Stabilizacja kliniczna choroby Fabry`ego w toku 54

OPISY PRZYPADKÓW
Stabilizacja kliniczna choroby Fabry’ego w toku
54-miesięcznej enzymatycznej terapii zastępczej
– ciąg dalszy obserwacji
Clinical stability of Fabry disease in 54 months’ enzyme replacement therapy – follow-up
of the first Polish study
Stanisława Bazan-Socha1, Tomasz Miszalski-Jamka1, Paweł Petkow-Dimitrow2, Jacek Musiał1
1
II Katedra Chorób Wewnętrznych, Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego, Kraków
2
II Klinika Kardiologii, Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego, Kraków
Streszczenie: Przedstawiamy efekty 54-miesięcznego stosowania enzymatycznej terapii zastępczej agalzydazą b
u dwóch dorosłych braci (w wieku 48 i 46 lat) z chorobą Fabry’ego. W chwili rozpoznania poza typowymi
objawami klinicznymi obecne były cechy istotnego uszkodzenia narządów wewnętrznych. W toku terapii
enzymatycznej u obu chorych niemal całkowicie ustąpiły dolegliwości gastro-enterologiczne, zwiększyła się
masa ciała oraz uległy redukcji cechy przerostu sercowego w zapisie EKG. U starszego z braci poprawił się także
przepływ wieńcowy (obserwowano zwiększenie rezerwy wieńcowej, czemu towarzyszyło całkowite ustąpienie
dolegliwości stenokardialnych), ponadto zmniejszyła się duszność oraz uporczywy ból głowy i nóg. Zmniejszył
się także białkomocz dobowy i ustabilizowała funkcja nerek. Ponadto u chorego pojawiła się produkcja potu
i poprawiła tolerancja ciepła. W kontrolnym badaniu echokardiograficznym obserwowano jednak pogorszenie
morfologii wsierdzia zastawki aortalnej. U młodszego z braci z łagodniejszą postacią choroby Fabry’ego
stwierdzono: poprawę słuchu, stabilizację funkcji nerek (choć białkomocz nieznacznie narósł) oraz zmniejszenie
zawrotów i bólu głowy. Nasiliły się natomiast dolegliwości bólowe w zakresie kończyn dolnych i utrwalił
(początkowo obecny jedynie przejściowo) blok lewej odnogi pęczka Hisa w zapisie EKG. Należy zatem
wnioskować, że enzymatyczna terapia zastępcza choroby Fabry’ego rozpoczęta nawet w średnim wieku przynosi
wyraźne korzyści stabilizując funkcje zajętych narządów oraz znacznie poprawiając jakość życia pacjentów.
Słowa kluczowe: agalzydaza b, choroba Fabry’ego, enzymatyczna terapia zastępcza, przerost mięśnia
sercowego, przewlekła choroba nerek
Abstract: We present outcomes of 54 months’ agalsidase b enzyme replacement therapy of two 48- and
46-year-old brothers with Fabry disease. The diagnosis was confirmed in 1997, and at that moment serious
damage of internal organs was observed. During enzyme replacement therapy in both brothers the following
changes were observed: amelioration of gastrointestinal symptoms, gain of body weight and reduction of
cardiac hypertrophy in ECG. In the older brother we observed: improvement in coronary blood flow, absence of
angina pectoris, dyspnea, partial remission of headache and acroparaesthesia. Reduction of proteinuria,
stabilization of creatinine clearance and appearance of perspiration were also noticed. In the younger brother,
with a milder form of disease, we observed: improvement of hearing and vertigo, headache reduction, as well as
stabilization of kidney function (although proteinuria was slightly increased). Unfortunately, acroparaesthesia and
muscle pains in the legs became more severe. Enzyme replacement therapy in Fabry disease, even started in
late adulthood, is effective by stabilizing organ functions and markedly improving quality of life.
Key words: agalsidase b, cardiac hypertrophy, chronic kidney disease, enzyme replacement therapy, Fabry
disease
260
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (5-6)
OPISY PRZYPADKÓW
WPROWADZENIE
Choroba Fabry’ego jest wrodzonym schorzeniem spichrzeniowym, w którym występuje niedobór lizosomalnej hydrolazy
a-galaktozydazy A. Efektem tego defektu jest ogólnoustrojowa akumulacja w lizosomach glikosfingolipidów, a w szczególności globotriaozyloceramidu (GL-3). Odcinek DNA kodujący
a-galaktozydazę A został zlokalizowany na chromosomie X
w pozycji q 22.11; chorują więc głównie mężczyźni. Objawy,
których nasilenie zależy od stopnia penetracji genetycznej
wadliwego allelu, mogą czasem wystąpić u heterozygotycznych kobiet. [1]. Opisano tylko 1 przypadek homozygotycznej
kobiety, u której ciężkie objawy choroby Fabry’ego stwierdzono już w dzieciństwie, w 8. roku życia [2]. Do osiowych objawów klinicznych typowej choroby Fabry’ego należą: występujący zwykle w wieku szkolnym, napadowy, silny piekący ból
stóp i rąk (najczęściej stanowi on 1. objaw) oraz upośledzenie
wydzielania potu i związane z tym zaburzenia termoregulacji, które często w pierwszych latach pozostają niezauważone.
Kilka lat później pojawiają się rogowaciejące naczyniaki (angiokeratoma) zlokalizowane na skórze bioder, ud i krocza, niedosłuch, szczególnie w zakresie wysokich częstotliwości, oraz
objawy ze strony przewodu pokarmowego: nudności, brak
apetytu, kurczowe bóle brzucha i biegunki. Zwykle w wyniku
akumulacji lizosomalnej glikosfingolipidów w tkance nerkowej około 30. roku życia dochodzi do uszkodzenia kłębuszków
nerkowych, którego progresja w ciągu kilku lub kilkunastu
lat doprowadza do krańcowej niewydolności narządu [3]. Niekiedy obraz choroby w zależności od typu mutacji przyjmuje
formę atypową. Może się na przykład objawiać w wieku późniejszym jedynie w postaci powikłań kardiologicznych związanych z przerostem mięśnia sercowego. Jest to tzw. wariant
sercowy, który dotyczy głównie osób ze stosunkowo dużą aktywnością α-galaktozydazy A, a w szczególności heterozygotycznych kobiet [3,7]. U niektórych osób jedynymi objawami
jest uporczywe pieczenie kończyn bez innych typowych objawów choroby [1,3]. Dotychczas leczenie miało charakter objawowy i było mało skuteczne. Szacunkowy średni czas życia tak
leczonych chorych płci męskiej wynosi 40–50 lat. Najczęstsza
przyczyna zgonu to udary mózgu i zawały serca [3]. Od roku
2002 dostępne są dwa preparaty rekombinowanej a-galaktozydazy A, przeznaczone do leczenia choroby Fabry’ego: agalzydaza a (Replagal, Shire, Cambrige, MA, USA) i agalzydaza b
(Fabrazyme, Genzyme, Boston MA, USA). Wyniki badań wieloośrodkowych wskazują, że terapia zastępcza jest bezpieczna
i skuteczna – zmniejsza się ilość złogów glikosfingolipidów
w komórkach śródbłonka naczyń włosowatych nerek, serca
i skóry, stabilizują się objawy kliniczne oraz poprawia jakość
życia pacjentów [4,5].
Adres do korespondencji:
dr med. Stanisława Bazan-Socha, II Katedra Chorób Wewnętrznych, Collegium Medicum
Uniwersytetu Jagiellońskiego, ul. Skawińska 8, 31-066 Kraków, tel.: 012-430-52-66,
fax: 012-430-52-03, e-mail: [email protected]
Praca wpłynęła: 28.05.2007. Przyjęta do druku: 11.07.2007.
Nie zgłoszono sprzeczności interesów.
Pol Arch Med Wewn. 2007; 117 (5-6): 260-265
Copyright by Medycyna Praktyczna, Kraków 2007
W 1997 roku w II Katedrze Chorób Wewnętrznych Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie
ustalono rozpoznanie choroby Fabry’ego u dwóch braci, mających wówczas 38 i 36 lat. Oba przypadki były opisane szczegółowo w poprzednich numerach Polskiego Archiwum Medycyny Wewnętrznej [6,7]. Od maja 2002 roku rozpoczęto terapię
zastępczą u obu braci preparatem agalzydazy b (Fabrazyme).
Wczesne efekty takiego leczenia zaprezentowano również na
łamach Polskiego Archiwum Medycyny Wewnętrznej w grudniu
2004 roku [8]. W następnych miesiącach wlewy leku kontynuowano, osiągając łącznie 54 miesiące terapii enzymatycznej.
Przedstawiamy obecnie aktualny stan kliniczny obu braci oraz
wyniki wybranych badań laboratoryjnych.
OPIS PRZYPADKÓW
Rozpoznanie choroby Fabry’ego ustalono u dwóch braci
(S.J. ur. w 1959 roku i A.J. ur. w 1961 roku) na podstawie
znacznie obniżonej aktywności a-galaktozydazy A w leukocytach, tj. u S.J. 0,12 nmol/mg białka/h oraz u A.J. 0,2 nmol/mg
białka/h (norma 7,2 ±1,3), a także mutacji w rejonie kodującym enzymu (1235del115/insA).
Leczenie
Agalzydazę b podawano co 2 tygodnie we wlewach dożylnych trwających 5–7 godzin w dawce około 1 mg/kg mc.
Ponieważ u starszego brata początkowo podczas wlewu występowały dreszcze i duszność, kolejne dawki poprzedzano
podaniem metyloprednizolonu dożylnie początkowo 30, a następnie 20 mg oraz 1 g acetaminofenu doustnie, co całkowicie
zapobiegało objawom ubocznym.
Największą dynamikę zmian dotyczących objawów subiektywnych obserwowano w 1. roku leczenia substytucyjnego. Po upływie tego czasu obraz choroby ustabilizował się.
U obu chorych stwierdzono wyraźny przyrost masy ciała (tab.)
i ustąpienie okresowego wzrostu temperatury. U S.J., ale nie
u A.J., pojawiła się okresowa produkcja potu i zdecydowanie
lepsza tolerancja ciepła. Chory ten zgłaszał także złagodzenie
piekącego bólu kończyn dolnych. Natomiast u A.J. ból ten
początkowo się nasilił, a następnie ustabilizował. U chorego
S.J. występowały od kilku lat niegojące się martwicze zmiany obejmujące skórę oraz tkankę podskórną z zajęciem kości
śródstopia obu nóg. Już w trakcie pierwszych miesięcy terapii
enzymatycznej obserwowano przyspieszenie gojenia się zmian
[8]. W kolejnych latach zdecydowanie rzadziej odczyny zapalne obejmowały tkanki głębokie i kość. Jednak w 18. miesiącu terapii doszło do ostrej martwicy i amputacji fragmentu V
kości śródstopia lewej stopy, a w 48. miesiącu – części I kości
śródstopia po stronie prawej.
U S.J. już w ciągu 6 miesięcy leczenia znacznie się zmniejszyła częstość i nasilenie dławicy piersiowej [8]. W przezklatkowym badaniu echokardiograficznym wykonanym w pierwszych
miesiącach leczenia stwierdzano między innymi koncentrycz-
Stabilizacja kliniczna choroby Fabry’ego w toku 54-miesięcznej enzymatycznej terapii...
261
OPISY PRZYPADKÓW
Tabela. O
bjawy choroby Fabry’ego i wyniki badań laboratoryjnych przed enzymatyczną terapią zastępczą i w jej trakcie u obu chorych
(S.J. i A.J.)
S.J.
A.J.
parametry
wyjściowo
po upływie
18 miesięcy
po upływie
54 miesięcy
wyjściowo
po upływie
18 miesięcy
po upływie
54 miesięcy
masa ciała [kg]
62
68
78
69
74
80
ból kończyn dolnych
++++
++++
+++
++++
+++++
+++++
angiokeratoma
++++
++++
+++++
++++
++++
++++
ból głowy
+++++
++++
+++
++++
+++
+++
zawroty głowy
+++
+++
++
++++
+++
+++
ból w klatce piersiowej
++++
–
–
–
–
–
upośledzenie pocenia się
+++++
+++
++
+++++
+++++
+++++
nudności
+++
–
–
++
–
–
biegunki
++
+
–
++
+
+
ból brzucha
+++
+
+
+
+
–
duszność
+++++
++++
+++
++++
++++
++++
białkomocz dobowy [g/d]
4,7
1,4
1,4
0,78
0,84
1,9
klirens kreatyniny [ml/min]
48
49
56
95
98
100
kreatynina [μmol/l]
88
120
128
75
81
92
albuminy [g/l]
31
36
42
41
46
42
FEV1 %
68
57
65
50
50
46
wskaźnik Sokołowa [mm]
61
50
36
68
50
44
P-Q [s]
EF %
0,12
60
0,12
0,12
55
60
0,08
65
0,1–0,12
61
0,1–0,12
60
Wskaźnik Sokołowa: R V5 + S V1. Skala subiektywnej oceny nasilenia objawów od + do +++++. Skróty: EF – frakcja wyrzutowa lewej
komory oceniana echokardiograficznie, FEV1 – natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa, P-Q – odstęp P-Q
ny, umiarkowany przerost lewej komory oraz pogrubienie płatków zastawki mitralnej i aortalnej. W badaniu dopplerowskim
była obecna nieznaczna niedomykalność tych zastawek (w obu
przypadkach I stopnia). W przezklatkowym badaniu echokardiograficznym dokonano także oceny rezerwy wieńcowej
na podstawie pomiaru prędkości przepływu krwi mierzonego
w czasie spoczynku oraz w trakcie dożylnego wlewu adenozyny
(140 μg/kg/min) w dystalnym odcinku gałęzi zstępującej przedniej lewej tętnicy wieńcowej. Następnie szacowano rezerwę
wieńcową jako iloraz wartości przepływu po adenozynie i wartości spoczynkowej. Oceniona rezerwa wieńcowa była istotnie
obniżona. W kontrolnym badaniu wykonanym w styczniu
2007 roku nie stwierdzono istotnej progresji przerostu lewej
komory (masa lewej komory wg konwencji Penn wynosiła
242 g/m2 powierzchni ciała, a w badaniu wyjściowym 240 g/m2).
Utrzymywały się nadal cechy dysfunkcji rozkurczowej lewej
komory o typie upośledzonej relaksacji (E/A = 0,95; DT 228
ms; LVIVRT 127 m/s; Ar 0,43 m/s; E’/A’ = 0,59). Natomiast
w porównaniu z badaniem z grudnia 2003 roku na zastawce
aortalnej widoczne było zrośnięcie się części przyspoidłowych
płatka prawowieńcowego z sąsiadującymi częściami płatków:
262
lewo- oraz bezwieńcowego i zmniejszenie mierzonego metodą
planimetryczną pola powierzchni otwarcia zastawki aortalnej
do 1,8 cm2 (poprzednie wynosiło 3,9 cm2). Następnie w wykonanej aktualnie próbie z adenozyną (zgodnie z ww. protokołem) stwierdzono poprawę rezerwy wieńcowej (2,4 vs 2,0).
W badaniu elektrokardiograficznym wyraźnie się zmniejszyły cechy przerostu lewej komory (tab.), choć ultrasonograficznie nie udało się udokumentować takiej regresji. Badania
magnetycznego rezonansu jądrowego (MRI) serca nie wykonywano.
W przeciwieństwie do starszego brata, młodszy nie skarżył się nigdy na dolegliwości stenokardialne. Obraz echokardiograficzny wydawał się przez cały czas terapii stabilny, ale
z uwagi na złą jakość okna akustycznego dokładna ocena była
utrudniona. Podobnie jak u starszego brata, w zapisie EKG
zaobserwowano u młodszego zmniejszenie woltażowych cech
przerostu lewej komory; utrwalił się także blok lewej odnogi
pęczka Hisa (początkowo miał on charakter przejściowy) oraz
wydłużył się odstęp P-Q (do 0,1–0,12 s).
U obu chorych stwierdzono wyjściowo znacznego stopnia
upośledzenie funkcji wentylacyjnej typu mieszanego, z wy-
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (5-6)
OPISY PRZYPADKÓW
raźną przewagą obturacji. Leczenie substytucyjne nie miało
wpływu na ten obraz (tab.).
U S.J. podczas terapii stwierdzono szybką redukcję białkomoczu dobowego z 4,5 g do około 1,5 g, ze stabilizacją w latach następnych; podobnie niezmiennie zachowywał się klirens kreatyniny (tab.). U A.J. niewielki wyjściowo białkomocz
nieznacznie wzrósł, bez zmian w klirensie kreatyniny (tab.).
U obu braci stężenie kreatyniny w surowicy nieznacznie wzrosło (tab.), co przy stabilnych wartościach klirensu kreatyniny
miało zapewne związek z przyrostem masy ciała.
Jak już opisywano wyżej, u S.J. po 14 miesiącach leczenia pojawił się niedowład piramidowy czterech kończyn, bardziej nasilony proksymalnie, większy w kończynach dolnych
i nieco bardziej nasilony po stronie lewej [8]. Wystąpiły także
zaburzenia czucia powierzchownego i wibracji w obrębie dystalnych części stóp. W wykonanym wówczas badaniu MRI
mózgu udokumentowano liczne zmiany odpowiadające ogniskom demielinizacyjnym w istocie białej oraz ogniska będące
najprawdopodobniej zwapnieniami dystroficznymi w jądrach
podkorowych – te drugie były już obecne w 1999 roku. Chory
ten niezmiennie zgłaszał także uporczywy ból głowy. Jednak
w trakcie dalszej obserwacji objawy zarówno ze strony układu
piramidowego, jak i ból głowy znacznie zmniejszyły się i przestały wpływać na codzienne życie chorego. Pozostały jednak
zaburzenia czucia głębokiego i wibracji. Po 54 miesiącach leczenia agalzydazą b S.J. podawał istotne zmniejszenie nasilenia
bólów i zawrotów głowy. Ostatnio wykonane MRI mózgowia
nie wykazało żadnych nowych patologii.
Również u chorego A.J. początkowo terapia nie miała
wpływu na rozwój objawów neurologicznych. W 5. miesiącu
leczenia enzymatycznego doszło do udaru niedokrwiennego
lewej półkuli mózgu z niedowładem połowiczym i zaburzeniami mowy [8]. Objawy te niemal całkowicie ustąpiły w ciągu następnych 3 miesięcy. Wykonane wówczas badanie MRI
mózgu uwidoczniło drobne ogniska niedokrwienne w obu
półkulach, natomiast badanie tomograficzne ognisko zawałowe półkuli lewej. W pierwszych miesiącach leczenia pojawiały
się także okresowo nasilone zawroty głowy o typie wirowym,
szum w uszach, zaburzenia równowagi, oceniane przez neurologa jako zaburzenia przedsionkowe [8]. W trakcie kolejnych
miesięcy obraz neurologiczny się ustabilizował; nie obserwowano nowych symptomów ani nowych zmian w badaniu
MRI głowy po 54 miesiącach terapii enzymatycznej. Dla A.J.
znamienne są objawy depresyjne wymagające stałego leczenia
przeciwdepresyjnego.
U obu braci bardzo wyraźnie poprawiła się funkcja układu
pokarmowego. Ból brzucha, nudności i biegunka już po pierwszych miesiącach leczenia występowały jedynie sporadycznie
i nie stanowiły żadnego problemu w życiu codziennym.
U S.J. na skutek przewlekłej steroidoterapii kontynuowanej przez wiele lat z powodu glomerulopatii, nim rozpoznano
chorobę Fabry’ego, rozwinęła się obustronna zaćma. Zabieg
operacyjny przywrócił choremu wzrok. Na dnie oka stwierdzano także poszerzone naczynia żylne o wzmożonej krętości.
Obraz ten w ciągu 54 miesięcy leczenia Fabrazymem się nie
zmienił.
U obu braci nigdy nie stwierdzano typowych dla tej choroby zmian degeneracyjnych rogówki.
U chorego A.J. doszło do nagłej obustronnej głuchoty
8 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia, a po 18 miesiącach
terapii stwierdzono nieznaczną poprawę słuchu [8]. Kontrolny
audiogram po 54 miesiącach terapii wykazał stabilny obraz
w porównaniu z badaniem sprzed 3 lat.
U S.J. utrzymuje się przez cały okres obserwacji nieznaczny
stabilny ubytek słuchu w zakresie wysokich częstotliwości.
Lokalizacja i liczba naczyniaków na zajętych obszarach
skóry nie uległy istotnym zmianom u obu chorych. Terapia
nie wpłynęła także istotnie na nasilenie obrzęków limfatycznych kończyn dolnych, szczególnie intensywnych u młodszego
z braci.
OMÓWIENIE
Przedstawiamy efekty kliniczne długotrwałej terapii enzymatycznej a-galaktozydazą A u dwóch dorosłych braci
z chorobą Fabry’ego. Leczenie rozpoczęto dość późno, kiedy
chorzy mieli odpowiednio 43 i 45 lat, i kontynuowano przez
4,5 roku. Jest to najdłuższa obserwacja efektów leczenia agalzydazą w Polsce i jedna z dłuższych na świecie. Większość
takich analiz dotyczy bowiem jak dotąd okresów 20–30 miesięcznych. U osób po 40. roku życia, szczególnie z cechami
już istniejącej przewlekłej choroby nerek, wyniki terapii są
znacznie gorsze niż u chorych młodszych [9]. Mimo to u dorosłych mężczyzn enzymatyczna terapia zastępcza w chorobie
Fabry’ego jest obecnie standardem postępowania [10]. Kiedy
rozpoczynaliśmy leczenie zastępcze, obaj bracia przekroczyli
40. rok życia, a ich choroba była bardzo zaawansowana. Można
było sądzić, że zajęte narządy są nieodwracalnie uszkodzone,
a skutki terapii wątpliwe. Jednak z naszych obserwacji wynika
jednoznacznie, że obaj bracia odnieśli korzyść z zastosowanego
leczenia. Niektóre objawy, na przykład ból brzucha, biegunka,
czy uporczywy ból stenokardialny ustąpiły prawie całkowicie. Nie mieliśmy możliwości oceny stopnia usuwania złogów
sfingolipidów z krwi i tkanek obwodowych. Nie udowodniono
jednak dotąd bezpośredniego związku stopnia ich nagromadzenia z manifestacją choroby, ani z odpowiedzią kliniczną na
zastosowane leczenie enzymatyczne.
Zmiany w sercu w przebiegu choroby Fabry’ego są związane głównie z przerostem mięśnia sercowego, zaburzeniem
mikrokrążenia wieńcowego i funkcji układu bodźcoprzewodzącego (wtórnego do mikrozwłóknień i zbliznowaceń). U obu
chorych w wyniku stosowanej terapii wyraźnie się zmniejszyły woltażowe cechy przerostu mięśnia sercowego w zapisie EKG. Takiej regresji nie uwidoczniono jednak w badaniu
echokardiograficznym, choć nie doszło też do progresji zmian
hipertroficznych. W wyniku terapii u starszego z braci bardzo
szybko ustąpiły dolegliwości stenokardialne, a kontrolny test
echokardiograficzny z zastosowaniem adenozyny uwidocznił
poprawę krążenia wieńcowego. Można podejrzewać, że po części za te korzystne efekty mogłaby odpowiadać poprawa czyn-
Stabilizacja kliniczna choroby Fabry’ego w toku 54-miesięcznej enzymatycznej terapii...
263
OPISY PRZYPADKÓW
ności śródbłonka. Niestety wykazano także nieznaczne pogorszenie morfologii wsierdzia zastawki aortalnej i mitralnej.
Korzystny wpływ enzymatycznej terapii na funkcję układu
krążenia opisywali m.in. Waldek [11] i Weidemann [12] już
w 2003 roku. Aktualnie akcentuje się regresję przerostu serca,
a co za tym idzie zmniejszenie ryzyka dalszych niekorzystnych
zdarzeń kardiologicznych [5]. Poprawa nie jest oczywiście widoczna u wszystkich pacjentów, a ostatnie doniesienia wskazują, że w prognozowaniu pomocne może być badanie MRI
serca [13].
Szczególnie wyraźna u naszych chorych wydaje się stabilizacja czynności nerek. W okresie poprzedzającym leczenie, szczególnie u starszego z braci szybko narastał białkomocz i malało
przesączanie kłębuszkowe. Korzystny efekt terapii enzymatycznej na czynność nerek potwierdzony jest też w innych badaniach [14-16]. Towarzyszy temu wyraźne zmniejszenie złogów
globotriaozyloceramidu, między innymi w komórkach śródbłonkowych, mezangialnych i śródmiąższowych nerek [17].
U obu braci już od momentu rozpoznania obserwowano
w spirometrii zaburzenia wentylacji typu mieszanego z przewagą obturacji. W chorobie Fabry’ego dysfunkcja układu
oddechowego objawia się najczęściej dusznością, większą częstością infekcji dróg oddechowych, a w badaniach czynnościowych – obturacją i upośledzeniem dyfuzji gazów przez barierę
włośniczkowo-pęcherzykową [18]. Terapia enzymatyczna nie
poprawiła wartości spirometrycznych u chorych, ale nie zanotowano także wyraźnego ich pogorszenia. U starszego brata
obserwowano wprawdzie subiektywne zmniejszenie uczucia
duszności, ale mogło to mieć związek z istotną poprawą objawów wieńcowych. Dotąd opisano 1 przypadek kobiety z przewleką niewydolnością oddechową, u której doszło do wyraźnej
poprawy po leczeniu substytucyjnym [19].
Zastanawia pogorszenie objawów neurologicznych obserwowane u obu braci w pierwszych miesiącach terapii. Nie wiemy, czy wynikało to z naturalnego przebiegu choroby, czy też
mogło mieć jakikolwiek związek z wczesnymi efektami agalzydazy b. Dotychczas w literaturze światowej nie opisywano
rozwoju powikłań neurologicznych we wstępnej fazie terapii
enzymatycznej, mimo że całkowita liczba leczonych osób przekracza już 1000. Niewątpliwie istotną korzyścią odniesioną
przez naszych chorych jest późniejsza stabilizacja neurologiczna przy braku nowych zmian patologicznych w obrazie MRI
mózgowia. Wpływ terapii enzymatycznej na układ nerwowy
nie jest jednoznacznie określony. Zauważono, że podczas przewlekłej terapii enzymatycznej mogą się pojawiać nowe zmiany degeneracyjne w istocie białej mózgu [20], ale wyraźnie się
poprawia funkcja nerwów obwodowych [21]. Niewystarczający efekt terapii na objawy ze strony centralnego systememu
nerwowego mógłby mieć związek z bardzo ograniczonym
przenikaniem enzymu przez barierę krew–mózg, a więc z jego
niepełną penetracją, przy jednoczesnej nasilonej mobilizacji
złogów GL-3 z tkanek obwodowych. Wiek chorych nie jest tu
także zapewne bez znaczenia.
Obserwowane początkowo objawy uboczne podawania
leku u starszego z braci szybko ustąpiły przy standardowym
postępowaniu zapobiegawczym. Nie miały także wpływu na
264
skuteczność terapii. Ostatecznie ankieta przeprowadzona po
54 miesiącach leczenia wskazała u starszego brata ogólną subiektywną poprawę samopoczucia i jakości życia w stopniu
znacznie wyższym niż u brata młodszego. Może się to wiązać
z początkowym znacznym nasileniem i różnorodnością objawów choroby u brata starszego.
Podsumowując, 4,5-roczna enzymatyczna terapia zastępcza przyniosła subiektywną i obiektywną korzyść obu chorym.
Pozytywne skutki terapii pomimo bardzo już zaawansowanej
postaci choroby w chwili rozpoznania oraz stabilizacja wielu
dolegliwości i objawów podkreśla zasadność stosowania zastępczej terapii nawet w tych postaciach choroby Fabry’ego.
Niewątpliwie nie bez znaczenia dla objawów klinicznych,
a w szczególności funkcji nerek, było także standardowe leczenie farmakologiczne. Obaj chorzy przyjmowali przewlekle
kwas acetylosalicylowy, inhibitor konwertazy angiotensyny,
statynę, a także, z uwagi na powikłania kardiologiczne, lek
blokujący receptory adrenergiczne typu b. Bardzo istotna jest
także wyraźna poprawa jakości życia naszych chorych, co w ich
odczuciu ma znaczenie podstawowe.
PODZIĘKOWANIA
Autorzy pracy wyrażają serdeczne podziękowania Pani
dr hab. med. Anetcie Undas za konsultację historii chorób opisywanych przypadków oraz za pomoc i cenne uwagi podczas
redagowania manuskryptu.
Dziękujemy także firmie Genzyme za nieodpłatne udostępnienie preparatu rekombinowanej a-galaktozydazy A (agalzydazy b-Fabrazyme) przez cały dotychczasowy okres leczenia.
PIŚMIENNICTWO
1. Brady RO, Schiffmann R. Clinical features of and recent advances in therapy for
Fabry disease. JAMA. 2000; 284: 2771-2775.
2. Rodriguez-Mari A, Coll MJ, Chabas A. Molecular analysis in Fabry disease in Spain
fifteen novel GLA mutations and identification of a homozygous female. Hum Mutat.
2003; 22: 258.
3. MacDermot KD, Holmes A, Miners AH. Anderson-Fabry disease: Clinical manifestations and impact of disease in a cohort of 98 hemizygous males. J Med Genet.
2001; 38: 750-760.
4. Eng CM, Guffon N, Wilcox WR, et al. Safety
�����������������������������������������
and efficacy of recombinant human
alpha-galactosidase A replacement therapy in Fabry’s disease. N Engl J Med. 2001;
345: 9-16.
5. Beck M, Ricci R, Widmer U, et al. Fabry
��������������������������������������������������
disease: overall effects of agalsidase alfa
treatment. Eur J Clin Invest. 2004;
������������������
34: 838-844.
6. Węgrzyn W, Undas A, Motyl R, et al. Choroba Fabry’ego – późne rozpoznanie
u mężczyzny z przewlekłą nefropatią i zmianami skórnymi. Pol Arch Med Wewn.
1999; 101: 419-423.
7. Undas A, Ryś D, Węgrzyn W, et al. Nietypowe objawy choroby Fabry’ego - nagła
obustronna utrata słuchu, obrzęk limfatyczny i zespół Lowna, Ganonga i Levine’a.
Pol Arch Med Wewn. 2002; 108: 1085-1090.
8. Undas A, Ryś D, Brzezińska-Kolarz B, et al. Pierwsze polskie doświadczenia
z substytucyjną terapią enzymatyczną w chorobie Fabry’ego. Pol Arch Med Wewn.
2004; 112: 1479-1486.
9. Wilcox W, Banikazemi M, Guffon N, et al. Long-term safety and efficacy of enzyme
replacement therapy for Fabry disease. Am J Hum Genet. 2004; 75: 65-74.
10. Desnick R, Brady R, Barranger J, et al. �����������������������������������������
Fabry disease, an under-recognized multisystemic disorder: Expert Recommendation for diagnosis, management and enzyme replecement therapy. Ann
�����������������������������������
Intern Med. 2003; 138: 338-346.
11. Waldek S. PR interval and the response to enzyme-replacement therapy for Fabry’s
disease. N Engl J Med. 2003; 348: 1186-1187.
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (5-6)
OPISY PRZYPADKÓW
12. Weidemann F, Breunig F, Beer M, et al. ���������������������������������������
Improvement of cardiac function during
enzyme replacement therapy in patients with Fabry disease: a prospective strain
rate imaging study. Circulation. 2003; 108: 1299-1301.
13. Beer M, Weidemann F, Breunig F, et al. Impact of enzyme replacement therapy on
cardiac morphology and function and late enhancement in Fabry’s cardiomyopathy.
Am J Cardiol. 2006; 98: 1557-1558.
14. Schiffmann R, Murray GJ, Treco D, et al. �����������������������������������������
Infusion of alfa-galactosidase A reduces
tissue globotriaosylceramide storage in patients with Fabry disease. ���������������
Proc Natl Acad
Sci USA. 2000; 97: 365-370.
1
15. Eng CM, Banikazemi M, Gordon RE, et al. ��������
A phase /2 clinical trial of enzyme replacement in Fabry disease: pharmacokinetic, substrate clearance and safety studies. Am
����������������������������������
J Hum Genet. 2001; 68: 711-7���
22.
16. Schwarting A, Dehout F, Feriozzi S, Beck M, et al. Enzyme replacement therapy and
renal function in 201 patients with Fabry disease. Clin Nephrol. 2006; 66: 77-84.
17. Thurberg BL, Rennke H, Colvin RB et al. ������������������������������������������
Globotriaosylceramide accumulation in the
Fabry kidney is cleared from multiple cell types after enzyme replacement therapy.
Kidney Int. 2002; 62: 1933-1946.
18. Magage S, Lubanda JC, Germain DP, et al. �����������������������������������������
Respiratory involvement in patients with
Fabry disease. Med Sci. 2005; 21: 37-39.
19. Kim W, Pyeritz RE, Bernhardt BA, et al. ������������������������������������������
Pulmonary manifestations of Fabry disease
and positive response to enzyme replacement therapy. Am J Med Genet. 2007;
143: 377-381.
20. Jardim LB, Aesse F, Vedolin LM, et al. ���������������������������������������������
White matter lesions in Fabry disease before
and after enzyme replacement therapy: a 2-year follow-up. Arq Neuropsiquiatr.
2006; 64: 711-717.
21. Jardim LB, Gomes I, Netto CB, et al. ������������������������������������������
Improvement of sympathetic skin responses
under enzyme replacement therapy in Fabry disease. J Inherit Metab Dis. 2006; 29:
653-659.
Stabilizacja kliniczna choroby Fabry’ego w toku 54-miesięcznej enzymatycznej terapii...
265