pobierz

PRACA POGLĄDOWA
Review Article
Acta Haematologica Polonica
2006, 37, Nr 2 str. 185–201
JAN STYCZYŃSKI1, LIDIA GIL2
Ostra białaczka limfoblastyczna: różnice pomiędzy dziećmi
i dorosłymi
Acute lymphoblastic leukemia: differences between children and adults
1
Katedra i Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii, Collegium Medicum,
Uniwersytet im. Mikołaja Kopernika, Bydgoszcz
2
Katedra i Klinika Hematologii i Chorób Rozrostowych Układu Krwiotwórczego,
Akademia Medyczna, Poznań
SŁOWA KLUCZOWE: Ostra białaczka limfoblastyczna – Dzieci – Dorośli – Czynniki prognostyczne –
KEY WORDS:
Wyniki leczenia
Acute lymphoblastic leukemia – Children – Adults – Prognostic factors – Therapy
outcome
STRESZCZENIE: Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL) de novo stanowi 28% wszystkich
chorób nowotworowych wieku dziecięcego i około 1% chorób nowotworowych u dorosłych.
Dwie trzecie wszystkich przypadków ALL występuje u dzieci. Dzięki skojarzonej chemioterapii,
długotrwałą remisję aktualnie osiąga około 80% dzieci i około 40% dorosłych. W pracy przedstawiono różnice w biologii komórek białaczkowych i profilu cytogenetycznym, które wpływają
na zróżnicowanie profilu oporności na cytostatyki i zróżnicowane wyniki terapii przeciwbiałaczkowej u dzieci i dorosłych. Szczególnie niekorzystnymi czynnikami prognostycznymi u dorosłych jest rosnąca z wiekiem częstość występowania rearanżacji BCR-ABL przy nieobecności
korzystnych aberracji cytogenetycznych oraz obecność białka oporności wielolekowej PGP, indukowana w ciągu życia poprzez kontakt z ksenobiotykami. Współistnienie oraz indukowanie
różnych mechanizmów oporności na cytostatyki jest częstym zjawiskiem u dorosłych z ALL.
Wydaje się, że wiek jest prognostycznie niekorzystną zmienną o charakterze ciągłym w ALL: rokowanie pogarsza się wraz z wiekiem. Jest to zależne od odmiennej biologii, cytogenetyki oraz
mechanizmów oporności zróżnicowanych w różnych grupach wiekowych. Zdolność tolerancji
chemioterapii, odmienności w protokołach chemioterapii i różnice w ich realizacji u dzieci i dorosłych są dodatkowymi elementami wpływającymi na przebieg terapii. Szereg czynników, które
nawarstwiają się w ciągu życia, pogarsza możliwości organizmu w walce z chorobą nowotworową. ALL może służyć jako modelowa choroba pokazująca, że trudności terapeutyczne w onkologii narastają wraz z wiekiem.
SUMMARY: Acute lymphoblastic leukemia (ALL) accounts for 28% of all newly diagnosed
cases of cancer in childhood and 1% in adults. Two thirds of all cases occurs below 18 years of
age. With multiagent chemotherapy currently 80% of children, but only 40% of adults reach
long-term remission. This review is focused on differences in biology and cytogenetics of lymph-
186
J. STYCZYŃSKI, L. GIL
oblasts, which are related to differences in drug resistance profile and therapy outcome in children and adults. The most striking adverse prognostic factors in adults are presence of BCR-ABL
rearrangement with absence of favourable cytogenetic aberrations as well as presence of multidrug resistance protein PGP, mainly induced by xenobiotics, both with increasing frequency
throughout life. Co-existence and induction of various drug resistance mechanisms are frequent
phenomena in adults. It seems that age itself, more than any other factor, is the most important
prognostically unfavourable continuous variable in ALL. This is related to different biology,
cytogenetics and drug resistance in age groups. Ability to tolerate chemotherapy, differences in
treatment protocols and rigor in adherence to protocols in children and adults are other important
factors. Many features accumulating throughout life, worsens a patient’s prognosis. ALL might
be regarded as a model disease, showing age-dependent therapeutic difficulties in oncology.
WSTĘP
Ostre białaczki limfoblastyczne (ALL, acute lymphoblastic leukemia) stanowią heterogenną grupę nowotworów. Występują zarówno u dzieci jak i u dorosłych, ale ich
częstość zmienia się wraz z wiekiem, stanowiąc 85% ostrych białaczek u dzieci i około
20% ostrych białaczek u dorosłych. Odmienny przebieg choroby, a przede wszystkim
znacznie gorsze wyniki leczenia ALL u dorosłych w porównaniu do dzieci były przedmiotem wielu analiz i nadal stanowią poważny problem kliniczny.
ALL jest najczęstszym nowotworem wieku dziecięcego i stanowi około 28–30%
wszystkich nowotworów (Tabela 1). Najwyższa częstość występuje u dzieci w wieku
2–5 lat (6,2/100 tysięcy dzieci/rok), następnie w wieku 5–9 lat (2,7/100 tysięcy/rok)
Tabela 1. Częstość występowania ostrej białaczki limfoblastycznej i innych białaczek u dzieci
i u dorosłych
Table 1. Frequency of ALL and other leukemias in childhood and adulthood
Dzieci
Dorośli
Częstość występowania białaczek
24 / milion dzieci / rok
50 / milion / rok
Białaczki jako odsetek wszystkich nowotworów
30%
8%
Ostre : przewlekłe białaczki
95 : 5
50 : 50
Stosunek częstości ALL : AML
80 : 15
10 : 40
Stosunek częstości CLL : CML
0:5
35 : 15
AML – ostra białaczka mieloblastyczna, CLL -przewlekła białaczka limfatyczna, CML – przewlekła białaczka szpikowa
i 10–14 lat (1,6/100 tysięcy/rok) (1–5). Wśród nastolatków ALL obejmuje około 6%
wszystkich nowotworów tego wieku (6). U dorosłych, powyżej 30 r.ż. obserwuje się
wzrost liczby zachorowań wraz z wiekiem, z częstością zachorowań od 0,4/100 tysięcy/rok u osób w wieku 30–40 lat do 2,4/100 tysięcy/rok u osób powyżej 75 lat (7).
U dorosłych średnia zachorowalność na ALL wynosi, wg różnych źródeł, 1–1,5/100
tysięcy osób/rok, co stanowi około 1,1–1,2% wszystkich nowotworów (3–5, 8). ALL
obejmuje około 85% ostrych białaczek u dzieci i około 20% ostrych białaczek u dorosłych (2, 3, 9). Liczba nowych zachorowań w populacji polskiej wynosi około 400
rocznie, w tym w wieku poniżej 18 r.ż. około 250 rocznie (2–5). Dwie trzecie pacjen-
ALL różnice pomiędzy dziećmi i dorosłymi
187
tów z ALL to dzieci (1). Białaczki u dzieci stanowią około 8% ogółu wszystkich białaczek w każdym wieku (9).
HIPOTEZY DOTYCZĄCE POCHODZENIA KOMÓREK BIAŁACZKOWYCH
Badania z ostatnich lat podkreślają, że różnice w ALL u dorosłych i dzieci, mogą
mieć złożone podłoże zależne od etiologii choroby. Zgodnie z paradygmatem „2 uderzeń” (two-hit) Knudsona, aby doszło do rozwoju nowotworu, niezbędne są dwa genetyczne zdarzenia. Sugeruje się 2 różne podtypy tej samej choroby. Sugeruje się, że w
dziecięcej ALL pierwsza mutacja zachodzi w bardziej dojrzałych limfoidalnych ukierunkowanych komórkach progenitorowych, podczas gdy w ALL u dorosłych pierwsza
mutacja zachodzi w multipotencjalnej komórce macierzystej (7, 10–13). Pochodzenie
klonu białaczkowego u dorosłych, związane z mniej ukierunkowanymi komórkami,
a tym samym bardziej opornymi na leki cytostatyczne, może mieć związek z istniejącymi mechanizmami oporności, charakterystycznymi dla tych komórek.
Koekspresja antygenów mieloidalnych sugeruje, że komórki białaczkowe wywodzą się z wczesnych stadiów komórek macierzystych, które mają potencjał rozwojowy
w kierunku komórek progenitorowych mieloidalnych lub limfoidalnych. Hipotezę tę
potwierdza wysoki odsetek dorosłych z ALL z koekspresją antygenów mieloidalnych.
Ekspresja niektórych białek oporności wielolekowej, w tym PGP, MRP4 i BCRP jest
cechą charakterystyczną niedojrzałego fenotypu w prawidłowych hematopoetycznych
komórkach progenitorowych (14–18). Wydaje się, że nowotwory hematologiczne z
ekspresją PGP rozwijają się poprzez nowotworową transformację prawidłowej komórki hematopoetycznej z ekspresją PGP (19). Zakładając, że ALL dorosłych wywodzi się
z komórek macierzystych, a dziecięca ALL z ukierunkowanych komórek progenitorowych, to w ALL u dorosłych może występować wyższa ekspresja tych białek transportowych w białaczkowych komórkach macierzystych, czyniąc je bardziej opornymi na
chemioterapię. Ponieważ komórki macierzyste wydają się być mniej podatne na działanie czynników pro-apoptotycznych, może to mieć związek z mniejszą wrażliwością
białaczkowych komórek macierzystych w ALL u dorosłych (7). Nową teorią jest teoria
białaczkowej komórki macierzystej. Możliwe jest, że podtypy ALL o zróżnicowanym
obrazie cytogenetycznym (zwłaszcza BCR-ABL, TEL-AML i MLL-AF4) mogą mieć
pochodzenie z odmiennych białaczkowych komórek macierzystych (20, 21).
RÓŻNICE W BIOLOGII ALL U DZIECI I DOROSŁYCH
ALL u dzieci i u dorosłych różnią istotnie odmienne właściwości biologiczne,
wpływające na obraz kliniczny. Różnice te dotyczą zarówno charakterystyki immunofenotypowej, jak i cytogenetycznej i molekularnej komórek białaczkowych (Tabela 2).
W ALL u dorosłych częściej występują cechy związane ze złym rokowaniem. Z klinicznego punku widzenia istotne są różnice dotyczące wysokości leukocytozy, wyższej
częstości koekspresji antygenów mieloidalnych, rzadszego występowania antygenu
CD10, a przede wszystkim gorszej odpowiedzi na terapię indukującą (22, 23).
188
J. STYCZYŃSKI, L. GIL
Tabela 2. Częstość występowania immunofenotypów i aberracji cytogenetycznych w ALL w zależności
od wieku, wg (6, 39, 40)
Table 2. The association of age on immunophenotype and cytogenetics in acute lymphoblastic leukemia
(ALL), acc. to (6, 39, 40)
Podgrupa
ALL B-prekursorowa
ALL T-komórkowa
Ploidia
Prawidłowa
Hypodiploidalna
Hyperdiploidalna
Tri-tetraploidalna
Aberracje chromosomalne
TEL/AML1, t(12;21)
PBX1/E2A, t(1;19)
MLL/AF4, t(4;11)
BCR/ABL, t(9;22)
Częstość występowania [%] w zależności od wieku [lata]
1–9
10–14
15–19
20–39
40+
86
68
70
60
75
6
22
19
20
8
39
5
37
2
44
8
20
3
30
7
29
4
37
6
16
1
34
7
15
8
24
2
1
1
18
3
2
3
5
2
2
4
0
3
0
12
—
4
9
19
Immunofenotyp
Określenie podtypu immunologicznego stanowi uznany element strategii terapeutycznej. Pomimo mnogości podtypów, praktyczne znaczenie mają jedynie 3 podtypy
ALL: z prekursorów linii B-komórkowej, z dojrzałych komórek B oraz T-komórkowa
ALL (24). ALL z dojrzałych komórek B występuje u około 1–2% dzieci oraz u 3–4%
dorosłych z ALL. Podtypy te są leczone wg protokołów dla chłoniaków; ich rokowanie
jest dobre, zwłaszcza u dzieci (25). Około 13–15% dzieci i około 26% dorosłych z
ALL ma fenotyp T-liniowy (26). Dzieci z T-ALL dawniej często były klasyfikowane
do grupy wysokiego ryzyka. Ten immunofenotyp jest często skojarzony z wysoką liczbą WBC, guzem śródpiersia i częstszym występowaniem u młodzieży. Jednakże obecnie uważa się, że pacjenci standardowego ryzyka z fenotypem T-ALL mają podobną
wyleczalność jak pacjenci standardowego ryzyka z fenotypem z prekursorów linii Bkomórkowej (27–29), chociaż niektóre badania wykazywały lepsze rokowanie u pacjentów z białaczką linii B-komórkowej (30, 31). Dorośli z T-ALL są często leczeni
wg protokołów wysokiego ryzyka (26). Jednakże informacje dotyczące znaczenia prognostycznego immunofenotypu T-ALL u dorosłych są niejednoznaczne (7, 32, 33).
Koekspresja antygenów mieloidalnych występuje częściej u dorosłych niż u dzieci
(33% vs. 25%), ale wartość prognostyczna tego zjawiska pozostaje niejednoznaczna
(34-36). Wraz z poprawą możliwości terapeutycznych, zmniejszyło się znaczenie prognostyczne różnych immunofenotypów.
Cytogenetyka
ALL u dorosłych często cechuje się niekorzystnymi właściwościami cytogenetycznymi (Tabela 2), zwłaszcza związanymi z wysoką częstością występowania chromosomu Philadelphia (Ph+) będącego następstwem translokacji t(9;22) u 25–53% doro-
ALL różnice pomiędzy dziećmi i dorosłymi
189
słych, lecz tylko u 3–5% dzieci (1, 6). Hyperdiploidia (tj. liczba chromosomów 51–63
w limfoblastach, a zwłaszcza obejmującą potrójną triploidię chromosomów 4, 10 i 17)
jest korzystnym czynnikiem rokowniczym występującym u około 25% dzieci, ale
mniej niż u 5% dorosłych z ALL (22, 37). Fuzja TEL-AML1 występuje u około 22–
25% dzieci oraz u 2–3% dorosłych ALL (38). Nawet w obrębie podgrup z tą samą cytogenetyką limfoblastów, odsetki wyleczeń u dorosłych są niższe niż u dzieci (24).
Profil genetyczny określany metodą mikromacierzy
Identyfikacja profilu genetycznego metodą mikromacierzy daje możliwości precyzyjnej korelacji aberracji molekularnych występujących w ALL z ekspresją różnych
genów. Umożliwia również identyfikowanie nowych czynników prognostycznych oraz
potencjalnych możliwości terapii celowanej (41). U dzieci z ALL, profil ekspresji genów pozwolił na zróżnicowanie podgrup różniących się wartościami DFS 25% vs 98%
(41). Możliwe też stało się zidentyfikowanie podgrupy pacjentów Ph(+) opornych na
imatinib (42).
Sugeruje się, że podobne geny mogą mieć znaczenie u dzieci i dorosłych jako
czynnik stratyfikacyjny w ALL z linii B-komórkowej (43, 44), natomiast odmienne
geny decydują o przebiegu T-komórkowej ALL u dzieci i odmienne u dorosłych (45).
Stratyfikacja
Cechy kliniczne i biologiczne w ALL wiążą się z charakterystyką grup wysokiego
ryzyka. Różnice w biologii limfoblastów wpływają częściowo na stratyfikację: około
10–11% dzieci i około 60–73% dorosłych jest kwalifikowanych do grupy wysokiego
lub bardzo wysokiego ryzyka (46–48). Stratyfikacja u dzieci i dorosłych z ALL jest
odmienna (1), a obowiązujące aktualnie w Polsce zasady przedstawiają Tabele 3 i 4.
Tabela 3. Stratyfikacja w ALL u dzieci wg interkontynentalnego programu ALL-IC BFM 2002
Table 3. Stratification in childhood ALL by intercontinental ALL-IC BFM 2002 protocol
Standardowe ryzyko (SR)
Wszystkie:
•
w 8 dobie: < 1000
blastów w mm (PGR)
•
wiek ≥ 1 rok do <
3
Pośrednie ryzyko (IR)
Wysokie ryzyko (HR)
• w 8 dobie: < 1000 blastów Co najmniej jedno z:
w mm (PGR)
• i wiek < 1 roku lub ≥ 6 lat •
krew obwodowa: w 8
• i / lub WBC ≥ 20 G/l
dobie ≥ 1000 blastów/mm
3
3
• w 15 dobie szpik M1 lub M2
(PPR)
• w 33 dobie szpik M1
• IR i w 15 dobie szpik M3 (ale
LUB
nie SR i w 15 dobie szpik M3!)
• kryteria standardowego
• w 33 dobie szpik M2 lub M3
ryzyka
• translokacje t(9;22) lub t(4;11)
• ale w 15 dobie szpik M3
• i w 33 dobie szpik M1
M1 – liczba blastów w mielogramie <5%, M2 – 5–25%, M3 – powyżej 25% blastów w szpiku.
Dobra odpowiedź na monoterapię prednizolonem (PGR, prednisolone good responder), gdy liczba blastów
w krwi obwodowej w 8 dniu terapii wynosi < 1000 blastów w mm3, w przeciwnym przypadku jest to zła
odpowiedź na prednizolon (PPR, prednisolone poor responder).
6 lat
• WBC < 20 G/l
w 15 dobie szpik
M1 lub M2
• w 33 dobie szpik M1
•
190
J. STYCZYŃSKI, L. GIL
Tabela 4. Stratyfikacja w ALL u dorosłych wg PALG 2003 (wg http://www.palg.pl, stan na 1 lutego
2006)
Table 4. Stratification in adult ALL by PALG 2003 (at http://www.palg.pl, accessed 1 February 2006)
Bardzo wysokie ryzyStandardowe ryzyko (SR)
Wysokie ryzyko (HR)
ko (VHR)
Wszystkie:
Co najmniej jedno z:
• BCR-ABL (Ph) (+)
• Wiek < 35 lat
• Wiek ≥ 35 lat
• WBC < 30 G/l
• WBC ≥ 30 G/l
• Fenotyp: common, pre-B lub
• Pre-pre-B, early-T lub mature-T
cortical-T
• CR po > 1 kursie indukcji
• BCR-ABL (Ph) (–)
• ORAZ:
• CR po 1 kursie indukcji
• BCR-ABL (Ph) (–)
OPORNOŚĆ NA CYTOSTATYKI
Prawdopodobne wyjaśnienie gorszego rokowania w ALL u dorosłych może być
spowodowane różnicami w lekowrażliwości blastów białaczkowych pomiędzy dziećmi i dorosłymi. W kilku badaniach wykazano, że limfoblasty ALL osób dorosłych są
bardziej oporne niż limfoblasty dzieci z ALL na prednizolon, deksametazon, L-aspa-raginazę, cytarabinę, daunorubicynę, winkrystynę, mitoksantron i melfalan (13, 49–
51). We wszystkich badaniach wykazano szczególnie wysoką oporność na prednizolon
w komórkach ALL u dorosłych (Rycina 1). Oporność in vitro na cytostatyki wydaje się
narastać wraz z wiekiem u dorosłych. U pacjentów w wieku powyżej 30 lat oporność
na prednizolon, deksametazon, mitoksantron i doksorubicynę była wyższa niż u pacjentów w wieku poniżej 30 lat (46). Interesującym zjawiskiem jest fakt, że w odróżnieniu od ALL, w ostrej białaczce mieloblastycznej nie stwierdza się różnic w oporności in vitro na cytostatyki pomiędzy mieloblastami dzieci i dorosłych pacjentów (52).
1000
DOROŚLI
100
DZIECI
10
MEDIANA
1
0,1
0,01
0,001
PRED
VCR
L- ASP
DNR
Ryc. 1. Różnice w oporności in vitro u dzieci i dorosłych na leki stosowane w terapii indukcyjnej ALL,
wg (51). Stężenia leków wyrażono w IU/l dla L-Asparaginazy i w µg/ml dla pozostałych leków.
Fig. 1. Comparison of in vitro sensitivity in children and adults to drugs used in induction therapy in ALL,
acc. to (51). Drug concentrations are given in IU/l for L-Asparaginase and in µg/ml for other drugs.
ALL różnice pomiędzy dziećmi i dorosłymi
191
Oporność na glikokortykoidy może być zasadniczym i najbardziej uderzającym
czynnikiem różnicującym ALL u dzieci i u dorosłych. Zjawisko to może również podkreślać różnice w odmiennym rokowaniu (53). Oporność na prednizolon, zarówno in
vitro i in vivo, jest w ALL cechą biologiczną o ciągłym charakterze i powyżej 1 rż
zwiększa się wraz z wiekiem. Zjawisko to może być związane z indukcją różnych mechanizmów obronnych przeciwko ksenobiotykom, które są rozwijane przez komórki
wraz z rozwojem organizmu podczas całego życia (46). Oporność komórkowa na glikokortykoidy może stanowić zasadniczą różnicę pomiędzy ALL u dzieci i dorosłych.
Oporność na metotreksat (MTX). W ALL u dorosłych obniżona jest akumulacja
i poliglutamylacja metotreksatu (54). Ponieważ MTX jest używany zazwyczaj w fazach w których pacjent jest w remisji, a nie podczas terapii indukcyjnej, więc obniżone
możliwości tworzenia poliglutaminianów MTX u pacjentów dorosłych może odzwierciedlać obniżone możliwości pozostawania w remisji u dorosłych z ALL. Zdolność
limfoblastów do tworzenia długołańcuchowych poliglutaminianów MTX koreluje
z wynikami terapii ALL, zarówno u dzieci, jak i u dorosłych (55, 56).
Oporność na inne antymetabolity i L-asparaginazę. W 25% dziecięcych ALL występuje fuzja genów TEL-AML1 o korzystnym rokowaniu. Limfoblasty z tą trans-lokacją są 10-krotnie bardziej wrażliwe na L-asparaginazę (57). Podobna sytuacja ma
miejsce w przypadku rzadkiego występowania hyperdiploidii limfoblastów u do-rosłych, która u dzieci jest skorelowana z dobrą wrażliwością na antymetabolity i Lasparaginazę (56, 58).
BIAŁKA OPORNOŚCI WIELOLEKOWEJ
Nadekspresja przezbłonowych białek transportowych, obejmujących białko PGP
może mieć istotne znaczenie w lekooporności w ALL u dorosłych, zwłaszcza w przypadku współistnienia innych mechanizmów oporności (59–66), chociaż nie wszyscy to
potwierdzają (67, 68). Pomimo zróżnicowanych doniesień, nie wykazano wartości prognostycznej obecności białka PGP w ALL u dzieci (69), natomiast aktywność PGP
była niekorzystnym czynnikiem prognostycznym, wpływającym na ogólne przeżycie
w T-ALL u dorosłych. Z kolei, w ostatnich latach stwierdzono u dzieci niekorzystnie
prognostyczną wartość ekspresji białka MRP3 w T-ALL, lecz nie pozostałych białek
z rodziny MRP (14). Białko LRP prawdopodobnie ma związek z opornością na cytostatyki w B-prekursorowej ALL u dzieci (60). Brakuje danych dotyczących różnic ekspresji białek MRP i LRP w ALL u dzieci i dorosłych i ich znaczenia prognostycznego.
Umeda i wsp (70) wykazali, że długotrwała terapia z powodu przewlekłej choroby,
przy zastosowaniu nie-cytotoksycznych leków przed chemioterapią z powodu ostrych
białaczek powodowała istotny wzrost ekspresji PGP w blastach białaczkowych krwi
obwodowej u pacjentów z białaczkami; ten wzrost był skojarzony z gorszym odsetkiem remisji. Większa ekspozycja na różne leki występująca u dorosłych i nasilająca
się z wiekiem może być jedną z przyczyn wyższej ekspresji białek oporności wielolekowej u dorosłych oraz względnej oporności na terapię u dorosłych.
192
J. STYCZYŃSKI, L. GIL
Badania przeprowadzone jednocześnie wśród dzieci i dorosłych pokazały wyższą
ekspresję i czynność BCRP w ALL linii B-komórkowej niż w T-ALL u dzieci i dorosłych, przy czym w linii B-komórkowej ekspresja była wyższa u dzieci niż u dorosłych
(71). W jednym badaniu zaobserwowano niekorzystne znaczenie rokownicze ekspresji
białka BCRP w ALL u dorosłych (72).
Nie stwierdzono istotnych różnic w zakresie innych mechanizmów oporności wielolekowej pomiędzy ALL u dzieci i u dorosłych, z możliwym wyjątkiem dla wyższej
częstości, niekorzystnej dla rokowania, mutacji genu p53 u dorosłych (46). Należy jednak stwierdzić, że większość badań była przeprowadzona na stosunkowo niedużych
grupach pacjentów; brakuje też danych o badaniach przeprowadzonych jednocześnie
u dzieci i u dorosłych.
MINIMALNA CHOROBA RESZTKOWA
W 2 pracach porównano poziomy minimalnej choroby resztkowej jednocześnie
u dzieci i dorosłych (73, 74). W obydwu przypadkach poziom choroby resztkowej był
wyższy u dorosłych, nawet po korekcji uwzględniającej znane czynniki ryzyka. Wyższy poziom choroby resztkowej w ALL u dorosłych jest związany z większą opornością na cytostatyki u dorosłych oraz gorszym rokowaniem w tej grupie wiekowej.
WYNIKI TERAPII ALL U DZIECI I DOROSŁYCH
Różnice w biologii ALL pojawiające się z wiekiem pacjentów mają swoje odzwierciedlenie w wynikach terapii. Odsetek osiąganych remisji sięga 97–99% u dzieci
oraz 75–90% u dorosłych (24). Aktualnie, około 75%-80% dzieci zostaje całkowicie
wyleczonych z tej choroby, w przeciwieństwie do około 30%-40% wyleczeń u dorosłych (1, 24, 39). Dodatkowo, dzieci z ALL stanowią grupę pacjentów, w leczeniu których notuje się stały postęp, a w programie Memphis-Study-15 prognozuje się wyleczenie około 90% pacjentów (1). Zarówno wśród dzieci jak i dorosłych istnieje zróżnicowanie rokownicze zależne od wieku pacjentów. W dziecięcej ALL znacznie gorsze
wyniki uzyskuje się u dzieci w pierwszym roku życia, w których odsetek wyleczeń nie
przekracza 45% (75). Najlepsze wyniki uzyskuje się w wieku 1-9 lat, a powyżej 10 rż
rokowanie pogarsza się z każdą dekadą życia (Rycina 2). Wyleczalność w ALL jest
zróżnicowana w zależności od parametrów biologicznych (Tabela 5). Poza wiekiem
pacjentów, jednym z najbardziej istotnych czynników prognostycznych w ALL jest genetyczna i molekularna charakterystyka limfoblastów (57, 76).
W terapii ALL pierwszym celem terapii jest indukcja remisji całkowitej z odnową
prawidłowej hematopoezy. Program terapii indukcyjnej niezmiennie obejmuje glikokortykoid (prednizolon lub deksametazon), winkrystynę, L-asparaginazę i antybiotyk
antracyklinowy (39, 78–80). Terapia ALL u dorosłych nie odniosła jednak sukcesu nawet w przypadku zastosowania protokołów terapeutycznych podobnych do stosowanych u dzieci (78).
ALL różnice pomiędzy dziećmi i dorosłymi
193
Ryc. 2. Przeżycie (%) w latach w ALL w zależności od wieku, wg (39)
Fig. 2. Survival (%) by age in ALL, adapted from (39)
Tabela 5. Zależność biologii ALL i wyników terapii u dzieci (do 18 rż) i dorosłych (powyżej 18 rż),
wg (6, 77)
Table 5. Relation between biology in acute lymphoblastic leukemia (ALL) and survival in children (ages
1–18) and adults (ages 18 and older), acc. to (6, 77).
Częstość [%]
DFS 5-letnie [%]
Dzieci
Dorośli
Dzieci
Dorośli
Immunofenotyp B-prekursorowy
70%-75%
60%-65%
80%
30%-40%
Immunofenotyp B-komórkowy
1%-2%
3%-5%
45%-85%
45%-65%
Immunofenotyp T-liniowy
10%-15%
25%-30%
65%-75%
40%-60%
Normalny kariotyp
9%-37%
30%
70%-80%
40%
Ph-dodatnie/BCR-ABL
3%-5%
15%-40%
20%-40%
<10%
Obecność t(4;11), fuzji MLL
2%
5-7%
20%
20%
Obecność t(12;21)/TEL-AML1
20%-25%
1%-3%
90%
rzadko
Hyperdiploidia >50 chromoso25 %
5%
80%-90%
10%-40%
mów lub indeks DNA ≥1,16
DFS – disease free survival, przeżycie wolne od choroby
WYNIKI TERAPII ALL U NASTOLATKÓW W OŚRODKACH DLA DZIECI
I DLA DOROSŁYCH
Pacjenci w wieku 10–20 lat stanowią około 15% wszystkich przypadków ALL. Pacjenci w wieku 15–19 lat są leczeni albo w ośrodkach pediatrycznych albo w internistycznych wg odmiennych protokołów. Ostatnie doniesienia pokazują, że nastolatki leczeni wg protokołów pediatrycznych uzyskują lepsze wyniki niż ich rówieśnicy leczeni w ośrodkach dla pacjentów dorosłych (Tabela 6).
194
J. STYCZYŃSKI, L. GIL
Tabela 6. Wyniki terapii pacjentów w wieku 15–19 lat wg różnych protokołów
Table 6. Results of therapy of patients aged 15–19 treated according to different protocols
Protokół dla dzie- Protokół dla doro5-letnie pEFS
5-letnie pEFS
ci
słych
(dzieci)
(dorośli)
Francja (81)
FRALLE-93
LALA-94
0,67
0,41
USA (82)
CCG 1882
CALGB 8811-9511
0,64
0,38
Włochy (83)
AIEOP
GIMEMA
0,83
0,55
Holandia (84)
DCOG-ALL
HOVON
0,69
0,34
pEFS – prawdopodobieństwo przeżycia wolnego od zdarzeń. Zdarzeniem jest wznowa choroby lub zgon
w remisji
Protokół dla dzieci
Protokół dla dorosłych
Ryc. 3. pEFS dla pacjentów z ALL w wieku 16–21 lat leczonych wg protokołu dla dzieci (CCG) i dla dorosłych (CALGB), wg (6)
Fig. 3. The event-free survival (EFS) of young adults ages 16–21 with acute lymphoblastic leukemia
(ALL) treated on CCG and CALGB trials, adapted from (6)
We wszystkich tych analizach, odsetek remisji był wyższy dla pacjentów leczonych według protokołów dla dzieci (Rycina 3). Boissel i wsp. wykazali, że rodzaj zastosowanego programu terapeutycznego jest niezależnym czynnikiem rokowniczym
(81). Lepsze wyniki leczenia wg protokołu pediatrycznego częściowo można wyjaśnić
różnicami w stosowanych lekach i dawkach. Wg Boissel i wsp, największe różnice dotyczą okresu indukcji remisji (81). W stosunku do protokołu LALA-94, w protokole
pediatrycznym FRALLE-93 stosowano więcej prednizolonu, alkaloidów vinca rosea
i asparaginazy. Boissel i wsp. sugerują, że młodzież powinna być włączona do terapii
ALL różnice pomiędzy dziećmi i dorosłymi
195
z użyciem intensywnych protokołów pediatrycznych, a nowe protokoły dla młodych
dorosłych z ALL powinny być projektowane w oparciu o protokoły pediatryczne (81).
Czynnikami wpływającymi na gorsze rokowanie u dorosłych są: (a) obecność niekorzystnych aberracji cytogenetycznych u dorosłych i nieobecność korzystnych aberracji; (b) gorsza tolerancja intensywnej chemioterapii, w szczególności L-asparaginazy i
wysokich dawek metotreksatu (81, 85); (c) zróżnicowane podejście terapeutyczne istniejące pomiędzy oddziałami pediatrycznymi i internistycznymi dla dorosłych (81).
Ostatnia różnica wynika z odmiennego podejścia hematologów, związanego z różnicami w częstości występowania ALL. Praktycznie wszystkie dzieci z ALL są leczone w
ramach międzynarodowych protokołów klinicznych przez doświadczone zespoły lekarskie, ukierunkowane na terapię tej choroby. Natomiast u dorosłych, ALL jest rzadką chorobą leczoną, jeszcze do niedawna, z reguły poza trialami klinicznymi, przez zespoły ukierunkowane na terapię innych, częściej występujących chorób (86). Pediatrzy
prowadzą terapię w sposób bardziej precyzyjny i szczegółowy w zakresie dawek leków
i zaplanowanych odstępów w chemioterapii. Rygor terapeutyczny zanika wraz z wiekiem pacjentów, chociaż brakuje dokładnych danych na ten temat. Istnieją przesłanki
sugerujące, że konsekwencja w przestrzeganiu protokołu terapeutycznego w oddziałach internistycznych jest znacznie słabsza niż w oddziałach pediatrycznych (86).
De Bont i wsp (84) określili siedem podstawowych różnic pomiędzy protokołami
pediatrycznymi i internistycznymi holendersko-belgijskimi, istotnie wpływających na
zróżnicowane wyniki leczenia nastolatków z ALL: brak metotreksatu w programie dla
dorosłych, brak terapii reindukcyjnej i intensyfikującej, brak terapii podtrzymującej
trwającej do 2 lat, znacznie wyższy odsetek pacjentów dorosłych kwalifikowanych do
zabiegu przeszczepienia komórek hematopoetycznych (55% vs 4%), dłuższe przerwy
czasowe pomiędzy blokami chemioterapii u dorosłych, wyższe dawki kumulacyjne leków w protokole dla dzieci i lepsze dostosowywanie się dzieci do zaleceń lekarskich.
Dodatkowo, u dorosłych dochodzi do tego gorsza tolerancja leków, gorsza wydolność
systemów metabolizujących leki, większa podatność na toksyczność oraz słabsze możliwości regeneracji szpiku i innych tkanek (39, 87, 88).
Wraz z istotnym sukcesem terapeutycznym dziecięcej ALL, nadchodzi czas na rewizję terapii dla młodzieży i młodych dorosłych. Istnieje duże prawdopodobieństwo,
że te grupy aktualnie otrzymują zbyt niskie dawki cytostatyków w ramach programów
terapeutycznych dla dorosłych. Potrzebne są badania określające tolerancję, bezpieczeństwo i efektywność zastosowania pediatrycznych protokołów terapeutycznych
u młodych dorosłych. Nowe protokoły amerykańskie mają za zadanie rozwiązać ten
problem. Nowy protokół CALGB/COG obejmuje pacjentów wieku do 30 lat, a protokół wg Dana-Farber Institute pacjentów w wieku od 1 do 50 lat, leczonych według pediatrycznych protokołów (6). Jednak należy mieć na uwadze świadomość, że wraz
z wiekiem pacjentów, wykraczającym poza 20 lat, zwiększa się komórkowa oporność
na cytostatyki, zróżnicowanie w metabolizmie antymetabolitów oraz zmniejszona tolerancja leków (L-asparaginaza), co może wpływać na obniżony odsetek wyleczeń oraz
na zwiększoną częstość powikłań toksycznych. Istnieje również potrzeba wniknięcia
w polskie dane, jak i zaplanowanie prospektywnych badań.
196
J. STYCZYŃSKI, L. GIL
PODSUMOWANIE
Wiek jest ważnym czynnikiem prognostycznym w ALL. Z wiekiem zmienia się
występowanie charakterystycznych cech biologicznych. Nawet jednak, po skorygowaniu różnych czynników ryzyka, wiek pacjentów pozostaje decydującym czynnikiem
związanym z brakiem uzyskiwania remisji, oporności na cytostatyki, rozwojem MRD
i nawrotem choroby. Istnieje szereg różnic w morfologii, charakterystyce immunologicznej, dystrybucji zaburzeń molekularnych w ALL u dzieci i u dorosłych, to jednak
żaden pojedynczy czynnik nie wydaje się mieć decydującego znaczenia na zróżnicowane zachowanie się tej choroby. W porównaniu do dzieci, ALL u dorosłych wykazuje większą oporność na chemioterapię indukcyjną i z większym prawdopodobieństwem
rozwija się oporność na stosowane leczenie. Różnice w oporności na glikokortykoidy,
L-asparaginazę, daunorubicynę, cytarabinę i metotreksat mają związek z wiekiem
i wynikami leczenia.
Wewnętrzna oporność, indukowanie mechanizmów oporności, w tym indukowanie
białek oporności wielolekowej podczas chemioterapii i współistnienie różnych mechanizmów oporności są częstymi zjawiskami w ALL u dorosłych. Wydaje się, że wiek
bardziej niż jakikolwiek inny czynnik ryzyka, bardziej niż oporność na cytostatyki, odzwierciedla czynniki które mają niekorzystny wpływ na odpowiedź na chemioterapię
w ALL u dorosłych.
Ostra białaczka limfoblastyczna u dzieci i dorosłych ma różną biologię, różne programy terapeutyczne i różne wyniki leczenia. Parafrazując znane powiedzenie, w przypadku ALL można stwierdzić, że ,,dorośli to nie duże dzieci” (89).
PIŚMIENNICTWO
1.
Pui CH, Evans WE. Treatment of acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med
2006; 354 (2):166–178.
2.
Skotnicki A. Białaczki. Diagnostyka i chemioterapia ostrych białaczek i zespołów
mielodysplastycznych. Kraków. Thaurus Ltd. 1993.
3.
Seferyńska I, Biliński P, Warzocha K. Epidemiologia ostrych białaczek. Acta Haematol Pol 2005; 36 (3): 269–281.
4.
Zatoński W, Didkowska J. Epidemiologia nowotworów złośliwych. W: Onkologia kliniczna. Red. Krzakowski M. Warszawa. Borgis. 2001; 22–50.
5.
Dwilewicz-Trojaczek J. Białaczki u dorosłych. W: Onkologia kliniczna. Red.
Krzakowski M. Warszawa. Borgis. 2001; 528–555.
6.
Deangelo DJ. The treatment of adolescents and young adults with acute lymphoblastic leukemia. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program) 2005: 123–130.
7.
Plasschaert SL, Kamps WA, Vellenga E, de Vries EG, de Bont ES. Prognosis in
childhood and adult acute lymphoblastic leukaemia: a question of maturation? Cancer Treat Rev 2004;
30(1): 37–51.
8.
Kowalczyk JR, Dudkiewicz E, Balwierz W, Bogusławska-Jaworska J, RokickaMilewska R. Incidence of childhood cancers in Poland in 1995-1999. Med Sci Monit 2002; 8(8): CR587–
590.
9.
Pui CH. Acute leukemia in children. Curr Opin Hematol 1996; 3(4): 249–258.
ALL różnice pomiędzy dziećmi i dorosłymi
197
10.
Campana D, Coustan-Smith E, Manabe A, et al. Prolonged survival of B-lineage
acute lymphoblastic leukemia cells is accompanied by overexpression of bcl-2 protein. Blood 1993; 81(4):
1025–1031.
11.
Greaves MF. Stem cell origins of leukaemia and curability. Br J Cancer 1993;
67(3): 413–423.
12.
Jasmin C, Charpentier A, Marion S, Proctor SJ. Concepts of remission, curability
and lineage involvement in relationship to the problems of minimal residual leukaemia. Baillieres Clin
Haematol 1991; 4(3): 599–607.
13.
Maung ZT, Reid MM, Matheson E, Taylor PR, Proctor SJ, Hall AG. Corticosteroid resistance is increased in lymphoblasts from adults compared with children: preliminary results of in
vitro drug sensitivity study in adults with acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol 1995; 91(1): 93–
100.
14.
Steinbach D, Wittig S, Cario G, et al. The multidrug resistance-associated protein
3 (MRP3) is associated with a poor outcome in childhood ALL and may account for the worse prognosis
in male patients and T-cell immunophenotype. Blood 2003;102(13): 4493–4498.
15.
Bunting KD. ABC transporters as phenotypic markers and functional regulators
of stem cells. Stem Cells 2002; 20(1): 11–20.
16.
Chaudhary PM, Roninson IB. Expression and activity of P-glycoprotein, a multidrug efflux pump, in human hematopoietic stem cells. Cell 1991; 66(1): 85–94.
17.
Scharenberg CW, Harkey MA, Torok-Storb B. The ABCG2 transporter is an efficient Hoechst 33342 efflux pump and is preferentially expressed by immature human hematopoietic progenitors. Blood 2002; 99(2): 507–512.
18.
Zhou S, Schuetz JD, Bunting KD, et al. The ABC transporter Bcrp1/ABCG2 is
expressed in a wide variety of stem cells and is a molecular determinant of the side-population phenotype.
Nat Med 2001; 7(9): 1028–1034.
19.
Nooter K, Sonneveld P. Clinical relevance of P-glycoprotein expression in
haematological malignancies. Leuk Res 1994; 18(4): 233–243.
20.
Castor A, Nilsson L, Astrand-Grundstrom I, et al. Distinct patterns of hematopoietic stem cell involvement in acute lymphoblastic leukemia. Nat Med 2005; 11(6): 630–637.
21.
Hotfilder M, Rottgers S, Rosemann A, et al. Leukemic stem cells in childhood
high-risk ALL/t(9;22) and t(4;11) are present in primitive lymphoid-restricted CD34+CD19- cells. Cancer
Res 2005; 65(4): 1442–1449.
22.
Perentesis JP. Why is age such an important independent prognostic factor in
acute lymphoblastic leukemia? Leukemia 1997; 11 Suppl 4: S4–7.
23.
Hoelzer D, Gokbuget N, Ottmann O, et al. Acute lymphoblastic leukemia. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program) 2002: 162–192.
24.
Pui CH, Evans WE. Acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 1998; 339(9):
605–615.
25.
Patte C, Auperin A, Michon J, et al. The Societe Francaise d'Oncologie Pediatrique LMB89 protocol: highly effective multiagent chemotherapy tailored to the tumor burden and initial
response in 561 unselected children with B-cell lymphomas and L3 leukemia. Blood 2001; 97(11): 3370–
3379.
26.
Hoelzer D, Gokbuget N. Recent approaches in acute lymphoblastic leukemia in
adults. Crit Rev Oncol Hematol 2000; 36(1): 49–58.
27.
Kamps WA, Veerman AJ, van Wering ER, van Weerden JF, Slater R, van der
Does-van den Berg A. Long-term follow-up of Dutch Childhood Leukemia Study Group (DCLSG) protocols for children with acute lymphoblastic leukemia, 1984-1991. Leukemia 2000; 14(12): 2240–2246.
28.
Harms DO, Janka-Schaub GE. Co-operative study group for childhood acute
lymphoblastic leukemia (COALL): long-term follow-up of trials 82, 85, 89 and 92. Leukemia 2000;
14(12): 2234–2239.
198
J. STYCZYŃSKI, L. GIL
29.
Imbach P, Fuchs A, Berchtold W, et al. Boys but not girls with T-lineage acute
lymphocytic leukemia (ALL) are different from children with B-progenitor ALL. Population-based data
results of initial prognostic factors and long-term event-free survival. Swiss Pediatric Oncology Group. J
Pediatr Hematol Oncol 1995; 17(4): 346–349.
30.
Pui CH, Boyett JM, Rivera GK, et al. Long-term results of Total Therapy studies
11, 12 and 13A for childhood acute lymphoblastic leukemia at St Jude Children's Research Hospital.
Leukemia 2000; 14(12): 2286–2294.
31.
Vilmer E, Suciu S, Ferster A, et al. Long-term results of three randomized trials
(58831, 58832, 58881) in childhood acute lymphoblastic leukemia: a CLCG-EORTC report. Children
Leukemia Cooperative Group. Leukemia 2000; 14(12): 2257–2266.
32.
Gokbuget N, Hoelzer D. Recent approaches in acute lymphoblastic leukemia in
adults. Rev Clin Exp Hematol 2002; 6(2): 114–141.
33.
Castagnola C, Lunghi M, Caberlon S, Bonfichi M, Pascutto C, Lazzarino M.
Long-term outcome of ph-negative acute lymphoblastic leukaemia in adults: a single centre experience.
Acta Haematol 2005; 113(4): 234–240.
34.
Hann IM, Richards SM, Eden OB, Hill FG. Analysis of the immunophenotype of
children treated on the Medical Research Council United Kingdom Acute Lymphoblastic Leukaemia Trial
XI (MRC UKALLXI). Medical Research Council Childhood Leukaemia Working Party. Leukemia 1998;
12(8): 1249–1255.
35.
Wiersma SR, Ortega J, Sobel E, Weinberg KI. Clinical importance of myeloidantigen expression in acute lymphoblastic leukemia of childhood. N Engl J Med 1991; 324(12): 800–808.
36.
Pui CH, Behm FG, Crist WM. Clinical and biologic relevance of immunologic
marker studies in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 1993; 82(2): 343–62.
37.
Ito C, Kumagai M, Manabe A, et al. Hyperdiploid acute lymphoblastic leukemia
with 51 to 65 chromosomes: a distinct biological entity with a marked propensity to undergo apoptosis.
Blood 1999; 93(1): 315–320.
38.
Rubnitz JE, Downing JR, Pui CH. Significance of the TEL-AML fusion gene in
childhood AML. Leukemia 1999; 13(9): 1470–1471.
39.
Chessells JM, Hall E, Prentice HG, Durrant J, Bailey CC, Richards SM. The impact of age on outcome in lymphoblastic leukaemia; MRC UKALL X and XA compared: a report from
the MRC Paediatric and Adult Working Parties. Leukemia 1998; 12(4): 463–473.
40.
Borkhardt A, Cazzaniga G, Viehmann S, et al. Incidence and clinical relevance of
TEL/AML1 fusion genes in children with acute lymphoblastic leukemia enrolled in the German and Italian multicenter therapy trials. Associazione Italiana Ematologia Oncologia Pediatrica and the Berlin-Frankfurt-Munster Study Group. Blood 1997; 90(2): 571–577.
41.
Yeoh EJ, Ross ME, Shurtleff SA, et al. Classification, subtype discovery, and
prediction of outcome in pediatric acute lymphoblastic leukemia by gene expression profiling. Cancer Cell
2002; 1(2): 133–143.
42.
Hofmann WK, de Vos S, Elashoff D, et al. Relation between resistance of Philadelphia-chromosome-positive acute lymphoblastic leukaemia to the tyrosine kinase inhibitor STI571 and
gene-expression profiles: a gene-expression study. Lancet 2002; 359(9305): 481–486.
43.
Kohlmann A, Schoch C, Schnittger S, et al. Pediatric acute lymphoblastic leukemia (ALL) gene expression signatures classify an independent cohort of adult ALL patients. Leukemia
2004; 8(1): 63–71.
44.
Chiaretti S, Li X, Gentleman R, et al. Gene expression profiles of B-lineage adult
acute lymphocytic leukemia reveal genetic patterns that identify lineage derivation and distinct mechanisms of transformation. Clin Cancer Res 2005; 11(20): 7209–7219.
45.
Chiaretti S, Li X, Gentleman R, et al. Gene expression profile of adult T-cell
acute lymphocytic leukemia identifies distinct subsets of patients with different response to therapy and
survival. Blood 2004; 103(7): 2771–2778.
ALL różnice pomiędzy dziećmi i dorosłymi
199
46.
Styczyński J, Wysocki M. In vitro drug resistance profiles of adult acute lymphoblastic leukemia: possible explanation for difference in outcome to similar therapeutic regimens. Leuk
Lymphoma 2002; 43(2): 301–307.
47.
Schrappe M, Reiter A, Zimmermann M, et al. Long-term results of four consecutive trials in childhood ALL performed by the ALL-BFM study group from 1981 to 1995. Berlin-Frankfurt-Munster. Leukemia 2000; 14(12): 2205–2222.
48.
Legrand O, Marie JP, Marjanovic Z, et al. Prognostic factors in elderly acute
lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol 1997; 97: 596–602.
49.
Styczyński J, Pieters R, Huismans DR, Schuurhuis GJ, Wysocki M, Veerman AJ.
In vitro drug resistance profiles of adult versus childhood acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol
2000; 110(4): 813–818.
50.
Nygren P, Kristensen J, Jonsson B, et al. Feasibility of the fluorometric microculture cytotoxicity assay (FMCA) for cytotoxic drug sensitivity testing of tumor cells from patients with
acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 1992; 6(11): 1121–1128.
51.
Styczyński J, Pieters R, Huismans D, Schuurhuis G, Veerman A, Wysocki M.
Comparison of cellular drug resistance in acute lymphoblastic leukemia in children and in adults. Acta
Haematol Pol 1999; 30: 283–290.
52.
Zwaan CM, Kaspers GJL, Pieters R, et al. No clinically significant differences in
in-vitro drug resistance between childhood and adult ANLL [abstract 3843]. Blood 1998; 92: 198b.
53.
Pieters R, den Boer ML, Durian M, et al. Relation between age, immunophenotype and in vitro drug resistance in 395 children with acute lymphoblastic leukemia - implications for
treatment of infants. Leukemia 1998; 12(9): 1344–1348.
54.
Goker E, Lin JT, Trippett T, et al. Decreased polyglutamylation of methotrexate
in acute lymphoblastic leukemia blasts in adults compared to children with this disease. Leukemia 1993;
7(7): 1000–1004.
55.
Goker E, Waltham M, Kheradpour A, et al. Amplification of the dihydrofolate reductase gene is a mechanism of acquired resistance to methotrexate in patients with acute lymphoblastic
leukemia and is correlated with p53 gene mutations. Blood 1995; 86(2): 677–684.
56.
Whitehead VM, Vuchich MJ, Lauer SJ, et al. Accumulation of high levels of methotrexate polyglutamates in lymphoblasts from children with hyperdiploid (greater than 50 chromosomes)
B-lineage acute lymphoblastic leukemia: a Pediatric Oncology Group study. Blood 1992; 80(5): 1316–
1323.
57.
Ramakers-van Woerden NL, Pieters R, Loonen AH, et al. TEL/AML1 gene fusion is related to in vitro drug sensitivity for L-asparaginase in childhood acute lymphoblastic leukemia.
Blood 2000; 96(3): 1094–1099.
58.
Synold TW, Relling MV, Boyett JM, et al. Blast cell methotrexate-polyglutamate
accumulation in vivo differs by lineage, ploidy, and methotrexate dose in acute lymphoblastic leukemia. J
Clin Invest 1994; 94(5): 1996–2001.
59.
Goasguen JE, Dossot JM, Fardel O, et al. Expression of the multidrug resistanceassociated P-glycoprotein (P-170) in 59 cases of de novo acute lymphoblastic leukemia: prognostic implications. Blood 1993; 81(9): 2394–2398.
60.
Den Boer ML, Pieters R, Kazemier KM, et al. Relationship between major vault
protein/lung resistance protein, multidrug resistance-associated protein, P-glycoprotein expression, and
drug resistance in childhood leukemia. Blood 1998; 91(6): 2092–2098.
61.
Van den Heuvel-Eibrink MM, Sonneveld P, Pieters R. The prognostic significance of membrane transport-associated multidrug resistance (MDR) proteins in leukemia. Int J Clin Pharmacol Ther 2000; 38(3): 94–110.
62.
Beck J, Handgretinger R, Dopfer R, Klingebiel T, Niethammer D, Gekeler V. Expression of mdr1, mrp, topoisomerase II alpha/beta, and cyclin A in primary or relapsed states of acute
lymphoblastic leukaemias. Br J Haematol 1995; 89(2): 356–363.
200
J. STYCZYŃSKI, L. GIL
63.
Paydas S, Yuregir GT, Sahin B, Seyrek E, Burgut R. Intracellular glutathione
content in leukemias. Oncology 1995; 52(2): 112–115.
64.
Stock W, Tsai T, Golden C, et al. Cell cycle regulatory gene abnormalities are
important determinants of leukemogenesis and disease biology in adult acute lymphoblastic leukemia.
Blood 2000;95(7):2364-2371.
65.
Plasschaert SL, Vellenga E, de Bont ES, et al. High functional P-glycoprotein
activity is more often present in T-cell acute lymphoblastic leukaemic cells in adults than in children. Leuk
Lymphoma 2003; 44(1): 85–95.
66.
Gekeler V, Frese G, Noller A, et al. Mdr1/P-glycoprotein, topoisomerase, and
glutathione-S-transferase pi gene expression in primary and relapsed state adult and childhood leukaemias.
Br J Cancer 1992; 66(3): 507–517.
67.
Wattel E, Lepelley P, Merlat A, et al. Expression of the multidrug resistance P
glycoprotein in newly diagnosed adult acute lymphoblastic leukemia: absence of correlation with response
to treatment. Leukemia 1995; 9(11): 1870–1874.
68.
Tsuji K, Motoji T, Sugawara I, et al. Significance of lung resistance-related protein in the clinical outcome of acute leukaemic patients with reference to P-glycoprotein. Br J Haematol
2000; 110(2): 370–378.
69.
Wuchter C, Leonid K, Ruppert V, et al. Clinical significance of P-glycoprotein
expression and function for response to induction chemotherapy, relapse rate and overall survival in acute
leukemia. Haematologica 2000; 85(7): 711–721.
70.
Umeda Y, Yamauchi K, Sugawara I, Arimori S, Nagao T. Relationship between
expression of P-glycoprotein and use of noncytotoxic drugs before chemotherapy in acute leukemia. Cancer Journal 1994; 7: 39–43.
71.
Plasschaert SL, van der Kolk DM, de Bont ES, et al. The role of breast cancer
resistance protein in acute lymphoblastic leukemia. Clin Cancer Res 2003; 9(14): 5171–5177.
72.
Suvannasankha A, Minderman H, O'Loughlin KL, et al. Breast cancer resistance
protein (BCRP/MXR/ABCG2) in adult acute lymphoblastic leukaemia: frequent expression and possible
correlation with shorter disease-free survival. Br J Haematol 2004; 127(4): 392–398.
73.
Brisco J, Hughes E, Neoh SH, et al. Relationship between minimal residual disease and outcome in adult acute lymphoblastic leukemia. Blood 1996; 87(12): 5251–5256.
74.
Foroni L, Hoffbrand AV. Molecular analysis of minimal residual disease in adult
acute lymphoblastic leukaemia. Best Pract Res Clin Haematol 2002;15(1):71–90.
75.
Moricke A, Zimmermann M, Reiter A, et al. Prognostic impact of age in children
and adolescents with acute lymphoblastic leukemia: data from the trials ALL-BFM 86, 90, and 95. Klin
Padiatr 2005; 217(6): 310–320.
76.
Kaspers GJ, Pieters R, Van Zantwijk CH, Van Wering ER, Veerman AJ. Clinical
and cell biological features related to cellular drug resistance of childhood acute lymphoblastic leukemia
cells. Leuk Lymphoma 1995; 19(5-6): 407–416.
77.
Styczyński J, Wysocki M. Mechanizmy oporności w białaczkach: problem terapeutyczny. Adv Clin Exp Med 2000; 9(2): 153–161.
78.
Copelan EA, McGuire EA. The biology and treatment of acute lymphoblastic
leukemia in adults. Blood 1995; 85(5): 1151–1168.
79.
Cortes JE, Kantarjian HM. Acute lymphoblastic leukemia. A comprehensive review with emphasis on biology and therapy. Cancer 1995; 76(12): 2393–2417.
80.
Laport GF, Larson RA. Treatment of adult acute lymphoblastic leukemia. Semin
Oncol 1997; 24(1): 70–82.
81.
Boissel N, Auclerc MF, Lheritier V, et al. Should adolescents with acute lymphoblastic leukemia be treated as old children or young adults? Comparison of the French FRALLE-93 and
LALA-94 trials. J Clin Oncol 2003; 21(5): 774–780.
ALL różnice pomiędzy dziećmi i dorosłymi
201
82.
Stock W, Satjer H, Dodge R, Bloomfield CD, Larson RA, Nachman J. Outcome
of adolescents and young adults with ALL: a comparison of Children's Cancer Group (CCG) and Cancer
and Leukemia Group B (CALGB) regimens [abstract]. Blood 2000; 96: 467a.
83.
Testi A, Valsecchi M, Conter V. Difference in outcome of adolescents with acute
lymphoblastic leukemia (ALL) enrolled in pediatric (AIEOP) and adult (GIMEMA) protocols [abstract].
Blood 2004; 104: 539a.
84.
De Bont JM, Holt B, Dekker AW, van der Does-van den Berg A, Sonneveld P,
Pieters R. Significant difference in outcome for adolescents with acute lymphoblastic leukemia treated on
pediatric vs adult protocols in the Netherlands. Leukemia 2004; 18 (12):2032–2035.
85.
Clavell LA, Gelber RD, Cohen HJ, et al. Four-agent induction and intensive asparaginase therapy for treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 1986; 315(11):
657–663.
86.
Schiffer CA. Differences in outcome in adolescents with acute lymphoblastic
leukemia: a consequence of better regimens? Better doctors? Both? J Clin Oncol 2003; 21(5): 760–761.
87.
Hoelzer DF. Therapy of the newly diagnosed adult with acute lymphoblastic
leukemia. Hematol Oncol Clin North Am 1993; 7(1): 139-160.
88.
Hoelzer D. Acute lymphoblastic leukemia – progress in children, less in adults. N
Engl J Med 1993; 329(18): 1343–1344.
89.
Aplan PD. Adults are not simply big children. Blood 2004; 103(7): 2437–2438.
Praca wpłynęła do Redakcji 2.02.2006 r. i została zakwalifikowana do druku 31.05.2006 r.
Adres do korespondencji:
dr hab. n. med. Jan Styczyński
Katedra i Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii
Collegium Medicum im. L. Rydygiera w Bydgoszczy
Uniwersytet im. Mikołaja Kopernika
ul. Curie-Skłodowskiej 9
85-094 Bydgoszcz
e-mail: [email protected]
tel: (52) 585 4860, tel. kom. 0601 222 131
fax: (52) 585 4867
202
J. STYCZYŃSKI, L. GIL