Stosowanie L‑asparaginazy w leczeniu dorosłych chorych na ostrą

ARTYKUŁ POGLĄDOWY
Stosowanie L‑asparaginazy w leczeniu
dorosłych chorych na ostrą białaczkę
limfoblastyczną. Rekomendacje Polskiej Grupy
ds. Leczenia Białaczek u Dorosłych
Beata Piątkowska‑Jakubas1, Małgorzata Krawczyk‑Kuliś2 , Sebastian
Giebel2 , Maria Adamczyk‑Cioch3 , Anna Czyż4 , Ewa Lech-Marańda5 , Monika
Paluszewska6 , Grażyna Pałynyczko7, Jarosław Piszcz8 , Jerzy Hołowiecki2
1 2 3 4 5 6 7 8 Klinika Hemato­logii, Uniwersytet Jagielloński, Collegium Medicum, Kraków
Klinika Hemato­logii i Transplantacji Szpiku, Śląski Uniwersytet Medyczny, Katowice
Klinika Hemato­logii i Transplantacji Szpiku, Akademia Medyczna, Lublin
Klinika Hemato­logii i Chorób Rozrostowych Układu Krwiotwórczego, Akademia Medyczna, Poznań
Klinika Hemato­logii, Uniwersytet Medyczny, Łódź
Klinika Chorób Wewnętrznych, Onko­logii i Hemato­logii, Akademia Medyczna, Warszawa
Klinika Chorób Wewnętrznych, Instytut Hemato­logii i Transfuzjo­logii, Warszawa
Klinika Hemato­logii, Akademia Medyczna, Białystok
SŁOWA KLUCZOWE
STRESZCZENIE
asparaginaza
natywna,
asparaginaza
pegylowana,
niedobór
antytrombiny
L‑asparaginaza jest enzymem z grupy hydrolaz katalizującym rozszczepienie L‑asparaginy, endogen‑
nego aminokwasu niezbędnego do funkcjonowania niektórych komórek nowo­tworowych, zwłaszcza
limfoblastów. W większości komórek ludzkich niedobór endogennej asparaginy może być kompen‑
sowany na drodze alternatywnej syntezy z kwasu asparaginowego i glutaminy z udziałem syntetazy
asparaginowej. Eliminacja L‑asparaginy z osocza pod wpływem L‑asparaginazy prowadzi do zahamo‑
wania syntezy RNA, DNA i białek, a w konsekwencji do apoptozy komórek blastycznych. Ze względu
na unikatowy mechanizm działania przeciw­nowotworowego L‑asparaginaza została wprowadzona
do polichemio­terapii stosowanej w ostrej białaczce limfoblastycznej u dzieci i dorosłych, co przyczy‑
niło się do istotnej poprawy wyników leczenia i osiągnięcia 90% całkowitych remisji. Jednak mimo
dużej skuteczności klinicznej działanie L‑asparaginazy może zwiększać ryzyko wystąpienia zakrzepicy.
Zahamowanie syntezy białek jest przyczyną większości powikłań obserwowanych w trakcie leczenia
zarówno preparatem w postaci natywnej, jak i pegylowanej, takich jak upośledzenie funkcji wątroby,
trzustki i ośrodkowego układu nerwowego. Powikłania zakrzepowe wynikają z zahamowania syntezy
inhibitorów krzepnięcia (głównie anty­trombiny) i występują u 1,1–4% chorych leczonych asparagi‑
nazą pegylowaną oraz u 2,1–15% chorych otrzymujących preparat natywny. W artykule omówiono
możliwości optymalizacji terapii L‑asparaginazą.
Adres do korespondencji:
dr med. Beata Piątkowska‑Jakubas,
Katedra i Klinika Hematologii,
Uniwersytet Jagielloński,
Collegium Medicum, ul. Kopernika 17,
31 - 501 Kraków, tel.: 012‑424‑76‑02,
fax: 012‑421‑96‑23,
e‑mail: [email protected]
Praca wpłynęła: 24.02.2008.
Przyjęto do druku: 19.05.2008.
Nie zgłoszono sprzeczności
interesów.
Pol Arch Med Wewn. 2008;
118 (11): 664-669
Copyright by Medycyna Praktyczna,
Kraków 2008
Wprowadzenie L‑aparaginaza jest enzy‑
mem z grupy hydrolaz, który katalizuje roz­
szczepienie aminokwasu L‑asparaginy (amid
kwasu 2‑aminobursztynowego) na kwas aspa‑
raginowy i amoniak. Występuje on w wielu or‑
ganizmach bakteryjnych, roślinnych i zwierzę‑
cych, nie stwierdza się go natomiast u człowie‑
ka. L‑asparagina jest niezbędna do prawidłowego
przebiegu cyklu komórkowego. W większości
komórek ludzkich niedobór endogennej aspa‑
raginy może być kompensowany na drodze al‑
ternatywnej syntezy z kwasu asparaginowego
i glutaminy z udziałem syntetazy asparagino‑
wej. Komórki niektórych nowo­tworów, zwłaszcza
limfoblasty, pozbawione są tego enzymu; tym sa‑
mym usunięcie L‑asparaginy z osocza prowadzi
ARTYKUŁ POGLĄDOWY Stosowanie L‑asparaginazy w leczeniu dorosłych chorych na ostrą białaczkę…
1
do zahamowania syntezy DNA i RNA oraz białek,
a w konsekwencji do apoptozy komórek blastycz‑
nych. L‑asparaginaza wykazuje względną spe‑
cyficzność substratową i wpływa równo­cześnie
na meta­bolizm glutaminy, co może potęgować
niepożądane działanie leku: hepatotoksyczność,
zaburzenia w układzie hemo­stazy oraz hipergli‑
kemię.1 Badania nad przeciw­nowotworowymi
właściwościami L‑asparaginazy zapoczątkował
w 1953 roku Kidd, obserwując regresję chłonia‑
ków u myszy i szczurów pod wpływem surowicy
świnki morskiej.2 W późniejszych publikacjach
ustalono, że czynnikiem odpowiedzialnym za ten
efekt jest enzym L‑asparaginaza; wyjaśniono tak‑
że mechanizm jego działania.3 W początkach lat
70. ubiegłego wieku L‑asparaginazę wprowadzono
do programów skojarzonej chemio­terapii, głów‑
nie w ostrych białaczkach limfoblastycznych (acu­
te lymphoblstic leukemia – ALL) i chłoniakach nie‑
ziarniczych u dzieci, co znacznie poprawiło wyni‑
ki leczenia (93% remisji po indukcji).4
Właściwości i skuteczność L‑asparaginaza sta‑
nowi istotny składnik polichemio­terapii induku‑
jącej i konsolidującej u dzieci i dorosłych z ALL.
W leczeniu stosuje się naturalne (natywne) po‑
stacie enzymu, produkowane przez szczepy bak‑
terii Erwinia chrysanthemi i Escherichia coli, oraz
pochodną L‑asparaginazy E. coli związaną ko‑
walencyjnie z glikolem monometoksypolietyle‑
nowym (Peg‑asparaginaza, PEG‑ASP) o przed­
łużonym okresie półtrwania. Okres półtrwania
L‑asparaginazy w osoczu wynosi dla postaci pegy‑
lowanej 5,5 dnia, dla natywnej zaś 26 godzin.5 Za‑
lecane w protokołach chemio­terapii w ALL u do‑
rosłych dawki PEG‑ASP to 1000–2500 j.m./m2,
a postaci natywnej 5000–12 000 j.m./m2.6 Opu‑
blikowano dotychczas wyniki jednego badania
z randomizacją porównującego właściwości i sku‑
teczność kliniczną natywnej L‑asparaginazy E. coli
i asparaginazy pegylowanej u dzieci z nowo rozpo‑
znaną ostrą białaczką limfoblastyczną. Wykaza‑
ło ono szybszą eliminację komórek blastycznych
ze szpiku (badanie w 7. i 14. dobie indukcji), wy‑
dłużenie czasu aktywności asparaginazy w osoczu
oraz mniejszą immuno­genność preparatu w gru‑
pie leczonej postacią pegylowaną.
W przypadku ponownego zastosowania tego
samego preparatu w konsolidacji duże miano
przeciw­ciał przeciw­ko L‑asparaginazie stwier‑
dzono u 26% chorych leczonych preparatem na‑
tywnym oraz u 2% leczonych postacią pegylo‑
waną. Stosowanie PEG‑ASP pozwalało na utrzy‑
mywanie stałej dużej aktywności enzymu w oso‑
czu przy małym mianie przeciw­ciał zobojętniają‑
cych jego działanie po kolejnych zastosowaniach.
Nie stwierdzono znamiennych różnic w częstości
występowania objawów toksycznych i powikłań
infekcyjnych ani w odsetku osiągniętych remisji
całkowitych w obu ramionach.5 W publikowa‑
nych wcześniej badaniach w grupie chorych do‑
rosłych i dzieci przeciw­ciała przeciw­ko natyw‑
nej L‑asparaginazie E. coli w przypadku wielo­
krotnych podań stwierdzano u 28–96% pacjentów,
2
a ciężkie reakcje alergiczne u 24% dzieci i 29%
dorosłych.7
Skuteczność asparaginazy pegylowanej oce‑
niono w badaniach u dzieci z nawrotową ALL8-10
i w leczeniu indukującym5,11 oraz w indukcji u do‑
rosłych z ALL12-14 . Badania te wykazały dobrą to‑
lerancję preparatu i większą skuteczność elimino‑
wania osoczowej asparaginy w porównaniu z na‑
tywną postacią L‑asparaginazy. W żadnym z tych
badań nie oceniano wpływu zastosowanego pre‑
paratu L‑asparaginazy ani stopnia redukcji stęże‑
nia asparaginy w osoczu na wyniki leczenia.
W opublikowanym niedawno badaniu CALGB
(Cancer and Leukemia Group B) z zastosowaniem
w leczeniu indukującym i wczesnej intensyfikacji
PEG‑ASP u dorosłych chorych z ALL po raz pierw‑
szy wykazano wpływ eliminacji asparaginy na zna‑
miennie dłuższy czas całkowitego przeżycia (over­
all survival – OS) i przeżycia wolnego od choroby
(disease‑free survival – DFS).
W grupach chorych, u których w wyniku poda‑
wania asparaginazy pegylowanej uzyskano sku‑
teczną eliminację asparaginy w osoczu (definio‑
wanej jako stężenie asparaginazy w osoczu >0,03
j./ml utrzymujące się przez 14 dni po podaniu mi‑
nimum 1 z 4 dawek 2000 j./m2 PEG‑ASP) lub jej
nie uzyskano, OS i DFS wynosiły odpowiednio 31
i 25 miesięcy oraz 13 i 12 miesięcy.6
Powikłania zakrzepowe Leczenie L‑asparaginazą
ostrej białaczki limfoblastycznej może prowadzić
do ciężkiego nabytego niedoboru białek z grupy
serpin (białek hamujących proteazy serynowe),
głównie anty­trombiny (AT) oraz α1‑antytrypsyny.
Częstość występowania tych powikłań według
badań u dzieci i dorosłych wynosi odpowiednio
w przypadku preparatu natywnego i postaci pe‑
gylowanej: 2,1–15% oraz 1,1–4%.15,16
Antytrombina jest głównym fizjo­logicznym
inhibitorem trombiny oraz czynników krzepnię‑
cia IXa, Xa, XIa; antagonizuje również działanie
czynnika VII, przyspieszając rozszczepianie kom‑
pleksów tworzonych przez czynnik VIIa i czynnik
tkankowy. Tworzy z aktywnymi enzymami nie‑
odwracalne połączenia, co pozbawia je właściwo‑
ści proteolitycznych. Częstość występowania nie‑
doboru AT w populacji ocenia się na 0,02–0,05%.
Niedobór AT wrodzony lub nabyty stwierdza się
w około 2% przypadków zakrzepicy. Badania ge‑
netyczne wykazały dużą hetero­genność wrodzo‑
nego niedoboru AT. Na ich podstawie wyodręb‑
niono typ I ilościowy i typ II niedoboru (z trzema
podtypami jakościowego defektu białka). W typie
I niedoboru (na skutek delecji lub mutacji punkto‑
wej genu kontrolującego syntezę anty­trombiny)
stwierdza się zarówno zmniejszenie syntezy pra‑
widłowego białka (zmniejszenie jego aktywności),
jak i zmniejszenie stężenia anty­genu AT. Typ II
jakościowy charakteryzuje się defektem w obrę‑
bie miejsca reaktywnego cząsteczki (najczęściej
zamianą pojedynczego aminokwasu), odpowie‑
dzialnym za zmniejszenie aktywności inhibitoro‑
wej anty­trombiny, lub defektem regionu wiąza‑
nia heparyny (tzw. mutacja HBS – heparin binding
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (11)
site). W III podtypie niedoboru jakościowego wy‑
stępują liczne nieprawidłowości w obrębie miej‑
sca reaktywnego i miejsca wiążącego heparynę
oraz zmniejszenie stężenia anty­trombiny w oso‑
czu. Wszystkie niedobory typu I i II dziedziczo‑
ne są w sposób auto­somalny dominujący, wyjątek
stanowi defekt regionu wiązania heparyny, dzie‑
dziczony jako cecha auto­somalna recesywna.
Nabyty niedobór anty­trombiny może być skut‑
kiem upośledzonej syntezy (choroby wątroby, en‑
teropatia z utratą białka), zwiększonego zuży‑
cia w przebiegu ostrej zakrzepicy, zespołu wy‑
krzepiania wewnątrz­naczyniowego z pobudze‑
niem fibrynolizy, posocznicy, hemo­litycznej re‑
akcji poprzetoczeniowej i zespołu nerczycowego
(utrata białek), a także przyjmowania hepary‑
ny, L‑asparaginazy, doustnych środków anty­
koncepcyjnych oraz estrogenów (nieznaczne
zmniejszenie stężenia).
Oceniano wpływ L‑asparaginazy na stężenie,
aktywność oraz konformację cząsteczki anty­
trombiny w osoczu u chorych z ostrą białaczką
limfoblastyczną, a także badano zmiany ultra‑
strukturalne w komórkach wątroby myszy po‑
wstające pod wpływem dootrzewnowych iniek‑
cji L‑asparaginazy oraz in vitro w komórkach
linii HepG2 (human hepatoma) inkubowanych
z L‑asparaginazą. Stwierdzono, że pod wpływem
L‑asparaginazy dochodzi do zmiany konformacji
oraz utraty stabilności cząsteczek anty­trombiny,
a w konsekwencji do tworzenia się agregatów tego
białka, które gromadzą się w zbiornikach siatecz‑
ki wewnątrz­plazmatycznej. W konsekwencji do‑
chodzi do upośledzenia sekrecji anty­trombiny, po‑
dobnie jak w jej genetycznie uwarunkowanym nie‑
doborze typu I. Zmiany konformacyjne, tak jak
w przypadku innych serpin (białek hamujących
proteazy serynowe), powodują utratę plastycz‑
ności cząsteczki anty­trombiny decydującej o jej
prawidłowej funkcji. Zachodzące pod wpływem
L‑asparaginazy zmiany konformacyjne i wewątrz‑
komórkowa akumulacja powstających cząsteczek
AT uważane są za główny mechanizm odpowie‑
dzialny za powikłania zakrzepowe u chorych le‑
czonych preparatami L‑asparaginazy.17
Wykazano również, że mimo znacznie zmniej‑
szonego stężenia fibrynogenu po leczeniu
L‑asparaginazą może dojść do rozwoju zakrze‑
picy. Wynika to przed­e wszystkim z zahamowa‑
nia jego syntezy, a nie zużycia w procesie zakrze‑
picy. W grupie 93 analizowanych chorych z ostrą
białaczką limfoblastyczną wystąpiło 9/93 (10%)
epizodów zakrzepicy, w tym 6/93 (7%) w trakcie
leczenia L‑asparaginazą. Zmniejszenie stężenia
fibrynogenu w osoczu <50 mg/dl, stwierdzone
u 12/93 (13%) badanych, w istotny sposób kore‑
lowało z ryzykiem wystąpienia powikłań zakrze‑
powych. Według badaczy znaczne zmniejszenie
stężenia fibrynogenu (<50 mg/dl) u chorych le‑
czonych L‑asparaginazą odzwierciedla stopień za‑
hamowania syntezy białek, w tym anty­trombiny,
stąd wniosek, że oznaczanie stężenia fibryno‑
genu może stanowić przydatny i łatwo dostęp‑
ny para­metr wskazujący na ryzyko wystąpienia
zakrzepicy w tej grupie chorych.18
Wielu auto­rów w celu zmniejszenia ryzyka wy‑
stąpienia powikłań zakrzepowych w trakcie le‑
czenia L‑asparaginazą zaleca substytucję anty­
trombiny w przypadku zmniejszenia się jej stę‑
żenia w osoczu <60% normy.
W badaniach grupy włoskiej GIMEMA (Grup‑
po Italiano Malattie Emato­logiche Maligne
dell’Adulto), obejmującej pacjentów dorosłych,
rekomendowany jest następujący schemat dawko‑
wania AT w profilaktyce: 20–25 oraz 50 j.m./kg mc.
przez kolejnych 7–10 dni, począwszy od dnia roz‑
poczęcia terapii natywną L‑asparaginazą (w daw‑
ce 6000 j.m./m2 s.c. przez 7 dni).19,20 Podczas pro‑
filaktycznego podawania AT nie obserwowano ob‑
jawów koagulopatii ani zmian aktywności białek
C i S, plazminogenu, αα2‑antyplazminy, czynnika
VII i liczby płytek krwi.20
Kolejne badania potwierdziły skuteczność takie‑
go postępowania w trakcie leczenia L‑asparaginazą
u dorosłych: powikłania zakrzepowe wystąpi‑
ły jedynie u chorych nieotrzymujących profi‑
laktyki AT (27% vs 0% w grupie otrzymującej
profilaktykę).21
W jedynym dotychczas opublikowanym ba‑
daniu z randomizacją i grupą kontrolną PAR‑
KAA (Prophylactic Antithrombin Replacement
in Kids with Acute Lymphoblastic Leukemia Tre‑
ated with Asparaginase), oceniającym bezpie‑
czeństwo i skuteczność profilaktycznego poda‑
wania AT u dzieci leczonych L‑asparaginazą, wy‑
kazano jedynie tendencję do mniejszego odset‑
ka zakrzepów w grupie otrzymującej AT (28%)
w porównaniu z grupą nieotrzymującą AT (37%).
W celu diagnostyki zakrzepicy wykonywano weno­
grafię, badania ultrasonograficzne naczyń, echo‑
kardiograficzne oraz badania z użyciem rezonan‑
su magnetycznego.22,24
Najnowsze doniesienia grup pediatrycznych
wskazują na rolę skojarzonej profilaktyki hepa‑
ryną drobnocząsteczkową (enoksyparyna w daw‑
ce 1 mg/kg mc./d) i AT w zapobieganiu powikła‑
niom zakrzepowym u dzieci (brak powikłań za‑
krzepowych w grupie stosującej skojarzoną pro‑
filaktykę enoksyparyną i AT vs 12,7% w grupie
otrzymującej profilaktycznie AT).23
Analiza wrodzonych i nabytych zaburzeń hemo­
stazy mogących zwiększać częstość występowa‑
nia incydentów zakrzepowych u dzieci leczonych
L‑asparaginazą wykazała tendencję do częstsze‑
go występowania zakrzepicy u dzieci, u których
stwierdzono przeciw­ciała anty­fosfolipidowe.23
Wskazuje to na celowość wykluczenia przed rozpo‑
częciem leczenia asparaginazą u chorych z zakrze‑
picą w wywiadzie zespołu anty­fosfolipidowego,
wrodzonego i nabytego niedoboru inhibitorów
krzepnięcia i oporności na aktywne białko C.
W przypadku podejrzenia wrodzonej trombo­
filii wskazania do takiej terapii należy rozważyć in‑
dywidualnie. Chorzy, u których po podaniu PEG‑
‑ASP wystąpiły powikłania zakrzepowe lub krwo‑
toczne, nie powinni stosować leczenia natywną
L‑asparaginazą.
ARTYKUŁ POGLĄDOWY Stosowanie L‑asparaginazy w leczeniu dorosłych chorych na ostrą białaczkę…
3
Efekty niepożądane związane z zahamowaniem
syntezy białek Większość działań niepożąda‑
nych w trakcie leczenia L‑asparaginazą wiąże
się z przejściowym zahamowaniem syntezy bia‑
łek w wątrobie i trzustce. Zwiększenie aktywno‑
ści enzymów wątrobowych – aminotransferaz
i fosfatazy alkalicznej – oraz stężenia bilirubiny
w surowicy (utrzymujące się ok. 14 dni) stwier‑
dza się u 5–16% chorych po podaniu PEG‑ASP
oraz u blisko 100% chorych po leczeniu natywną
L‑asparaginazą. Ostre zapalenie trzustki jest jed‑
nym z najpoważniejszych powikłań, często prze‑
biegającym bez znaczącego zwiększenia aktywno‑
ści enzymów: amylazy trzustkowej i lipazy (efekt
hamowania ich syntezy przez L‑asparaginazę),
lub z ich prawidłową aktywnością. Występuje
u 1–5,7% chorych leczonych postacią pegylowa‑
ną oraz u około 10% leczonych postacią natyw‑
ną. Towarzyszące objawy kliniczne są niecharak‑
terystyczne (nudności, wymioty, bóle brzucha);
w większości przypadków zapalenie ma postać
subkliniczną i ustępuje po zaprzestaniu działania
leku. W postępowaniu leczniczym zaleca się ży‑
wienie poza­jelitowe oraz założenie sondy żołąd‑
kowej odbarczającej. Zapalenie trzustki wywoła‑
ne L‑asparaginazą w pojedynczych przypadkach
może przebiegać gwałtownie w postaci krwotocz‑
nej lub nekrotycznej i związane jest ze złym ro‑
kowaniem.16 Pojedyncze opisy, głównie u dzieci,
donoszą o skutecznej terapii zapalenia trzustki
w postaci nekrotycznej z zastosowaniem drenażu
przezskórnego z płukaniem loży trzustki.25 Cho‑
rych po przebyciu ostrego zapalenia trzustki nie
można leczyć preparatami L‑asparaginazy.
Zahamowanie syntezy insuliny i wspomnia‑
ne na wstępie zaburzenia meta­bolizmu glutami‑
ny oraz równo­czesne stosowanie w indukcji kor‑
tykosteroidów mogą wywoływać hiperosmolarną
hiperglikemię (po zastosowaniu PEG‑ASP u 2–3%,
a po postaci natywnej u ok. 4% chorych).16 Wska‑
zane jest częste monitorowanie glikemii podczas
insulino­terapii, pozwalające uniknąć gwałtow‑
nej hipo­glikemii związanej z normalizacją syn‑
tezy endogennej insuliny po zaprzestaniu dzia‑
łania L‑asparaginazy.
Objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego Objawy ze strony OUN, takie jak somnolencja,
splątanie i halucynacje, obserwuje się u około 33%
chorych leczonych PEG‑ASP oraz u 25% chorych
w trakcie leczenia postacią natywną. Poważne za‑
burzenia świadomości, takie jak stupor czy śpiącz‑
ka, opisywane są w doniesieniach kazuistycznych.
Obraz kliniczny wymaga różnicowania z objawami
zajęcia białaczkowego OUN oraz ogniska niedo‑
krwiennego lub krwotocznego. Przypuszczalnie
podłożem tych zmian jest akumulacja w osoczu
amoniaku (produktu hydrolizy asparaginy) oraz
małe stężenie L‑asparaginy i/lub L‑glutaminy
w tkance mózgowej. Objawy te ustępują samo­
istnie, gdy stężenia tych substancji ulegną nor‑
malizacji.26 Sytuacja ta wymaga monitorowania
i korygowania ewentualnych zaburzeń równo­
wagi kwasowo‑zasadowej.
4
Podsumowanie 1 Uważa się, że immuno­
genność preparatu asparaginazy odgrywa kluczo‑
wą rolę w utrzymaniu terapeutycznej aktywności
enzymu w osoczu. W przypadku wielo­krotnego
użycia L‑asparaginazy jej aktywność jest hamowa‑
na w wyniku powstawania przeciw­ciał. Uzasadnia
to celowość użycia w indukcji postaci pegylowanej
(o małej immuno­genności), a w konsolidacji pre‑
paratu natywnej L‑asparaginazy E. coli.
2 Ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowych
w trakcie leczenia L‑asparaginazą można zmniej‑
szyć dzięki profilaktycznemu podawaniu prepara‑
tów AT w dawce 25–50 j.m./kg mc. od dnia rozpo‑
częcia leczenia przez cały okres działania prepara‑
tu. Pożądane jest uzyskanie aktywności AT w oso‑
czu około 80–100%. Dla postaci natywnej stoso‑
wanej w schemacie PALG rekomendowany czas
profilaktyki AT wynosi około 10 dni, dla PEG‑
‑ASP (dawka jedno­razowa o czasie działania oko‑
ło 5,5 dnia) czas podawania określa się indywidu‑
alnie pod kontrolą układu krzepnięcia i stężenia
AT. W przypadku braku możliwości stosowania
preparatów AT można zastępczo stosować pre‑
paraty świeżo mrożonego osocza.
3 U pacjentów z chorobą zakrzepowo‑zatorową
nie należy stosować preparatów L‑asparaginazy.
4 Podczas stosowania L‑asparaginazy koniecz‑
ne jest monitorowanie para­metrów układu krzep‑
nięcia i para­metrów biochemicznych: enzymów
wątro­bowych, amylazy trzustkowej, glikemii,
a także równo­wagi kwasowo‑zasadowej.
Piśmiennictwo
1 Müller HJ, Boos J. Use of L‑asparaginase in childhood ALL. Crit Rev On‑
col Hematol. 1998; 28: 97-113.
2 Kidd JG. Regression of transplanted lymphomas induced in vivo
by means of normal guinea pig serum. I. Course of transplanted cancers
of various kinds in mice and rats given guinea pig serum, horse serum, or
rabbit serum. J Exp Med. 1953; 98: 565-582.
3 Broome JD. L‑Asparaginase: discovery and development as a tumor‑in‑
hibitory agent. Cancer Treat Rep. 1981; 65: 111-114.
4 Ortega JA, Nesbit ME Jr, Donaldson MH. L‑Asparaginase, vincristine,
and prednisone for induction of first remission in acute lymphocytic leuke‑
mia. Cancer Res. 1977; 37: 535-540.
5 Avramis VI, Sencer S, Periclou AP, et al. A randomized comparison
of native Escherichia coli asparaginase and polyethylene glycol conju‑
gated asparaginase for treatment of children with newly diagnosed stan‑
dard‑risk acute lymphoblastic leukemia: a Children’s Cancer Group study.
Blood. 2002; 99: 1986-1994.
6 Wetzler M, Sanford BL, Kurtzberg J, et al. Effective asparagine deple‑
tion with pegylated asparaginase results in improved outcomes in adult
acute lymphoblastic leukemia: Cancer and Leukemia Group B Study 9511.
Blood. 2007; 109: 4164-4167.
7 Woo MH, Hak LJ, Storm MC, et al. Hypersensitivity or development
of antibodies to asparaginase does not impact treatment outcome of child‑
hood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol. 2000; 18: 1525-1532.
8 Ettinger LJ, Kurtzberg J, Voute PA, et al. An open‑label, multicenter
study of polyethylene glycol‑L - asparaginase for the treatment of acute
lymphoblastic leukemia. Cancer. 1995; 75: 1176-1181.
9 Müller HJ, Löning L, Horn A, et al. Pegylated asparaginase (On‑
caspar) in children with ALL: drug monitoring in reinduction according
to the ALL/NHL‑BFM 95 protocols. Br J Haematol. 2000; 110: 379-384.
10 Jarrar M, Gaynon PS, Periclou AP, et al. Asparagine depletion after pe‑
gylated E. coli asparaginase treatment and induction outcome in children
with acute lymphoblastic leukemia in first bone marrow relapse: A Chil‑
dren’s Oncology Group study (CCG‑1941). Pediatr Blood Cancer. 2006; 47:
141-146.
11 Rizzari C, Citterio M, Zucchetti M, et al. A pharmaco­logical study
on pegylated asparaginase used in front‑line treatment of children with
acute lymphoblastic leukemia. Haemato­logica. 2006; 91: 24-31.
12 Rosen O, Müller HJ, Gokbuget N, et al. Pegylated asparaginase in com‑
bination with high‑dose methotrexate for consolidation in adult acute lym‑
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (11)
phoblastic leukaemia in first remission: a pilot study. Br J Haematol. 2003;
123: 836-841.
13 Douer D, Yampolsky H, Cohen LJ, et al. Pharmacodynamics and safe‑
ty of intravenous pegaspargase during remission induction in adults aged
55 years or younger with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia.
Blood. 2007; 109: 2744-2750.
14 Hołowiecki J, Giebel S, Krawczyk M, et al. PEG‑Asparaginase as a Part
of Induction Therapy for Adult Acute Lymphoblastic Leukemia. A Phase II
Study by the Polish Adult Leukemia Group (PALG). 45‑th Annual Meeting
of ASH, 6–9.12.2003 San Diego, USA. Blood. 2003; 102: 255b.
15 Nowak‑Göttl U, Ahlke E, Fleischhack G, et al. Thromboembolic events
in children with acute lymphoblastic leukemia (BFM protocols): prednisone
versus dexamethasone administration. Blood. 2003; 101: 2529-2533.
16 Holle LM. Pegaspargase: an alternative? Ann Pharmacother. 1997; 31:
616-623.
17 Hernandez‑Espinoza D, Minano A, Martinez C, et al. L‑Asparaginase‑in‑
duced antithrombin type I deficiency. Am J Pathol. 2006; 169: 142-153.
18 Beinart G, Damon L. Thrombosis associated with L‑asparaginase ther‑
apy and low fibrinogen levels in adult acute lymphoblastic leukemia. Am J
Hematol. 2004; 77: 331-335.
19 Mattioli Belmonte M, Gugliotta L, Delvos U, et al. A regimen for anti‑
thrombin III substitution in patients with acute lymphoblastic leukemia un‑
der treatment with L‑asparaginase. Haemato­logica. 1991; 76: 209-214.
20 Mazzucconi MG, Gugliotta L, Leone G, et al. Antithrombin III infusion
suppresses the hypercoagulable state in adult acute lymphoblastic leukae‑
mia patients treated with a low dose of Escherichia coli L‑asparaginase.
A GIMEMA study. Blood Coagul Fibrinolysis. 1994; 5: 23-28.
21 Elliott MA, Wolf RC, Hook CC, et al. Thromboembolism in adults with
acute lymphoblastic leukemia during induction with L‑asparaginase‑con‑
taining multi‑agent regimens: incidence, risk factors, and possible role
of antithrombin. Leuk Lymph. 2004; 45: 1545-1549.
22 Mitchell L, Andrew M, Hanna K, et al. Trend to efficacy and safety us‑
ing antithrombin concentrate in prevention of thrombosis in children receiv‑
ing L‑asparaginase for acute lymphoblastic leukemia. Results of the PAARKA study. Thromb Haemost. 2003; 90: 235-244.
23 Meister B, Kropshofer G, Klein‑Franke A, et al. Comparison of low‑mo‑
lecular‑weight heparin and antithrombin versus antithrombin alone for
the prevention of symptomatic venous thromboembolism in children with
acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer. 2008; 50: 298-303.
24 Mitchell LG, Andrew M, Hanna K, et al. A prospective cohort study de‑
termining the prevalence of thrombotic events in children with acute lym‑
phoblastic leukemia and a central venous line who are treated with L‑as‑
paraginase: results of the Prophylactic Antithrombin Replacement in Kids
with Acute Lymphoblastic Leukemia Treated with Asparaginase (PARKAA)
Study. Cancer. 2003; 97: 508-516.
25 Top PC, Tissing WJ, Kuiper JW, et al. L‑asparaginase‑induced severe
necrotizing pancreatitis successfully treated with percutaneous drainage.
Pediatr Blood Cancer. 2005; 44: 95-97.
26 Chabner BA, Loo TL. Enzyme therapy: L‑asparaginase. In: Chabner BA,
Longo DL (eds). Cancer chemotherapy and bio­therapy: principles and prac‑
tice. Lippincott‑Raven, Philadelphia. 1996: 485-492.
ARTYKUŁ POGLĄDOWY Stosowanie L‑asparaginazy w leczeniu dorosłych chorych na ostrą białaczkę…
5