meta-analiza

Stosowanie letrozolu po 5 latach leczenia tamoksyfenem u kobiet po ...
1z3
http://www.mp.pl/artykuly/index.php?aid=15811&print=1
Medycyna Praktyczna - portal dla lekarzy
Stosowanie letrozolu po 5 latach leczenia tamoksyfenem u kobiet po
menopauzie z niezaawansowanym rakiem sutka
A randomized trial of letrozole in postmenopausal women after five years of
tamoxifen therapy for early-stage breast cancer
P.E. Goss, J.N. Ingle, S. Martino, N.J. Robert, H.B. Muss, M.J. Piccart, M. Castiglione,
D. Tu, L.E. Shepherd, K.I. Pritchard, R.B. Livingston, N.E. Davidson, L. Norton, E.A.
Perez, J.S. Abrams, P. Therasse, M.J. Palmer, J.L. Pater
The New England Journal of Medicine, 2003; 349: 1793-1802
Data utworzenia: 15.01.2004
Ostatnia modyfikacja: 24.04.2007
Opublikowano w Medycyna Praktyczna 2003/11
Ogłoszenia dla lekarzy
• Cykl konferencji "Nowe
moŜliwości terapii nadciśnienia
tętniczego w 2008 roku"
Wprowadzenie
Ryzyko nawrotu raka sutka po leczeniu operacyjnym oraz radio- i chemioterapii pozostaje zwiększone przez długi,
dokładnie nieokreślony czas. Wykazano, Ŝe w przypadku guzów z receptorami estrogenowymi ryzyko to moŜna
zmniejszyć, stosując tamoksyfen (p. Tamoksyfen w leczeniu niezaawansowanego raka sutka - metaanaliza). Takie
leczenie jest skuteczne tylko przez 5 lat po operacji, a jego dłuŜsze stosowanie moŜe być nawet szkodliwe. Dotychczas
nie znano skutecznych metod zmniejszających ryzyko wznowy po tym czasie. Prowadzone są badania z zastosowaniem
inhibitorów aromatazy (kluczowego enzymu w syntezie estrogenów), wśród nich letrozolu.
Pytanie kliniczne
Czy stosowanie letrozolu u kobiet z niezaawansowanym rakiem sutka, u których przed mniej niŜ 3 miesiącami
zakończono około 5-letnie leczenie uzupełniające tamoksyfenem, zmniejsza ryzyko wznowy raka?
Metodyka
badanie z randomizacją, podwójnie ślepa próba; analiza ITT
Lokalizacja
425 ośrodków w Ameryce Północnej i Europie (takŜe w Polsce)
Badani
Kryteria kwalifikujące: kobiety, które w ciągu ostatnich 3 miesięcy ukończyły około 5-letnie (4,5-6 lat) leczenie
uzupełniające tamoksyfenem z powodu pierwotnego raka sutka, z obecnymi receptorami estrogenowymi i(lub)
progesteronowymi, w wieku >=50 lat lub młodsze, ale po menopauzie lub usunięciu jajników przed rozpoczęciem terapii
tamoksyfenem, lub przed menopauzą i <50 rŜ. w chwili rozpoczęcia terapii tamoksyfenem, które przestały
miesiączkować w czasie chemioterapii lub przyjmowania tamoksyfenu, lub kobiety z charakterystycznymi dla okresu
pomenopauzalnego stęŜeniami LH i FSH; wynik 0-2 w 6-stopniowej skali czynnościowej Eastern Cooperative Oncology
Group (0-5, mniejsza wartość oznacza lepszy ogólny stan czynnościowy), oczekiwany czas przeŜycia >5 lat; u chorych z
objawami lub nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych krwi wykluczenie przerzutów odległych za pomocą
badań obrazowych.
Kryteria wykluczające: m.in. inny nowotwór złośliwy w wywiadach, z wyjątkiem raka skóry lub raka szyjki macicy in situ.
Wyjściowo badane grupy nie róŜniły się znamiennie pod względem cech demograficznych i klinicznych (tab. 1).
Tabela 1. Wyjściowa charakterystyka badanej populacji*
wiek
62 lata (mediana)
rodzaj leczenia operacyjnego
- tumorektomia
57%
- mastektomia
50%
2008-02-12 22:31
Stosowanie letrozolu po 5 latach leczenia tamoksyfenem u kobiet po ...
2z3
- usunięcie węzłów chłonnych pachowych
95%
przebyta radioterapia uzupełniająca
60%
przebyta chemioterapia uzupełniająca
46%
przerzut do węzłów chłonnych pachowych
46%
przebyte złamanie kości
12%
rozpoznana osteoporoza
12%
rozpoznana choroba sercowo-naczyniowa
12%
http://www.mp.pl/artykuly/index.php?aid=15811&print=1
* wybrane cechy, przybliŜone wartości średnie dla obu grup
Interwencja
Chore przydzielano losowo do 2 grup, w których otrzymywały doustnie odpowiednio:
- letrozol 2,5 mg/d
- placebo.
Planowano kontynuowanie leczenia przez 5 lat. Zabronione było równoczesne stosowanie modulatorów receptora
estrogenowego lub hormonalnej terapii zastępczej; dozwolone było przerywane leczenie estrogenami podawanymi
dopochwowo.
Punkty końcowe lub oceniane zmienne
- główny: przeŜycie bez choroby;
- dodatkowe: 1) zgon z jakiejkolwiek przyczyny, 2) objawy niepoŜądane.
Definicje:
- przeŜycie bez choroby - przeŜycie bez wznowy raka (w sutku, ścianie klatki piersiowej, węzłach chłonnych), przerzutów
odległych i nowego guza w drugim sutku.
Wyniki
Do badania zakwalifikowano 5157 chorych: 2575 otrzymywało letrozol, a 2582 - placebo. Okres obserwacji wynosił
średnio 2,4 roku. Badanie przerwano wcześniej, niŜ zaplanowano, ze względu na zaobserwowane korzyści ze
stosowania letrozolu.
W grupie leczonej letrozolem, w porównaniu z grupą placebo, stwierdzono:
- mniejsze ryzyko wznowy lub wystąpienia raka drugiego sutka (75 vs 132 przypadków, HR: 0,57, 95% CI: 0,43-0,75)
(tab. 2) i zwiększenie oszacowanego na tej podstawie odsetka 4-letnich przeŜyć bez choroby (93% vs 87%; róŜnica 6%,
95% CI: 2,0-10,1);
- brak znamiennej róŜnicy pod względem ryzyka zgonu z jakiejkolwiek przyczyny (31 vs 42 zgonów, HR: 0,76, 95% CI:
0,48-1,21) (tab. 2).
Tabela 2. Letrozol w porównaniu z placebo w zapobieganiu nawrotowi raka sutka w okresie 2,4 roku (mediana)
Punkt końcowy badania
Placebo (%)
Letrozol (%)
RRR* (95% CI)
NNT* (95% CI)
wznowa lub rak drugiego sutka
5,1
2,9
43% (25-56)
47 (35-80)
zgon z jakiejkolwiek przyczyny
1,6
1,2
24% (od -21 do 52)
-
* RRR i NNT obliczone przez autorów opracowania na podstawie danych zawartych w artykule. W analizie autorzy badania wzięli pod uwagę nie tylko
wystąpienie punktu końcowego, ale i moment jego wystąpienia, a przedstawione NNT i RRR (będące w tym przypadku pochodną HR wyliczonego przez
autorów badania) odzwierciedlają ten fakt.
W dodatkowej, retrospektywnej analizie podgrup wyodrębnionych ze względu na obecność przerzutów w węzłach
chłonnych pachowych stwierdzono skuteczność letrozolu zarówno w podgrupie z obecnością przerzutów (HR: 0,60; p =
0,005), jak i w podgrupie bez przerzutów (HR: 0,47; p = 0,003).
Większość objawów niepoŜądanych miała łagodny charakter. Z badania wycofało się po 1% chorych z obu grup. W
grupie leczonej letrozolem częściej niŜ w grupie placebo występowały uderzenia gorąca (47,2% vs 40,5%), zapalenie
stawów (5,6% vs 3,5%), ból stawów (21,3% vs 16,6%) oraz ból mięśni (11,8% vs 9,5%), natomiast rzadziej krwawienia z
dróg rodnych (4,3% vs 6,0%). Nie stwierdzono znamiennej róŜnicy pod względem częstości występowania osteoporozy
2008-02-12 22:31
Stosowanie letrozolu po 5 latach leczenia tamoksyfenem u kobiet po ...
3z3
http://www.mp.pl/artykuly/index.php?aid=15811&print=1
(5,8% vs 4,5%; p = 0,07), złamań (3,6 vs 2,9%), hipercholesterolemii (11,9% vs 11,5%) oraz incydentów
sercowo-naczyniowych (4,1 vs 3,6%).
Wnioski
U kobiet po menopauzie z hormonowraŜliwym niezaawansowanym rakiem sutka stosowanie letrozolu przez 2,4 roku
(mediana) po zakończeniu około 5-letniego leczenia uzupełniającego tamoksyfenem zmniejszyło ryzyko wznowy raka
lub wystąpienia raka w drugim sutku i zwiększyło oszacowany odsetek 4-letnich przeŜyć bez choroby.
Opracowali: lek. Łukasz Strzeszyński,
dr med. Wiktoria Leśniak, prof. dr med. Roman Jaeschke
Konsultował prof. dr hab. med. Stanisław Korzeniowski
Kierownik Oddziału B Kliniki Radioterapii Centrum Onkologii
Instytutu im. M. Skłodowskiej-Curie, Oddział w Krakowie
Komentarz
Wprowadzenie uzupełniającego (adiuwantowego) leczenia systemowego chorych na raka piersi stanowi jedno z
bardziej doniosłych osiągnięć onkologii w XX wieku. W latach 70. opublikowano wyniki badań z randomizacją, w których
wykazano, Ŝe uzupełniająca chemioterapia wielolekowa lub tamoksyfen, a takŜe kastracja istotnie zwiększają odsetki
przeŜyć chorych na raka piersi po operacji radykalnej. Szereg dalszych badań i metaanaliz pozwoliło poznać wartość
obu metod leczenia uzupełniającego oraz opracować wskazania i zasady tego leczenia. Obecnie uzupełniające leczenie
systemowe stosuje się u zdecydowanej większości chorych. Jedynie niewielka podgrupa chorych, w której czynniki
rokownicze wskazują na małe ryzyko nawrotu choroby, nie jest kwalifikowana do terapii uzupełniającej (chore bez
przerzutów do węzłów pachowych, z rakiem o małym stopniu złośliwości histologicznej, u których guz był mniejszy niŜ 2
cm i miał receptory estrogenowe). Wyniki metaanaliz prowadzonych przez EBCTCG wskazują, Ŝe większość pacjentek
odnosi korzyść z zastosowania obu form leczenia, to jest zarówno chemio-, jak i hormonoterapii. Metaanalizy dotyczące
uzupełniającego leczenia tamoksyfenem wykazały, Ŝe terapia jest skuteczna tylko u chorych na raka z obecnością
receptorów estrogenowych oraz Ŝe leczenie przez 5 lat jest skuteczniejsze od leczenia trwającego krócej, natomiast
dotychczas nie wykazano, aby dłuŜsze stosowanie tamoksyfenu wiązało się z poprawą przeŜycia.
Inne formy hormonoterapii stosowane w leczeniu chorych na raka piersi obejmują stosowanie agonistów
gonadoliberyny, pochodnych progesteronu oraz inhibitorów aromatazy. Inhibitory aromatazy hamują konwersję
androgenów do estrogenów w tkankach obwodowych (np. w tkance tłuszczowej) i powodują u kobiet po menopauzie
zmniejszenie stęŜenia krąŜących estrogenów o 70-95%. Pierwszym inhibitorem aromatazy zastosowanym w terapii raka
piersi był aminoglutetymid. Jego skuteczność w leczeniu zaawansowanego raka piersi była ograniczona, a ponadto
konieczne było substytucyjne podawanie hydrokortyzonu ze względu na moŜliwość zaburzenia syntezy
kortykosteroidów. Aminoglutetymid stosowano jako formę hormonoterapii II lub III rzutu w leczeniu paliatywnym,
natomiast lek ten nie znalazł zastosowania w leczeniu uzupełniającym.
Wprowadzone przed kilkoma laty inhibitory aramatazy nowej generacji (letrozol i anastrazol) okazały się bardziej
skuteczne. W badaniach z randomizacją wykazano większą skuteczność nowych inhibitorów aramatazy niŜ
tamoksyfenu w leczeniu zaawansowanego raka piersi. Badanie przedstawione w tym numerze "Medycyny Praktycznej"
stanowi pierwszą próbę kontynuacji uzupełniającej hormonoterapii z zastosowaniem inhibitora aromatazy po 5-letniej
terapii tamoksyfenem. Inne podobne badania są w toku. Wyniki wskazują jednoznacznie na moŜliwości dalszej redukcji
ryzyka nawrotu raka piersi.
NaleŜy podkreślić, Ŝe badanie zostało przerwane, a komitet monitorujący badanie zalecił ujawnienie wyników
uczestniczącym pacjentkom i opinii publicznej. Sytuacja taka rzadko się zdarza, jakkolwiek naleŜy przypomnieć, Ŝe
badanie NSABP-P1, w którym oceniano prewencję raka piersi z zastosowaniem tamoksyfenu, równieŜ zostało
przerwane przed uzyskaniem planowanego naboru kobiet. Postępowanie takie budzi wątpliwości z punktu widzenia
badawczego, poniewaŜ nie będzie moŜna ocenić wpływu planowanego 5-letniego leczenia letrozolem na redukcję
ryzyka nawrotu raka piersi oraz ryzyka zgonu z innych przyczyn. NaleŜy jednak podkreślić, Ŝe przeprowadzenie
tymczasowych analiz było załoŜone w planie badania, który przewidywał teŜ moŜliwość jego wcześniejszego
zakończenia. W tym kontekście wcześniejsze zakończenie badania i ujawnienie, co pacjentki otrzymywały (lek czy
placebo), naleŜy uznać za uzasadnione, wynikające z etycznej konieczności poinformowania pacjentek o wynikach
wskazujących na korzystny efekt leczenia letrozolem.
prof. dr hab. med. Stanisław Korzeniowski
Kierownik Oddziału B Kliniki Radioterapii Centrum Onkologii
Instytutu im. M. Skłodowskiej-Curie, Oddział w Krakowie
Więcej informacji znajdą Państwo na stronie http://www.mp.pl
Copyright © 1996 - 2007 Medycyna Praktyczna
2008-02-12 22:31