Streszczenie Tamoksyfen jest jednym z najczęściej stosowanych

Nr wniosku: 154559, nr raportu: 7302. Kierownik (z rap.): dr hab. Ewa Elżbieta Hennig
Streszczenie
Tamoksyfen jest jednym z najczęściej stosowanych leków u chorych z wrażliwym na działanie
hormonów rakiem piersi, prowadzący do zablokowania wiązania estrogenów przez ich receptor. W
trwającym 5 lat leczeniu uzupełniającym, lek ten zmniejsza ryzyko nawrotu choroby i zgonu,
odpowiednio o ponad 40 i 30%. Jednakże jednocześnie, u 30-50% kobiet terapia ta nie przynosi skutku i
dochodzi do nawrotu choroby. Powodzenie leczenia w dużej mierze zależy od aktywności enzymów
metabolizujących tamoksyfen, gdyż lek w postaci wyjściowej wykazuje jedynie znikome działanie antyestrogenowe. Tamoksyfen jest metabolizowany w wątrobie przez enzymy z rodziny cytochromu P450
(CYP). Dwa jego metabolity, 4-OH-tamoksyfen i 4-OH-N-desmetyl-tamoksyfen (endoksyfen), wykazują
30- do 100-krotnie wyższą siłę wiązania receptora estrogenowego niż wyjściowy lek. Obecnie uważa się,
że głównym aktywnym metabolitem leku jest endoksyfen i z jego poziomem wiązana jest ostateczna
skuteczność terapii. Wykazano, że częstość nawrotu choroby była o 26% niższa u kobiet, u których
stężenie tego metabolitu w osoczu było wyższe od zdefiniowanej wartości progowej, niż u kobiet o
stężeniu związku poniżej tej wartości. Z kolei, osiągany poziom endoksyfenu może zależeć od
polimorfizmu genów i w konsekwencji aktywności kodowanych przez nie enzymów odpowiedzialnych
za metabolizm tamoksyfenu do endoksyfenu, głównie CYP2D6.
Celem projektu była ocena zależności pomiędzy wariantami genetycznymi badanymi w skali
genomu i specyficznym stosunkiem metabolicznym tamoksyfenu, określanym metodą spektrometrii mas.
Do badania włączyliśmy 293 chore na raka piersi, leczone tamoksyfenem w standardowej dawce 20 mg
dziennie. Z krwi izolowano DNA, do genotypowania z użyciem mikromacierzy SNP oraz techniką
TaqMan, i osocze, do bezpośredniego pomiaru stężenia tamoksyfenu i jego 14 metabolitów z użyciem
spektrometrii mas połączonej z rozdziałem chromatograficznym UPLC.
Wyniki naszych badań wskazały na duże zróżnicowanie międzyosobnicze stężenia badanych
związków. U nadspodziewanie dużej grupy kobiet (60%) osiągane w trakcie leczenia stężenie
endoksyfenu było niższe niż opisana lecznicza wartość progowa. Wykazano, że upośledzony metabolizm
tamoksyfenu, związany z CYP2D6, może występować u 62% badanych kobiet. U wszystkich chorych
posiadających oba allele genu związane z brakiem w pełni aktywnego enzymu, poziom endoksyfenu nie
osiągał wartości progowej. Problem wyboru chorych kierowanych do leczenia tamoksyfenem oraz
ewentualnie indywidualnego doboru dawki leku jest więc ogromnie ważny. Sugeruje to, że znacząca
liczba chorych na raka piersi leczonych tamoksyfenem w Polsce może nie osiągać spodziewanego efektu
terapeutycznego.
Podsumowując, jedynie bezpośredni pomiar stężenia metabolitów tamoksyfenu w osoczu chorych
pozwala na wiarygodne monitorowanie i pełną optymalizację leczenia, np. poprzez podwyższenie
zastosowanej dawki tamoksyfenu lub zmianę leku u chorych o zbyt niskim stężeniu aktywnego
metabolitu, a także na obiektywną ocenę czynników mogących wpływać na skuteczność terapii.