Pdf version

OPIS PRZYPADKU
Choroba Andersona i Fabry’ego
– trudności diagnostyczne.
Od manifestacji gastroenterologicznych
do rozpoznania choroby nerek
Andrzej Brymora1, Ryszard Trafny2 , Sonia Bogucka1, Andrzej Marszałek3 ,
Jadwiga Korenkiewicz3 , Mariusz Flisiński1, Jacek Manitius1
1 Katedra i Klinika Nefro­logii, Nadciśnienia Tętniczego i Chorób Wewnętrznych, Collegium Medicum Uniwersytetu Mikołaja Kopernika, Bydgoszcz
2 Stacja Dializ z Poradnią Nefro­logiczną, Golub‑Dobrzyń
3 Katedra i Zakład Patomorfo­logii Klinicznej, Collegium Medicum Uniwersytetu Mikołaja Kopernika, Bydgoszcz
SŁOWA KLUCZOWE
STRESZCZENIE
białkomocz, choroba
Andersona i Fabry’ego,
kardiomiopatia
przerostowa, przewle‑
kła biegunka, przewle‑
kła choroba nerek
Przedstawiono przypadek 52‑letniego mężczyzny, przez wiele lat diagnozowanego z powodu prze‑
wlekłej biegunki oraz białkomoczu, z towarzyszącą stopniowo postępującą przewlekłą chorobą
nerek. Zwrócono uwagę na trudności diagnostyczne związane z ustalonym wcześniej wstępnym
rozpoznaniem amyloidozy jako pierwotnej przyczyny dolegliwości. Podejrzenie choroby Andersona
i Fabry’ego (ChAF) wysunięto po szczegółowej diagnostyce wykluczającej ostatecznie skrobiawicę
oraz po stwierdzeniu w badaniu echokardiograficznym cech kardiomiopatii przerostowej u chorego
bez nadciśnienia tętniczego i aortalnej wady zastawkowej serca w wywiadzie. Rozpoznanie ChAF
ostatecznie potwierdzono na podstawie wyniku badań enzymatycznych.
Adres do korespondencji:
dr med. Andrzej Brymora,
Katedra i Klinika Nefro­
logii, Nadciśnienia Tętniczego
i Chorób Wewnętrznych,
Collegium Medicum Uniwersytetu
Mikołaja Kopernika, ul. M. Curie
Skłodowskiej 9, 85 - 094 Bydgoszcz,
tel./fax: 052‑585‑40‑30,
e‑mail: [email protected]
Praca wpłynęła: 15.06.2008.
Przyjęto do druku: 23.07.2008.
Nie zgłoszono sprzeczności inter­esów.
Pol Arch Med Wewn. 2008;
118 (11):670-674
Copyright by Medycyna Praktyczna,
Kraków 2008
Wprowadzenie Choroba Andersona i Fabry’ego
(ChAF) jest drugą pod względem częstości wystę‑
powania wrodzoną chorobą spichrzeniową, cha‑
rakteryzującą się niedoborem enzymu lizosomal‑
nego – αα‑galaktozydazy A. W wyniku tego defektu
dochodzi do postępującej wewnątrz­komórkowej
akumulacji glikosfingolipidów, w tym głównie
globotriazyloceramidu. Ponieważ nieprawidło‑
wy fragment DNA kodujący αα‑galaktozydazę
zlokalizowany jest na chromosomie X (q22.11),
na ChAF chorują głównie mężczyźni, choć uwa‑
ża się, że do manifestacji klinicznej choroby może
dojść nawet u 30% heterozygotycznych kobiet.1
Nierozpoznana i nieleczona przyczynowo
ChAF ma charakter postępujący, prowadząc
m.in. do uszkodzenia serca, nerek i układu
nerwowego.2,3
Po raz pierwszy choroba została opisana już
w 1898 roku przez Johannesa Fabry’ego i Wilia‑
ma Andersona – u pacjentów z charakterystycz‑
nymi zmianami skórnymi o typie rogowaciejących
naczyniaków (angiokeratoma) i z białkomoczem.
Obecnie uważa się, że ChAF może objawiać się
u 1 na 100–400 tys. osób, choć ze względu na bar‑
dzo zróżnicowany obraz kliniczny i pojawianie
się objawów ze strony poszczególnych narządów
w różnym czasie te szacunkowe dane są prawdo­
podobnie zaniżone.
W naturalnej historii choroby najczęściej pierw‑
szymi objawami, występującymi już w dzieciń‑
stwie, są piekące, napadowe bóle rąk i stóp oraz
zaburzenia wydzielania potu prowadzące do upo‑
śledzonej termoregulacji. Kilka lat później poja‑
wiają się opisane powyżej zmiany skórne, zloka‑
lizowane głównie w okolicy bio­der, ud i krocza,
a także objawy ze strony przewodu pokarmowego
– bóle brzucha, nudności i biegunki.
Najczęściej chorobę rozpoznaje się w 3. i 4. de‑
kadzie życia, kiedy pojawiają się objawy niewy‑
dolności serca, zaburzenia rytmu serca, objawy
neuro­logiczne oraz oczne i dochodzi do zajęcia
nerek z postępującym zmniejszeniem filtracji
kłębuszkowej.4
OPIS PRZYPADKU Choroba Andersona i Fabry’ego – trudności diagnostyczne...
1
Rycina 1 Bioptat
pacjenta z chorobą An‑
dersona i Fabry’ego.
Kłębuszek nerkowy
z powiększonymi komór‑
kami zawierającymi
liczne drobne wakuole
cytoplazmatyczne. Zmia‑
ny występują głównie
w podocytach (gwiazd‑
ka) oraz w pojedynczych
cewkach (strzałka).
Preparat barwiony hema‑
toksyliną i eozyną – po‑
większenie 20‑krotne.
2
Przedstawiamy przypadek 52‑letniego męż‑
czyzny, skierowanego do przyklinicznej poradni
nefro­logicznej w celu diagnostyki białkomoczu
i przewlekłej choroby nerek w 3. stadium.
Opis przypadku W czerwcu 2007 roku do Klini‑
ki Nefro­logii, Nadciśnienia Tętniczego i Chorób We‑
wnętrznych Szpitala Uniwersyteckiego w Bydgosz‑
czy został przyjęty pacjent w celu diagnostyki biał‑
komoczu (dobowa utrata białka [DUB]: 2–7 g/d)
z towarzyszącą niewielką hipo­albuminemią (stę‑
żenie albuminy w surowicy 3,22 g/dl) i upośledzo‑
ną filtracją kłębuszkową (glomerular filtration rate
– GFR według wzoru Modification of Diet In Re‑
nal Diseases [MDRD]: 42 ml/min/1,73 m2 – 3. sta‑
dium przewlekłej choroby nerek).
Główną dolegliwością zgłaszaną przez chore‑
go (obok okresowo pojawiających się obrzęków
kończyn dolnych) była utrzymująca się od dzie‑
ciństwa przewlekła biegunka (kilka luźnych, wod‑
nistych stolców na dobę, bez domieszki krwi i ślu‑
zu) oraz postępujące pogorszenie tolerancji wy‑
siłku fizycznego.
Często pojawiające się zaostrzenia biegun‑
ki były przyczyną wielo­krotnych hospitalizacji
na oddziałach inter­nistycznych od około 20 lat.
W trakcie pierwszego pobytu (w 1985 roku) we‑
dług relacji chorego rozpoznano białkomocz (brak
dokumentacji medycznej).
W kolejnych latach w przeprowadzonych kilka‑
krotnie badaniach endoskopowych górnego odcin‑
ka przewodu pokarmowego stwierdzano przewle‑
kłe zapalenie błony śluzowej żołądka oraz prze‑
puklinę rozworu przełykowego. Nie wykazano
nieprawidłowości w badaniu kolonoskopowym.
W 2000 roku w badaniu histopato­logicznym wy‑
cinka z dziąsła stwierdzono złogi amyloidu, jed‑
nak wynik badania błony śluzowej jelita grubego
z 2001 roku nie potwierdził ich obecności. W tym
czasie w celu łagodzenia zgłaszanych przez chore‑
go dolegliwości w poradni rejonowej zastosowano
leczenie przeciw­biegunkowe oraz terapię pankre‑
atyną, uzyskując niewielką poprawę.
W kwietniu 2004 roku pacjent został skierowa‑
ny z poradni rejonowej do kliniki gastroentero­
logii w celu przeprowadzenia specjalistycznej dia‑
gnostyki. W diagnostyce różnicowej brano pod
uwagę amyloidozę, mikro­skopowe zapalenie na‑
czyń i chorobę trzewną.
W wykonanej wówczas gastroskopii i kolo‑
noskopii oraz w pobranych licznych wycinkach
z przewodu pokarmowego stwierdzono jedy‑
nie cechy przewlekłego zapalenia błony śluzo‑
wej żołądka. Ze względu na dolegliwości bólo‑
we stawów śród­ręczno‑paliczkowych wykonano
badanie radio­logiczne, które wykazało zmiany
zwyrodnieniowe.
Białkomocz (DUB: 2,0 g/d), prawidłowe wyni‑
ki badań endoskopowych oraz brak innych wy‑
kładników objawów niedoborowych pozwoliły
wykluczyć enteropatię wysiękową. Ostatecznie
nie potwierdzono roboczej hipo­tezy amyloidozy,
zwrócono jednak uwagę na zwiększone stężenie
kreatyniny (118,4 μmmol/l; GFR według MDRD:
59 ml/min/1,73 m2) i skierowano chorego do dal‑
szej diagnostyki nefro­logicznej.
W styczniu 2005 roku pacjenta po raz pierw‑
szy hospitalizowano na oddziale nefro­logicznym
w celu przeprowadzenia diagnostyki białkomoczu
(DUB: 2,5 g/d, bez aktywnego osadu moczu, stęże‑
nie albuminy w surowicy krwi 3,46 mg/dl). W ba‑
daniach laboratoryjnych nie stwierdzono białka
monoklonalnego w surowicy ani w moczu. Po‑
nownie pobrano wycinek śluzówki z dziąsła do ba‑
dania w kierunku amyloidu. Z powodu wykrycia
złogów amyloidu w wycinku z dziąsła i zatartej
struktury korowo‑rdzeniowej nerek w badaniu
USG (przy prawidłowej ich wielkości: nerka lewa
117 × 48 mm, nerka prawa 121 × 62 mm) powró‑
cono do amyloidozy jako prawdo­podobnej przy‑
czyny białkomoczu i biegunki. Wykonano również
badania immuno­logiczne (przeciwciała przeciw­
jądrowe, przeciw­ciała przeciw­ko cytoplazmie neu‑
trofilów – typ okołojądrowy, przeciw­ciała przeciw­
ko cytoplazmie neutrofilów – typ cytoplazmatycz‑
ny, przeciw­ciała anty­gliadynowe w klasie IgA i IgG,
przeciw­ciała przeciw­ko endomysium IgA‑EmA –
wyniki ujemne), wykluczając inne przyczyny biał‑
komoczu i przewlekłej biegunki.
W 2007 roku obserwowano zwiększanie się
białkomoczu do 7,1 g/d z towarzyszącą progresją
przewlekłej choroby nerek. W 1985 roku w bada‑
niach laboratoryjnych stężenie kreatyniny w su‑
rowicy wynosiło 79,5 μmmol/l, natomiast w 2007
roku – 159 μmmol/l (GFR wg MDRD odpowied‑
nio 100 i 42 ml/min/1,73 m2). W czasie pobytu
w naszym ośrodku kontynuowano diagnostykę
białkomoczu. W badaniu przed­miotowym przy
przyjęciu stwierdzono niewielkie obrzęki podudzi,
ciśnienie tętnicze wynosiło 115/70 mm Hg (pa‑
cjent przyjmował losartan w jedno­razowej daw‑
ce 25 mg/d), częstotliwość rytmu serca 60/min,
przerywaną pojedynczymi pobudzeniami dodat‑
kowymi (w zapisie EKG – rytm zatokowy przery‑
wany pojedynczymi pobudzeniami nadkomorowy‑
mi, przerost i przeciążenia mięśnia lewej komory:
wskaźnik Sokołowa i Lyona 63 mm; w dostępnych
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (11)
nerki stwierdzono znacznie zaawansowane zmia‑
ny patomorfo­logiczne pod postacią licznych du‑
żych komórek z obfitymi „pustymi” wakuolami
w obrębie kłębuszków nerkowych (cechy pato‑
gnomiczne dla ChAF). Zmiany te dotyczyły niemal
wszystkich komórek kłębuszków, w tym przed­e
wszystkim podocytów (rycina 1 ). Ponadto w ko‑
mórkach nabłonka cewek nerkowych stwierdzono
zmiany o podobnym charakterze, jak w kłębusz‑
kach, tj. powiększone w znacznym stopniu komór‑
ki zawierające liczne wakuole (rycina 2 ). Zmiany
te były najbardziej wyrażone w części dolnej pę‑
tli Henlego. W naczyniach krwionośnych w zrę‑
bie nerki również stwierdzono wakuole w śród­
błonku.
Rycina 2 Powiększone komórki
(gwiazdka) nabłonka
cewek, w cytoplazmie
widoczne drobne
wakuole. Preparat
barwiony hematoksyliną
i eozyną – powiększenie
40‑krotne.
kartach informacyjnych cechy przerostu mięśnia
sercowego opisywano już od 1997 roku).
Przeprowadzone ponownie badania histo­
logiczne błony śluzowej dziąsła i odbytnicy wy‑
kluczyły amyloidozę. Dotychczasową diagnosty‑
kę rozszerzono o badanie szpiku kostnego, któ‑
re nie wykazało odchyleń od normy. W badaniu
echokardiograficznym stwierdzono przerost mię‑
śnia lewej komory (wymiar lewej komory 4,7 cm,
tylna ściana 1,9 cm, przegroda między­komorowa
2,4 cm), a całość obrazu odpowiadała kardiomio‑
patii przerostowej bez zawężenia drogi odpływu
lewej komory. Ze względu na narastanie białko‑
moczu oraz progresję przewlekłej choroby nerek
wykonano bio­psję nerki, jednak brak kłębuszków
w bio­ptacie uniemożliwiał inter­pretację wyniku.
Całokształt obrazu klinicznego (kardiomiopatia
przerostowa, przewlekła choroba nerek, przewle‑
kłe biegunki) pozwolił po raz pierwszy wysunąć
podejrzenie ChAF. Ocena okulistyczna wykazała
początki zaćmy, bez charakterystycznych zmian
w rogówce. Badania aktywności enzymów prze‑
prowadzone w Instytucie Psychiatrii i Neuro­logii
w Warszawie potwierdziły rozpoznanie: aktyw‑
ność α
α ‑galaktozydazy w leukocytach krwi – 0,16
nmol/mg białka/h (norma: 9,0 ±2,4), w surowi‑
cy – 0,15 nmol/ml/h (norma: 8,6 ±1,5), aktyw‑
ność β‑galaktozydazy jako enzymu kontrolnego –
174 nmol/mg białka/h (norma 163 ±99). Chore‑
go wraz z córką oraz trzema siostrami skierowa‑
no na badania molekularne; u wszystkich kobiet
stwierdzono nosicielstwo wadliwego genu.
W lutym 2008 roku pacjent był hospitalizowany
w Instytucie Kardio­logii w Warszawie. Ze względu
na migotanie przed­sionków z szybką czynnością
komór i jedno­czesne występowanie pauz do 2,6 s
przy próbie włączenia małej dawki β‑adrenolityku,
po wykonaniu kardiowersji elektrycznej chore‑
mu wszczepiono kardiostymulator dwułamowy,
umożliwiając w ten sposób dołączenie do dotych‑
czasowej terapii β‑adrenolityku.
W marcu 2008 roku ponownie wykonano bio­
psję nerki. W badaniu histo­logicznym bio­ptatu
Omówienie Przedstawiony przez nas przy‑
padek ChAF, choć wpisujący się w charaktery‑
styczny obraz tej jedno­stki chorobowej, sprawił
znaczne trudności diagnostyczne. Utrzymujące
się od dzieciństwa pacjenta biegunki kierowały le‑
karzy początkowo jedynie w stronę diagnostyki
gastroentero­logicznej, w związku z czym w po‑
czątkowych latach choroby nie przypisywano zna‑
czenia białkomoczowi (150 mg/dl w pojedynczej
porcji moczu), być może uznawanemu wówczas
niesłusznie za śladowy. W wywiadzie nie ma in‑
formacji o zmianach skórnych i napadowych oraz
neuropatycznych bólach dłoni i stóp, które w na‑
turalnej historii choroby pojawiają się w pierw‑
szej kolejności. Zgłaszana przez chorego przewle‑
kła biegunka mogła stanowić jeden z objawów
uszkodzenia układów auto­nomicznego i endo‑
krynnego.5,6 Objawy ze strony przewodu pokar‑
mowego pojawiają się średnio w 50–90% przypad‑
ków u młodych dorosłych i ulegają nasileniu wraz
z wiekiem. Oprócz biegunki chorzy często zgła‑
szają nudności i wymioty, a w badaniach dodatko‑
wych można rozpoznać cechy achalazji przełyku
bądź uchyłkowatość jelit, będącą niekiedy przy‑
czyną perforacji przewodu pokarmowego.7
W zaprezentowanym przez nas przypadku pro‑
blemem, który utrudniał przez kilka lat ustalenie
ostatecznego rozpoznania, była hipo­teza amy‑
loidozy, analizowana zarówno przez ośrodek
gastroentero­logii, jak i nefro­logii. Z jednej stro‑
ny za rozpoznaniem tym przemawiała przewlekła
biegunka, która mogłaby być związana z odkłada‑
niem się amyloidu w przestrzeni poza­komórkowej,
prowadzącym do upośledzenia funkcji układu we‑
getatywnego czy funkcji zewnątrz­wydzielniczej
trzustki. Z drugiej strony zajęcie serca, tak charak‑
terystyczne dla amyloidozy, przebiega pod posta‑
cią kardiomiopatii restrykcyjnej, a nie obserwowa‑
nej u pacjenta (i charakterystycznej dla ChAF) kar‑
diomiopatii przerostowej. Opóźnienie rozpozna‑
nia ChAF wynikało ponadto z braku krytycznego
podejścia do dodatniego wyniku badania wycin‑
ka z dziąsła w kierunku obecności amyloidu. Ba‑
danie wykazało też brak cech amyloidozy w wy‑
cinkach z błony śluzowej przewodu pokarmowe‑
go, który jest – obok tkanki podskórnej brzucha
– jedynym miejscem referencyjnym. Chociaż biał‑
komocz w przebiegu amyloidozy może być różnie
OPIS PRZYPADKU Choroba Andersona i Fabry’ego – trudności diagnostyczne...
3
nasilony, to najbardziej charakterystyczny pozo‑
staje obraz białkomoczu nerczycowego z towarzy‑
szącą ciężką hipo­albuminemią.8
Należy podkreślić, że ostateczne wykluczenie
amyloidozy w naszej klinice dzięki dodatkowym
badaniom w kierunku gammapatii monoklonal‑
nych jako przyczyn skrobiawicy wywodzącej się
z łańcuchów lekkich immunoglobulin było ko‑
nieczne przed podjęciem decyzji o wykonaniu
bio­psji nerki, ze względu na możliwe naciecze‑
nie naczyń amyloidem oraz zmniejszoną aktyw‑
ność czynnika X. Procedura ta związana jest bo‑
wiem ze znacznym ryzykiem wystąpienia groź‑
nego dla życia krwawienia.
Wynik badania echokardiograficznego wykazu‑
jącego cechy kardiomiopatii przerostowej, zwłasz‑
cza u pacjenta bez nadciśnienia tętniczego (zalece‑
nie przyjmowania losartanu miało charakter dzia‑
łania nefroprotekcyjnego) i wady zastawki aortal‑
nej w wywiadzie, w związku ze współ­istnieniem
przewlekłej choroby nerek i biegunki, zadecydo‑
wał o powzięciu podejrzenia ChAF, którą osta‑
tecznie potwierdzono w badaniach aktywności
α
α ‑galaktozydazy. Biopsja nerki wykazała nie tylko
zmiany charakterystyczne dla tej jedno­stki cho‑
robowej, ale oceniła również znaczne miejscowe
zaawansowanie procesu chorobowego, które po‑
winno stanowić dodatkowy argument skłaniają‑
cy do podjęcia decyzji o szybkim rozpoczęciu le‑
czenia substytucyjnego β‑agalzydazą, na które pa‑
cjent oczekuje. Pomimo złego rokowania w ChAF
leczenie to może poprawić jakość życia pacjenta
i spowolnić przebieg przewlekłej choroby nerek
wymagającej leczenia nerkozastęp­czego.9-11 Kon‑
tynuujemy terapię losartanem w jedno­razowej
dawce 25 mg/d i metoprololem o kontrolowa‑
nym uwalnianiu podawanym w pojedynczej daw‑
ce 75 mg/d oraz leczenie przeciw­krzepliwe aceno‑
kumarolem z jednoczesną kontrolą normalizowa‑
nego wskaźnika aktywności protrombiny.
Rozpoznanie choroby Fabry’ego wiązało się
z koniecznością przeprowadzenia badań mole‑
kularnych członków rodziny chorego. Choroba
dziedziczona jest w sposób recesywny, związany
z chromosomem X, dlatego chory ojciec obarczył
nosicielstwem swoją córkę, co potwierdzono w ba‑
daniach genetycznych. Niestety również wszyst‑
kie 3 siostry chorego odziedziczyły wadliwy gen
od matki, choć statystycznie nosicielstwo choro‑
by powinno dotknąć połowy córek.
6 Faggiano A, Pisani A, Milone F. Endocrine dysfunction in patients with
Fabry disease. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91: 4319-4325.
7 Hoffmann B, Schwarz M, Mehta A, et al. Gastrointestinal symptoms
in 342 patients with Fabry disease: prevalence and response to enzyme re‑
placement therapy. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007; 5: 1447-1453.
8 Dember LM. Amyloidosis‑associated kidney disease. J Am Soc Neph‑
rol. 2006; 17: 3458-3471.
9 Bazan‑Socha S, Miszalski‑Jamka T, Petkow‑Dimitrow P, Musiał J. Clin‑
ical stability of Fabry disease in 54 months’ enzyme replacement thera‑
py – follow‑up of the first Polish study. Pol Arch Med Wewn. 2007; 117:
260-265.
10 Schiffmann R, Askari H, Timmons M, et al. Weekly enzyme replace‑
ment therapy may slow decline of renal function in patients with Fabry
disease who are on long‑term biweekly dosing. J Am Soc Nephrol. 2007;
18: 1576-1583.
11 Undas A, Ryś D, Brzezińska‑Kolarz B. Pierwsze polskie doświadczenia
z substytucyjną terapią enzymatyczną w chorobie Fabry’ego. Pol Arch Med
Wewn. 2004; 112: 1479-1486.
Piśmiennictwo
1 Laney DA, Fernhoff PM. Diagnosis of Fabry disease via analysis of fam‑
ily history. J Genet Counsel. 2008; 17: 79-83.
2 Breunig F, Wanner Ch. Update on Fabry disease: kidney involvement,
renal progression and enzyme replacement therapy. J Nephrol. 2008; 21:
32-37.
3 Linhart A, Elliott PM. The heart in Anderson‑Fabry disease and other
lysosomal storage disorders. Heart. 2007; 93: 528-535.
4 Ortiz A, Oliveira JP, Waldek S, et al.; Fabry Registry. Nephropathy
in males and females with Fabry disease: cross‑sectional description of pa‑
tients before treatment with enzyme replacement therapy. Nephrol Dial
Transplant. 2008; 23: 1600-1607.
5 Laaksonen SM, Röyttä M, Jääskeläinen SK, et al. Neuropathic symp‑
toms and findings in women with Fabry disease. Clin Neurophysiol. 2008;
119: 1365-1372.
4
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (11)