Pobierz bezpłatnie artykuł w formie PDF

Paweł Petkow-Dimitrow1, Anetta Undas2
1II
2II
Klinika Kardiologii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie
Katedra Chorób Wewnętrznych Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie
Choroba Fabry’ego
— przyczyna „uleczalnej” postaci
kardiomiopatii przerostowej
Fabry disease — a “treatable” form of hypertrophic cardiomyopathy
Fabry disease is an X-linked lysosomal storage disease (defect of enzyme a -galactosidase A), characterized by the accumulation of glycosphingolipids in
various tissues. The common cardiac manifestations
include myocardial hypertrophy that mimics hypertrophic cardiomyopathy (especially the non-obstructive form); 4–8% of unselected patients with features of hypertrophic non-obstructive cardiomyopathy
have Fabry disease. The abnormal storage may also
involve: cardiac conduction system, valvular apparatus, endothelial cells in coronary vessels. Cardiac involvement may be isolated manifestation of the disease (cardiac variant). Recently available enzyme
replacement therapy has produced promising effects
in terms of regression of myocardial hypertrophy and
improvement of left ventricular systolic/diastolic dysfunction.
Key words: Fabry disease, myocardial hypertrophy
WPROWADZENIE
Choroba Fabry’ego, opisana w 1898 roku niezależnie przez dwóch dermatologów — Niemca Johannesa Fabry’ego oraz Anglika Williama Andersona, jest jednym ze
schorzeń spichrzeniowych dziedziczonych z chromosomem X [1]. Zapadalność na tę chorobę szacuje się na około 1 przypadek na 117 000 osób rasy białej [2], zaś jej przyczyną jest niedobór lizosomalnej hydrolazy a-galaktozydazy A wskutek mutacji jej genu (Xq22). Dotychczas
opisano około 300 mutacji we wszystkich 7 eksonach
genu, a występowanie większości z nich ogranicza się do
jednej rodziny. Mała aktywność a-galaktozydazy A prowadzi do gromadzenia się w lizosomach obojętnych glikosfingolipidów [3, 4], głównie globotriazyloceramidu
(Gb3), w większości tkanek i narządów, chociaż istnieją
dane wskazujące, że zjawisko to może zachodzić wybiórczo tylko w sercu („wariant sercowy”) [3, 5–8]. Stopień
spadku aktywności enzymu różni się w zależności od
mutacji, co decyduje o heterogennej ekspresji fenotypowej schorzenia.
Pierwszym objawem choroby Fabry’ego, występującym zwykle w wieku szkolnym, jest uczucie silnego
pieczenia oraz bóle stóp i rąk, nasilające się podczas wysiłku fizycznego i stanu gorączkowego, trwające kilka godzin lub dni; akroparestezje te słabną z wiekiem [1, 9–11].
Z czasem pojawiają się zmiany skórne, ciemnoczerwone rogowaciejące naczyniaki (angiokeratomy, ryc. 1),
zwykle na skórze bioder, ud i krocza; ich liczba i wielkość
zwykle zwiększają się w miarę starzenia się chorych.
W młodym wieku pacjenci skarżą się również na zmniejszoną tolerancję wysokich temperatur i gorączki, głównie z powodu upośledzenia wydzielania potu. Typowym
objawem stwierdzanym w badaniu okulistycznym z użyciem lampy szczelinowej jest dystrofia rogówki zwana
cornea verticillata; te zmiany w rogówce rzadko zaburzają widzenie. Około 30. roku życia dochodzi do proteinurii, zwykle niewielkiego stopnia, często z towarzyszącym krwinkomoczem. Progresja glomerulopatii sprawia,
Adres do korespondencji: dr med. Paweł Petkow-Dimitrow
II Klinika Kardiologii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego
ul. Kopernika 17, 31–501 Kraków
e-mail: [email protected]
Forum Kardiologów 2004, 9, 1, 9–15
Copyright © 2004 Via Medica, ISSN 1425–3674
[email protected]
9
Forum Kardiologów 2004, tom 9, nr 1
Również u mężczyzn zaleca się badania genetyczne,
by potwierdzić rozpoznanie choroby Fabry’ego oparte na
oznaczaniu aktywności a-galaktozydazy A.
Obecnie, w dobie powszechnej dostępności echokardiografii, objawy tego schorzenia coraz częściej wykrywają nie dermatolodzy lub nefrolodzy, ale kardiolodzy, zwłaszcza wykonujący badanie echokardiograficzne, które może uwidocznić wiele zaburzeń, spośród których najbardziej dostrzegalnym jest przerost mięśnia
sercowego.
SERCE W CHOROBIE FABRY’EGO
Rycina 1. Fotografia naczyniaków rogowaciejących
(angiokeratoma) zlokalizowanych na biodrach i lędźwiach
że przeciętnie po 8–10 latach u chorego rozwija się niewyrównana niewydolność nerek. U około 40% pacjentów występują objawy ze strony układu pokarmowego:
nudności, wzdęcia, kurczowe bóle brzucha i biegunka.
Jednak najważniejszą przyczyną chorobowości i śmiertelności w chorobie Fabry’ego są incydenty sercowo-naczyniowe: ostre — udar mózgu, zawał serca, migotanie
komór oraz przewlekłe — postępująca niewydolność
serca. Są one odpowiedzialne za krótki czas przeżycia pacjentów, który w wypadku mężczyzn wynosi obecnie
średnio 45–50 lat [3, 6, 7].
Coraz więcej danych wskazuje, że choroba Fabry’ego,
chociaż jest przekazywana z chromosomem X, nie jest
dziedziczona recesywnie, ponieważ rozwija się nie tylko
u hemizygotycznych mężczyzn, ale również u heterozygotycznych kobiet. Wszystkie objawy obserwowane
u mężczyzn występują również u wspomnianych kobiet,
choć zwykle pojawiają się średnio 10 lat później. Za najczęstsze objawy tego schorzenia u kobiet uważa się:
ogólne osłabienie (66%), naczyniaki rogowaciejące
(35%), bóle stawów, zmniejszoną potliwość [12].
Diagnostyka choroby Fabry’ego u hemizygotycznych
mężczyzn polega na oznaczeniu stężenia a-galaktozydazy A w osoczu bądź w surowicy lub zbadaniu aktywności enzymu w leukocytach; u około 20% chorych mężczyzn aktywność enzymu jest nieoznaczalna [1]. Ponadto, pomocny może być pomiar stężenia Gb3 w surowicy, które wyraźnie wzrasta w przypadku tego schorzenia. Ponieważ u 40% heterozygotycznych kobiet aktywność enzymu mieści się w zakresie wartości referencyjnych, wiarygodną metodą diagnostyczną w ich wypadku jest wykrycie mutacji odpowiedzialnej za niedobór
aktywności a-galaktozydazy A [3]. Innym badaniem potwierdzającym lub wykluczającym chorobę Fabry’ego
jest inwazyjna biopsja mięśnia sercowego, w której
stwierdza się złogi glikosfingolipidów w kardiomiocytach
[1, 3]. Podobne znaczenie diagnostyczne może mieć
biopsja nerki.
10
Mięsień sercowy jest jednym z narządów, w którym
może dochodzić do spichrzania glikosfingolipidów
w chorobie Fabry’ego, a u co najmniej 60% pacjentów,
mężczyzn i kobiet, stwierdza się objawy kardiologiczne.
Sposób akumulacji złogów jest charakterystyczną
cechą tego schorzenia, w przebiegu którego odkładają
się one głównie w przestrzeni wewnątrzkomórkowej
kardiomiocytów (w lizosomach), a w mniejszej ilości
— w tkance śródmiąższowej; wyłącznie na zaawansowanym etapie choroby stwierdza się gromadzenie sfingolipidów w tkance śródmiąższowej. W innych schorzeniach spichrzeniowych, na przykład w amyloidozie, sposób akumulacji jest odmienny — przeważa infiltracja
śródmiąższowa. W badaniach morfologicznych stwierdzono, że złogi glikosfingolipidów wypełniające lizosomy stanowią tylko 3% masy bioptatów pobranych ze
ściany lewej komory serca [13, 14], zatem pozostałą „lwią
część” przerostu próbuje się wytłumaczyć jako reakcję
troficzną i/lub immunologiczną w odpowiedzi na „obcą”
substancję w komórce mięśnia sercowego, czyli złogi glikosfingolipidów [6, 15].
Nieprawidłowości w układzie sercowo-naczyniowym
wcześniej występują u mężczyzn niż u kobiet, które
uprzednio uważano jedynie za „nosicielki choroby”, jednak obecnie udowodniono, że u nich także może się rozwinąć fenotypowa ekspresja schorzenia [16]. Postęp
zaburzeń wskutek coraz większej akumulacji glikosfingolipidów jest zwykle proporcjonalny do wieku pacjenta, przy czym u kobiet objawy kardiologiczne pojawiają
się około 10–15 lat później niż u mężczyzn [16].
Morfologiczno-funkcjonalne nieprawidłowości dotyczące serca, rozwijające się w chorobie Fabry’ego, można podzielić na następujące grupy [3, 7]:
• przerost mięśnia sercowego bez zawężenia (często)
lub z zawężaniem toru wypływu lewej komory
(rzadko);
• upośledzenie czynności rozkurczowej i skurczowej
serca;
• zaburzenia rytmu i przewodnictwa;
• dysfunkcja śródbłonka w krążeniu wieńcowym;
• wady zastawkowe.
[email protected]
Choroba Fabry’ego — przyczyna „uleczalnej” postaci kardiomiopatii przerostowej
Najbardziej typowym kardiologicznym objawem tego
schorzenia jest przerost mięśnia sercowego, często upodabniający je do kardiomiopatii przerostowej. Szacuje
się, że 3–8% pacjentów z kardiomiopatią przerostową
cierpi na nieropoznaną chorobę Fabry’ego [3, 17, 18].
PRZEROST MIĘŚNIA SERCOWEGO
Przerost mięśnia sercowego (po wykluczeniu innych
przyczyn — tabl. 1) jest wspólną cechą kardiomiopatii
przerostowej i choroby Fabry’ego. Obliczono, że echokardiograficzne cechy przerostu występują u 88% hemizygotycznych mężczyzn [9]. Zwykle jest on bardziej
zaawansowany w kardiomiopatii przerostowej niż
w chorobie Fabry’ego, jednak wiele cech echokardiograficznych obu schorzeń jest podobnych (ryc. 2). Z jednej
strony, w chorobie Fabry’ego przerost mięśnia sercowe-
Tablica 1. Przyczyny przerostu mięśnia sercowego
Kardiomiopatia przerostowa
Choroba Fabry’ego
Inne choroby spichrzeniowe:
amyloidoza
glikogenozy
hemochromatoza
choroba Gauchera
Nadciśnienie tętnicze
Stenoza aortalna
Wyczynowe uprawianie sportu
Chorzy przewlekle hemodializowani
Schorzenia neurologiczne:
ataksja Friedreicha
Schorzenia endokrynologiczne:
akromegalia
niedoczynność tarczycy
pheochromocytoma
Inne: zespół Noonan
go także może być znaczny (maksymalny opisany przerost przegrody międzykomorowej w rozkurczu osiągnął
26 mm), z drugiej zaś — w niektórych mutacjach genowych (troponiny T) wywołujących kardiomiopatię przerostową jest on niewielki (13–15 mm). Oprócz częściowych podobieństw dotyczących wielkości, również asymetryczna dystrybucja przerostu oraz obecność zawężania drogi odpływu lewej komory serca mogą być
cechami wspólnymi obu wymienionych wyżej schorzeń
[3, 6, 7, 18]. Asymetryczny przerost i występowanie
formy zawężającej są zdecydowanie rzadsze niż w kardiomiopatii przerostowej, niemniej próbowano już
podobnie leczyć to zaburzenie. Opisano zabiegi ablacji alkoholowej pogrubiałej przegrody (o różnej skuteczności) w celu zredukowania gradientu podzastawkowego w chorobie Fabry’ego [7].
Trzeba jednak przypomnieć, że w związku z obecnością nadciśnienia tętniczego u ponad 20% osób w populacji ogólnej rasy białej również u istotnego odsetka pacjentów z chorobą Fabry’ego stwierdza się zwykle łagodne nadciśnienie tętnicze, co może utrudnić diagnostykę
różnicową przerostu. Współwystępująca niewydolność
nerek często zwiększa ciśnienie tętnicze i stymuluje istotny przerost mięśnia sercowego, dodatkowo „zaciemniając” obraz kliniczny. Zatem, szczególnie jeśli obecne są inne
objawy choroby Fabry’ego, nadciśnienia tętniczego nie
należy traktować jako diagnozy wykluczającej rozpoznanie tego schorzenia spichrzeniowego lub zwalniającego
lekarza z pogłębienia diagnostyki w tym kierunku.
Podsumowując, umiarkowany, koncentryczny „pierwotny” przerost bez zawężania drogi odpływu lewej
komory serca powinien zasugerować lekarzowi wykonującemu badanie echokardiograficzne możliwość występowania choroby Fabry’ego. Warto w takiej sytuacji
sprawdzić, czy u pacjenta nie ma typowych zmian skórnych oraz zebrać krótki wywiad neurologiczny w kierunku bólów i zaburzeń czucia w dystalnych częściach kończyn, jak również zaproponować lekarzowi prowadzącemu badanie moczu chorego, by wykluczyć lub potwierdzić obecność białkomoczu, a także oznaczyć stężenie
kreatyniny w surowicy krwi.
Cechy przerostu z przeciążeniem skurczowym lewej
komory, stwierdzane w elektrokardiogramie (EKG), są
częstym objawem choroby Fabry’ego [3, 6, 7, 15] i ze
względu na podobieństwo do zmian stwierdzanych
w kardiomiopatii przerostowej nie pomagają w diagnostyce różnicowej między tymi jednostkami.
UPOŚLEDZENIE FUNKCJI ROZKURCZOWEJ
I SKURCZOWEJ MIĘŚNIA SERCOWEGO
Rycina 2. Przerost mięśnia sercowego w badaniu
echokardiograficznym
[email protected]
W omawianym schorzeniu rzadko dochodzi do utrudnienia napełniania lewej komory o typie restrykcji, charakterystycznego dla innych chorób spichrzeniowych, na
11
Forum Kardiologów 2004, tom 9, nr 1
przykład amyloidozy, prawdopodobnie dlatego, że istotne naciekanie śródmiąższowe występuje dopiero w późnym okresie choroby Fabry’ego. Wcześniej, gdy spichrzanie zachodzi głównie w lizosomach, czyli wewnątrz komórek, dominuje dysfunkcja rozkurczowa o typie upośledzenia relaksacji izowolumetrycznej. Dysfunkcja rozkurczowa niewielkiego lub umiarkowanego stopnia jest
powszechną cechą u dorosłych osób z chorobą Fabry’ego.
Najciekawszą obserwacją jest fakt, że dysfunkcja lewej
komory może poprzedzać wystąpienie przerostu mięśnia
sercowego [19]. W konsekwencji stwierdzenie dysfunkcji skurczowej i rozkurczowej za pomocą doplerowskiego badania ruchu tkanek (zmniejszona prędkość ruchu
pierścienia mitralnego — Sa i Ea < 10 cm/s) umożliwia
identyfikację chorych z nierozwiniętym jeszcze przerostem, u których rozpoznanie potwierdzono, wykrywając
mutację genu a-galaktozydazy A [19]. U części pacjentów bez przerostu nie ujawniono żadnych innych pozasercowych objawów schorzenia, a więc izolowana dysfunkcja mięśnia sercowego była pierwszym jego objawem. Na wczesnym etapie obserwowano nieznaczne
upośledzenie funkcji skurczowej (zmniejszenie prędkości skurczowego ruchu pierścienia mitralnego) w doplerowskim badaniu ruchu tkanek. Znaczniejsze upośledzenie tej funkcji pod postacią obniżenia frakcji wyrzutowej
lewej komory obserwuje się na późniejszym etapie schorzenia, gdy rozwija się pełnoobjawowa zastoinowa niewydolność serca [5].
ZABURZENIA PRZEWODNICTWA
Spichrzanie glikosfingolipidów może mieć miejsce
również w układzie przewodzącym serca. W zapisie EKG
obserwuje się wiele nieprawidłowości — od cech przyspieszonego do zwolnionego przewodnictwa [3, 6, 7, 15].
Skrócenie odstępu PQ sugeruje zespół preeksycytacji, którego podłożem nie jest jednak typowy dodatkowy pęczek,
ale, jak się obecnie uważa, destabilizacja struktury pierścienia włóknistego z utratą jego funkcji „elektrycznego izolatora” między przedsionkami i komorami. Destrukcja pierścienia dokonuje się w wyniku gromadzenia się złogów
glikosfingolipidów. Tezę tę udowodniono na eksperymentalnym modelu zwierzęcym innej choroby spichrzeniowej
[20]. Z drugiej strony, u pacjentów, zwłaszcza w późnym
okresie choroby, mogą wystąpić zaburzenia wskazujące
na utrudnienie przewodnictwa pod postacią bloku przedsionkowo-komorowego lub bloków odnóg pęczka Hisa,
częściej lewej niż prawej. Zależność między zwolnieniem
przewodzenia a progresją schorzenia potwierdziła się
w silnej dodatniej korelacji między wydłużeniem czasu
trwania zespołu QRS a zwiększeniem się stopnia przerostu mięśnia sercowego [15].
Nadkomorowe i komorowe zaburzenia rytmu rejestruje się u 30–50% chorych mężczyzn. Najczęściej stwier-
12
dza się pobudzenia dodatkowe pochodzenia nadkomorowego, częstoskurcze nadkomorowe (często u pacjentów spełnione są kryteria występowania zespołów Lowna, Ganonga i Levine’a [11]), rzadziej — migotanie przedsionków.
Wymienione wyżej nieprawidłowości mogą się pojawić również w kardiomiopatii przerostowej i dlatego ich
obecność nie ułatwia diagnostyki różnicowej między tymi
jednostkami.
DYSFUNKCJA ŚRÓDBŁONKA W KRĄŻENIU
WIEŃCOWYM ORAZ MÓZGOWYM
Akumulacja glikosfingolipidów w śródbłonku naczyń
wieńcowych upośledza naczynio-rozkurczową funkcję
śródbłonka, a następnie przyspiesza rozwój miażdżycy
[3, 6, 7, 15]. Miażdżycowe zwężenie tętnic nasierdziowych i/lub zaburzenie mikrokrążenia powoduje niedokrwienie mięśnia sercowego, które może być przyczyną
mylnego rozpoznania choroby wieńcowej jako schorzenia „pierwotnego”, a nie „wtórnego” do zasadniczej
choroby Fabry’ego. Przedwczesny rozwój miażdżycy predysponuje do zawału serca w młodym wieku, zatem lecząc pacjenta z takim obrazem klinicznym, należy brać
pod uwagę możliwość występowania choroby Fabry’ego. Ocenia się, że 50–70% pacjentów zgłasza objawy dławicy piersiowej.
Wykazano również znaczny spadek rezerwy wieńcowej
w tym schorzeniu, co jest objawem zaburzenia mikrokrążenia [21].
Innym objawem związanym z miażdżycowym uszkodzeniem tętniczego układu naczyniowego jest zawał mózgu lub przejściowe napady niedokrwienne mózgu. Stwierdza się je u około 20% mężczyzn z chorobą Fabry’ego
[9, 22]. Wystąpienie takiego epizodu w młodym wieku również powinno skłonić do podjęcia działań wykluczających
to schorzenie jako przyczynę incydentów mózgowych.
WADY ZASTAWKOWE SERCA
W przebiegu omawianego schorzenia mogą występować wady zastawkowe serca głównie z powodu pogrubienia płatków zastawkowych w następstwie spichrzania w fibrocytach [7]. Wadę tego typu stwierdza się
u około 30% hemizygotycznych mężczyzn z chorobą
Fabry’ego [9]. Konsekwencją hemodynamiczną jest
dość często obserwowana fala zwrotna przez niedomykającą się zastawkę, przy czym fala ta z reguły jest niewielka [7]. Za najczęściej spotykaną patologię uważa
się wypadanie płatka zastawki mitralnej z następową
falą zwrotną do lewego przedsionka. Początkowo uważano, że w chorobie Fabry’ego występuje zespół Barlowa
w ponad 50% przypadków [23, 24], jednak w późniejszych
badaniach nie potwierdzono tak dużej częstości tego
zaburzenia [19]. Wydłużony i/lub pogrubiały przedni
[email protected]
Choroba Fabry’ego — przyczyna „uleczalnej” postaci kardiomiopatii przerostowej
płatek zastawki mitralnej może w trakcie skurczu zbliżać
się lub nawet stykać z pogrubiałą przegrodą międzykomorową, wywołując zawężanie toru wypływu lewej komory serca [7], analogicznie do mechanizmu zawężania
w kardiomiopatii przerostowej. Ponadto, pogrubieniu
płatków zastawki mitralnej towarzyszy często pogrubienie mięśni brodawkowatych.
Około 2–3-krotnie rzadziej stwierdza się w tym schorzeniu nieprawidłowości zastawki aortalnej, które zwykle dotyczą starszych pacjentów. W tej grupie wiekowej
może dojść do poszerzenia opuszki aorty [23, 25]. Pogrubienie płatków zastawki płucnej i trójdzielnej również
opisano w chorobie Fabry’ego, ale bardzo rzadko zaburzenia te powodują istotne skutki hemodynamiczne.
Wada zastawkowa serca we wspomnianym schorzeniu rzadko wymaga korekcji chirurgicznej.
WARIANT SERCOWY CHOROBY FABRY’EGO
W literaturze opisano tak zwany wariant sercowy
choroby Fabry’ego, w którym występują prawie wyłącznie nieprawidłowości w obrębie serca [3, 6–8]. U chorych
występuje częściowa aktywność a-galaktozydazy A,
a stopień przerostu jest prawdopodobnie wprost proporcjonalny do wieku pacjenta i odwrotnie proporcjonalny
do aktywności enzymu. U chorych z rezydualną aktywnością enzymu wynoszącą 5–35% normy najczęściej
stwierdza się przede wszystkim objawy zajęcia serca.
Sugeruje się, że nie występują u nich złogi w śródbłonku
i w związku z tym nie wykazują dysfunkcji naczynio-rozkurczowej [5]. Według niektórych badaczy u osób z „wariantem sercowym” choroby Fabry’ego z czasem rozwinie się jej klasyczna postać, a zatem „wariant sercowy”
to jedynie nietypowa lub wcześnie uchwycona forma
schorzenia o symptomatologii z natury heterogennej.
LECZENIE REKOMBINOWANĄ
a-GALAKTOZYDAZĄ A
W Europie są dostępne 2 postacie a-galaktozydazy A
przeznaczone do leczenia substytucyjnego choroby Fabry’ego — agalzydaza a (Replagal) i agalzydaza b (Fabrazyme). Oba enzymy mają identyczną sekwencję aminokwasów i nie stwierdza się istotnych różnic w ich skuteczności klinicznej i częstości powikłań podczas stosowania
porównywalnych dawek. Enzymy te podaje się co 2 tygodnie we wlewach dożylnych zgodnie z zaleceniami
producentów — w dawce 1 mg/kg masy ciała (Fabrazyme) lub w dawce 0,2 mg/kg masy ciała (Replagal). Działania niepożądane obserwowane w trakcie wlewów to:
niepokój, dreszcze, gorączka, bóle głowy; ich nasilenie
jest zwykle niewielkie i zmniejsza się w miarę trwania
terapii. Większość z nich wiąże się z powstawaniem przeciwciał przeciwko lekowi, których miano zwykle zmniejsza się z upływem czasu.
[email protected]
Czy uzupełnianie niedoboru a-galaktozydazy A wpływa na objawy podmiotowe i przedmiotowe związane
z zajęciem serca? Obecnie dostępne dane sugerują, że
leczenie przyczynowe choroby Fabry’ego korzystnie
wpływa na serce. Dowiedziono, że terapia taka powoduje zmniejszenie złogów Gb3 w śródbłonku naczyń
wieńcowych [26]. Udokumentowano ograniczenie dysfunkcji mięśnia sercowego lewej komory [5, 27]. W randomizowanym badaniu z użyciem placebo, przeprowadzonym przez Narodowe Instytuty Zdrowia (National
Health Institute) w Stanach Zjednoczonych, wykazano,
że leczenie substytucyjne poprawia przewodzenie wewnątrz komór, skracając czas trwania zespołów QRS [28].
Ponadto, badanie elektrokardiograficzne pozwala wykryć nie tylko zwężenie zespołów QRS po terapii, lecz także wydłużenie PR, co uważa się za dobry wskaźnik elektrokardiograficzny skuteczności terapii [29]. Opisano
także zmniejszenie się stopnia przerostu lewej komory
ocenianej metodą rezonansu magnetycznego po substytucji a-galaktozydazy A w trakcie leczenia; po 6–12 miesiącach jego stosowania redukcja masy lewej komory
może sięgać prawie 30% [5, 27]. Wielu badaczy podkreśla jednak, że w zaawansowanej chorobie Fabry’ego,
uszkodzenie serca jest nieodwracalne, podobnie jak skrajna niewydolność nerek. Ta koncepcja wyjaśnia, dlaczego
u pewnego odsetka chorych nawet 2-letnia terapia nie
prowadzi do uchwytnej poprawy parametrów czynnościowych i/lub morfologicznych serca. Sugeruje się, że substytucja enzymatyczna we wczesnym odwracalnym etapie
powoduje usunięcie złogów glikosfingolidów z wewnątrzkomórkowych lizosomów, natomiast na późnym nieodwracalnym etapie [5, 29] niemożliwe jest usunięcie złogów
zgromadzonych pozakomórkowo.
Należy również mieć na uwadze dodatkowe znaczenie uszkadzających czynników ryzyka rozwoju miażdżycy, jak na przykład hipercholesterolemii, nadciśnienia
tętniczego, których intensywne zwalczanie może poprawić efekty terapii enzymatycznej. Zaleca się włączanie inhibitorów konwertazy angiotensyny jako szczególnie cennego leku wspomagającego, nie tylko ze względu na objawy ze strony serca, ale także często współistniejącą proteinurię. Dotychczas brak jednak przekonujących danych na temat zmniejszania się przerostu
mięśnia sercowego w chorobie Fabry’ego w trakcie takiego leczenia.
PODSUMOWANIE
Choroba Fabry’ego dotyczy w naszym kraju najprawdopodobniej kilkuset osób. Do tej pory stwierdzono
w Polsce około 30 jej przypadków, natomiast w mniejszym kraju, jakim są Czechy, jest ich około 100. Niewątpliwie należy dołożyć starań, aby zdiagnozować to trudne do rozpoznania schorzenie u pacjentów z choroba-
13
Forum Kardiologów 2004, tom 9, nr 1
Rycina 3. Propozycja schematu algorytmu diagnostycznego do różnicowania choroby Fabry’ego i kardiomiopatii przerostowej
mi układu krążenia, z przerostem mięśnia sercowego,
niewydolnością serca i/lub zaburzeniami rytmu i przewodnictwa.
Rejestracja Fabrazymu i Replagalu w Polsce w 2003 roku
stwarza chorym szansę zahamowania postępu choroby
Fabry’ego i niekiedy odwrócenia niekorzystnych zmian
narządowych, także w sercu. Kardiolodzy, zwłaszcza
wykonujący badania echokardiograficzne, powinni
zwrócić uwagę na przypadki kardiomiopatii przerostowej (przede wszystkim na koncentryczny przerost mięśnia sercowego). W świetle dostępnych obecnie danych
wydaje się, że odpowiednio wczesne leczenie a-galaktozydazą A może uchronić wielu chorych przed poważnymi powikłaniami, w tym sercowo-naczyniowymi. W podsumowaniu autorzy proponują schemat diagnostyczny
dla echokardiografistów (ryc. 3), którzy stwierdzili pierwotny przerost mięśnia sercowego.
Choroba Fabry’ego jest dziedziczona z chromosomem X;
powoduje niedobór enzymu a-galaktozydazy A i prowadzi do spichrzania glikosfingolipidów w różnych
tkankach. Głównym objawem kardiologicznym tego
schorzenia jest przerost mięśnia sercowego, upodab-
14
niający je do kardiomiopatii przerostowej (zwłaszcza
formy niezawężającej); wśród niewyselekcjonowanych pacjentów z kardiomiopatią przerostową 4–8%
stanowią osoby z chorobą Fabry’ego. Złogi mogą się
gromadzić również w układzie przewodzącym, aparacie zastawkowym oraz w śródbłonku naczyniowym
w krążeniu wieńcowym. Zajęcie serca może być jedynym objawem tego schorzenia („wariant sercowy”).
Dostępna od niedawna substytucyjna terapia enzymatyczna przynosi obiecujące rezultaty, zmniejszając
przerost mięśnia sercowego oraz dysfunkcję skurczową i rozkurczową lewej komory.
Słowa kluczowe: choroba Fabry’ego; przerost
mięśnia sercowego
PIŚMIENNICTWO
1. Desnick R.J., Ionnou Y., Eng C.M. Fabry disease: alpha galactosidase A deficiency. W: Servier C.H., Beaudet A.L., Sly W.S.,
Valle D. red. The metabolic and molecular bases of inherited disease. McGraw Hill, New York 1995; 2741–2784.
2. Meikle P.J., Hopwood J.J., Clague A.E. i wsp. Prevalence of
lysosomal storage disorders. JAMA 1999; 281: 249–254.
3. Beer G., Reinecke P., Gabbert H.E. i wsp. Fabry disease in
patients with hypertrophic cardiomyopathy (HCM). Z. Kardiol. 2002; 91: 992–1002.
[email protected]
Choroba Fabry’ego — przyczyna „uleczalnej” postaci kardiomiopatii przerostowej
4. Desnick R.J., Brady R., Barranger J. i wsp. Fabry disease, an
under-recognized multisystemic disorder: expert recommendations for diagnosis, management, and enzyme replacement therapy. Ann. Intern. Med. 2003; 138: 338–346.
5. Frustaci A., Chimenti C., Ricci R. i wsp. Improvement in cardiac
function in the cardiac variant of Fabry’s disease with galactose-infusion therapy. N. Engl. J. Med. 2001; 345: 25–32.
6. Linhart A., Lubanda J.C., Palecek T. i wsp. Cardiac manifestations in Fabry disease. J. Inherit. Metab. Dis. 2001; 24
(supl. 2): 75–83.
7. Linhart A., Magage S., Palecek T. i wsp. Cardiac involvement
in Fabry disease. Acta Paediatr. Suppl. 2002; 91: 15–20.
8. Sachdev B., Elliott P.M. Isolated cardiac manifestations in
Fabry disease: the UK experience. Acta Paediatr. Suppl.
2002; 91: 28–30.
9. MacDermot K.D., Holmes A., Miners A.H. Anderson-Fabry
disease: Clinical manifestations and impact of disease in
a cohort of 98 hemizygous males. J. Med. Genet. 2001; 38:
750–760.
10. Węgrzyn W., Undas A., Motyl R. i wsp. Choroba Fabry’ego
— późne rozpoznanie u mężczyzny z przewlekłą nefropatią i zmianami skórnymi. Pol. Arch. Med. Wewn. 1999;
CI: 419–423.
11. Undas A., Ryś D., Węgrzyn W., Musiał J. Nietypowe objawy
choroby Fabry’ego — nagła obustronna utrata słuchu,
obrzęk limfatyczny i zespół Lowna, Ganonga i Levine’a. Pol.
Arch. Med. Wewn. 2002; CVIII: 1085–1090.
12. MacDermot K.D., Holmes A., Miners A.H. Anderson-Fabry
disease: Clinical manifestations and impact of disease in
a cohort of 60 obligate carrier females. J. Med. Genet. 2001;
38: 769–775.
13. Elleder M., Bradova V., Smid F. i wsp. Cardiocyte storage and
hypertrophy as a sole manifestation of Fabry’s disease. Report on a case simulating hypertrophic non-obstructive
cardiomyopathy. Virchows. Arch. A. Pathol. Anat. Histopathol. 1990; 417: 449–455.
14. von Scheidt W., Eng C.M., Fitzmaurice T.F. i wsp. An atypical variant of Fabry’s disease with manifestations confined to the myocardium. N. Engl. J. Med. 1991; 324:
395–399.
15. Kampmann C., Wiethoff C.M., Martin C. i wsp. Electrocardiographic signs of hypertrophy in fabry disease-associated hypertrophic cardiomyopathy. Acta Paediatr. Suppl.
2002; 91: 21–27.
[email protected]
16. Kampmann C., Baehner F., Whybra C. i wsp. Cardiac manifestations of Anderson-Fabry disease in heterozygous females. J. Am. Coll. Cardiol. 2002; 40: 1668–1674.
17. Nakao S., Takenaka T., Maeda M. i wsp. An atypical variant
of Fabry’s disease in men with left ventricular hypertrophy.
N. Engl. J. Med. 1995; 333: 288–293.
18. Sachdev B., Takenaka T., Teraguchi H. i wsp. Prevalence of Anderson-Fabry disease in male patients with late onset hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 2002; 105: 1407–1411.
19. Pieroni M., Chimenti C., Ricci R. i wsp. Early detection of
Fabry cardiomyopathy by tissue Doppler imaging. Circulation 2003; 107: 1978–1984.
20. Arad M., Moskowitz I.P., Patel V.V. i wsp. Transgenic mice
overexpressing mutant PRKAG2 define the cause of Wolff-Parkinson-White syndrome in glycogen storage cardiomyopathy. Circulation 2003; 107: 2850–2856.
21. Linhart A., Palecek T., Bultas J. i wsp. New insights in cardiac structural changes in patients with Fabry’s disease. Am.
Heart J. 2000; 139: 11 101–11 108.
22. Kolodny E.H., Pastores G.M. Anderson-Fabry disease: extrarenal, neurologic manifestations. J. Am. Soc. Nephrol. 2002;
13: S150–S153.
23. Goldman M.E., Cantor R., Schwartz M.F., Baker M., Desnick
R.J. Echocardiographic abnormalities and disease severity
in Fabry’s disease. J. Am. Coll. Cardiol. 1986; 7: 1157–1161.
24. Sakuraba H., Yanagawa Y., Igarashi T i wsp. Cardiovascular manifestations in Fabry’s disease. Clin. Genet. 1986; 29:
276–283.
25. Whybra C., Kampmann C., Willers I. i wsp. Anderson-Fabry
disease: Clinical manifestations of disease in female heterozygotes. J. Inherit. Metab. Dis. 2001; 24: 715–724.
26. Eng C.M., Guffon N., Wilcox W.R. i wsp. Safety and efficacy
of recombinant human alpha-galactosidase A replacement
therapy in Fabry’s disease. N. Engl. J. Med. 2001; 345: 9–16.
27. Weidemann F., Breunig F., Beer M. i wsp. Improvement of
cardiac function during enzyme replacement therapy in
patients with Fabry disease: a prospective strain rate imaging study. Circulation 2003; 108: 1299–1301.
28. Schiffmann R., Kopp J.B., Austin H.A. i wsp. Enzyme replacement therapy in Fabry disease: A randomized controlled
trial. JAMA 2001; 285: 2743–2749.
29. Waldek S. PR interval and the response to enzyme-replacement therapy for Fabry’s disease. N. Engl. J. Med. 2003; 348:
1186–1187.
15