Rozsiany rak kory nadnercza

OPISY PRZYPADKÓW
Rozsiany rak kory nadnercza
Opis przypadku
Disseminated adrenocortical carcinoma: case report
Justyna Gil, Marta Kalembkiewicz, Edyta Polak, Marta Kostecka-Matyja
Katedra i Klinika Endokrynologii, Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego, Kraków
Streszczenie: Rak kory nadnercza jest rzadkim nowotworem występującym z częstością 1–2 przypadków
na 1 milion osób. Charakteryzuje się dużym stopniem złośliwości. Średnia przeżycia od momentu rozpoznania
wynosi 28 miesięcy, a w przypadku stwierdzenia odległych przerzutów jest skrócona do 8 miesięcy. Nowotwór
ten częściej występuje u kobiet (58,6%) niż u mężczyzn (41,4%). Etiologia choroby nadal nie jest do końca
poznana. W patogenezie rozważa się głównie udział czynników genetycznych i środowiskowych. Większość
guzów jest hormonalnie czynna (60%). Najczęstszą pierwszą manifestacją tego nowotworu jest nagle
występujący zespół Cushinga z wirylizacją. Wielkość guza nadal pozostaje najlepszym pojedynczym wskaźnikiem
rokowniczym. Preparaty z biopsji guza nadnercza lub wycinki uzyskane w trakcie zabiegu operacyjnego
wymagają specjalistycznego barwienia immunohistochemicznego (melan A) potwierdzającego nadnerczowe
pochodzenie guza. Jedyną metodą wyleczenia jest całkowite chirurgiczne usunięcie zmiany, jednak ze względu
na dużą dynamikę tego nowotworu nigdy nie można wykluczyć ryzyka wystąpienia mikroprzerzutów. W niniejszej
pracy przedstawiono przypadek 37-letniego pacjenta z hormonalnie czynnym rakiem kory nadnercza. W chwili
rozpoznania zmiana miała średnicę 12 cm. Stwierdzono również mnogie przerzuty do wątroby i przerzut do płuca
lewego. W pracy dodatkowo omówiono objawy wynikające z hormonalnej czynności guza, a także diagnostykę
i metody leczenia raka kory nadnercza w zależności od stopnia zaawansowania choroby.
Słowa kluczowe: kortyzol, mitotan, przerzuty, rak kory nadnercza
Abstract: Adrenocortical carcinoma is a rare neoplasm occurring with a frequency of 1–2 cases per million.
It is characterized by significant malignancy with the mean survival of about 28 months, and in the presence of
documented metastases survival is shorter up to 8 months. This type of a tumor is slightly more frequent in
women (58.6%) than in men (41.4%). Etiology of adrenocortical carcinoma is still unclear, but a role of genetic
and environmental factors has been largely considered. Most of the carcinomas (60%) are functional and usually
the first manifestation is Cushing’s syndrome with virilization. The tumor size is still the best single predictor of
prognosis. Histopathology specimen from biopsy or obtained during operation should be stained for Melan A,
which can confirm the adrenal origin of the tumor. The only method of treatment is a complete surgical excision
of the carcinoma. However, because of its dynamics, metastases cannot be reliably excluded. We present the
case of functioning adrenocortical cancer in a 37-year-old patient who at the time of diagnosis had 12 cm in
diameter tumor of the left adrenal gland and metastases to the liver and lung. In the article the symptoms
associated with hormones produced by the carcinoma, diagnostics and treatment with regard to the progression
of the disease have also been discussed.
Key words: adrenocortical carcinoma, cortisol, metastases, mitotan
OPIS PRZYPADKU
36-letni pacjent z 3-miesięcznym wywiadem nadciśnienia tętniczego zgłosił się do Szpitala im. Stefana Żeromskiego
w Krakowie z powodu narastającego od tygodnia obrzęku prawej kończyny dolnej z towarzyszącym zaczerwienieniem skóry
oraz dolegliwościami bólowymi. Przy przyjęciu chory konsultowany był przez chirurga, który rozpoznał zapalenie stawu
kolanowego. Z powodu wysokich wartości ciśnienia tętniczego
Rozsiany rak kory nadnercza
(200/120 mm Hg) i tachykardii 120/min pacjent został przyjęty do Oddziału Chorób Wewnętrznych.
Adres do korespondencji:
lek. Justyna Gil, Katedra i Klinika Endokrynologii, Collegium Medicum Uniwersytetu
Jagiellońskiego, ul. Kopernika 17, 31-501 Kraków, tel.: 012-424-75-02, 600-836-640,
fax: 012-424-73-99, e-mail: [email protected]
Praca wpłynęła: 13.06.2007. Przyjęta do druku: 27.07.2007.
Nie zgłoszono sprzeczności interesów.
Pol Arch Med Wewn. 2007; 117 (7): 317-321
Copyright by Medycyna Praktyczna, Kraków 2007
317
OPISY PRZYPADKÓW
Ryc. 1. Tomografia komputerowa jamy brzusznej. Guz nadnercza
lewego
Ryc. 2. Tomografia komputerowa jamy brzusznej. Guz nadnercza
lewego (strzałka gruba) oraz mnogie przerzuty w wątrobie (strzałki
cienkie)
Przed hospitalizacją stosował enalapryl 2 × 5 mg/d ze
względu na nadciśnienie tętnicze.
W wykonanych badaniach laboratoryjnych stwierdzono
hipokaliemię 3,38 mmol/l, zwiększone wartości aminotransferaz: asparaginianowej (AST) – 87 U/l oraz alaninowej (ALT)
– 125 U/l, zwiększone stężenie glukozy – 7,72 mmol/l, białka C-reaktywnego – 54 mg/l oraz nieco zmniejszone stężenie
białka całkowitego – 51,8 g/l. Morfologia krwi, układ krzepnięcia, OB, sód, stężenie bilirubiny całkowitej oraz parametry
nerkowe mieściły się w granicach normy.
Do leczenia włączono inhibitor enzymu konwertującego
angiotensynę II (ACE), bloker kanałów wapniowych, a-bloker
oraz lek moczopędny oszczędzający potas. Na skutek zastoso318
wanego leczenia hipotensyjnego zmniejszono wartości ciśnienia do 160/90 mm Hg.
Pomimo substytucji doustnej, a następnie dożylnej – 80
mEq/d, stężenie potasu we krwi zmniejszało się i w 11. dniu
hospitalizacji wynosiło 2,24 mmol/l. Dobowa utrata potasu
z moczem mieściła się w granicach normy.
Na zdjęciu RTG klatki piersiowej stwierdzono plamisty
miękki cień wielkości 17 mm w polu środkowym lewym oraz
powiększenie sylwetki serca w wymiarze poprzecznym.
Na podstawie badania USG jamy brzusznej, w którym
uwidoczniono w górnym biegunie wnęki nerki lewej lity guz
wielkości 12 × 10 × 10 cm oraz wątrobę z licznymi zmianami
typu meta w obu płatach, wysunięto podejrzenie raka nerki
lewej.
W celu weryfikacji rozpoznania wykonano tomografię
komputerową jamy brzusznej. Stwierdzono lity, miernie unaczyniony guz nadnercza lewego wielkości 20 × 16 × 11 cm
oraz liczne zmiany typu meta w wątrobie (ryc. 1 i 2). Pozostałe
narządy pozostawały w normie.
Z powodu podejrzenia raka nadnercza lewego chory został przekazany do Kliniki Endokrynologii Szpitala Uniwersy­
teckiego w Krakowie w celu dalszej diagnostyki i leczenia.
Przy przyjęciu do Kliniki w badaniu fizykalnym z odchyleń
od normy stwierdzono: zmiany na skórze tułowia oraz kończyn
górnych i dolnych o charakterze nieregularnych plam w kolorze ciemnoczerwonym, znaczne zaczerwienienie twarzy oraz
cushingoidalną budowę ciała, natomiast wartości ciśnienia tętniczego wynosiły 150/90 mm Hg. W badaniu EKG stwierdzono miarowy rytm serca (ok. 90/min), lewogram oraz obecne
ujemne załamki T w odprowadzeniach I, II, aVL, aVF.
W badaniach laboratoryjnych stwierdzono: kaliemię – 2,7
mmol/l, ALT – 218 U/l, AST – 137 U/l. Morfologia krwi, sód,
parametry nerkowe, białko całkowite, albuminy, amylaza pozostawały w normie. Dobowy rytm kortyzolemii cechował się
sztywnymi i dużymi wartościami (tab. 1).
Ze względu na znaczną hipokaliemię zdecydowano o założeniu wkłucia centralnego i zastosowano dożylną substytucję
chlorku potasu w dawce 10 mmol/h. Mimo stosowania leków
hipotensyjnych z wszystkich typowych grup ciśnienie tętnicze
utrzymywało wartości około 200/110 mm Hg.
W profilu glikemii stwierdzono zwiększone wartości oznaczeń w godzinach popołudniowych do ok. 200 mg%. Wdrożono dietę cukrzycową oraz insulinę krótkodziałającą 4 j., o godzinie 15. uzyskując wyrównanie glikemii.
Do leczenia włączono inhibitor sterydogenezy (aminoglutetimid) w dawce 2 g/d. Po jego wdrożeniu w 3. dobie nastąpił spadek wartości ciśnienia tętniczego, a w ciągu 5 dni ich
normalizacja (140/80 mm Hg). Stopniowo redukowano dawki
leków hipotensyjnych.
Normalizacji uległo również stężenie kaliemii, co pozwoliło kontynuować suplementację tylko doustnie. Po 7 dniach
od włączenia aminoglutetymidu stwierdzono znaczny spadek
wartości kortyzolu w surowicy, co korelowało z poprawą ogólnego stanu chorego (tab. 2).
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (7)
OPISY PRZYPADKÓW
Tabela 1. Wartości kortyzolu w trakcie przyjęcia (08.11.2006 r.)
Godzina
6:00
10:00
18:00
22:00
Stężęnie kortyzolu (norma 2,9–22,9 µg%)
61,55
62,87
62,39
57,24
Dla pełnej oceny czynności nadnerczy oznaczono stężenie
metoksykatecholamin w moczu dobowym oraz aldosteronu
w surowicy, otrzymując wyniki w zakresie norm referencyjnych.
W wykonanej biopsji przerzutu do prawego płata wątroby stwierdzono utkanie komórek nowotworu złośliwego.
Wykazywały one dodatni odczyn immunocytochemiczny na
obecność barwienia immunohistochemicznego (melan A) oraz
ujemny na obecność markera nabłonkowego (epithelial membrane antigen) i inhibiny. Obraz cytologiczny wskazywał więc
na ognisko przerzutowe z raka kory nadnercza.
Na tej podstawie ustalono rozpoznanie ostateczne: hormonalnie czynny rak kory nadnercza lewego z przerzutami do
wątroby i płuca lewego.
Do leczenia włączono mitotan w dawce 6 g/d. Równocześnie, z powodu normalizacji stężenia kortyzolu, ciśnienia tętniczego i elektrolitów, odstawiono inhibitor aromatazy. Po tygodniu leczenia zaobserwowano zwiększenie wartości ciśnienia
tętniczego i stężenia kortyzolu oraz spadek wartości kaliemii.
Do leczenia ponownie włączono inhibitor aromatazy w dawce
2 g/d. Po 5 dniach nastąpił spadek stężenia kortyzolu we krwi
poniżej zakresu normy referencyjnej. W celu zabezpieczenia
pacjenta włączono leczenie substytucyjne hydrokortyzonem
20 mg/d, redukując jednocześnie dawkę aminoglutetimidu do
750 mg/d.
W celu ewentualnej kwalifikacji chorego do zabiegu operacyjnego wykonano badanie USG jamy brzusznej. Badanie,
przeprowadzone miesiąc po tomografii komputerowej i 2 tygodnie po włączeniu mitotanu, wykazało znaczną progresję choroby: prawy płat wątroby został już w całości zajęty przerzutami, a w lewym płacie wątroby stwierdzono pojedyncze ogniska
przerzutowe o średnicy ≤67 mm. Guz był policykliczny, miernie unaczyniony; obejmował ogon trzustki, naciekał prawą
nerkę, żyłę śledzionową i śledzionę na powierzchni brzusznej
oraz modelował naczynia lewej nerki. Odległość zmiany od
aorty wynosiła 5 mm.
Ze względu na stopień zaawansowania choroby odstąpiono
od zabiegu zmniejszenia masy guza, nie rezygnując z takiej
możliwości gdyby nastąpiła regresja zmian po mitotanie.
Wykonano również scyntygrafię całego ciała analogiem
somatostatyny (99mTc-Edda/HYNIC/TATE).
W guzie i przerzutach nie stwierdzono obecności receptorów dla somatostatyny.
Chory po 5 tygodniach hospitalizacji został wypisany do
domu w stanie stabilnym, bez dolegliwości bólowych, z prawidłowymi wartościami potasu i ciśnieniem tętniczym nie
przekraczającym 150/90 mm Hg. Zalecono kontynuację terapii mitotanem 6 g/d, aminoglutetimidem 750 mg/d i hydroRozsiany rak kory nadnercza
Tabela 2. Wartości kortyzolu w trakcie leczenia (16.11.2006 r.)
Godzina
6:00
18:00
Stężenie kortyzolu (norma 2,9–22,9 µg%)
23,43
24,86
kortyzonem 20 mg/d. Utrzymano też leki hipotensyjne (inhibitor ACE, α-bloker) oraz doustne podawanie potasu.
Po 3 tygodniach od wypisu i 2 miesiącach stosowania
mitotanu wykonano kontrolne badanie USG jamy brzusznej
– stwierdzono zmniejszenie rozmiarów guza nadnercza lewego do rozmiarów 10 × 10 × 9 cm oraz brak cech naciekania
nerki prawej i trzustki. Zmiany przerzutowe w wątrobie były
nadal liczne. Stwierdzono pozytywną odpowiedz na leczenie
mitotanem.
Nadal utrzymywała się cushingoidalna sylwetka ciała i ciastowate obrzęki kończyn do wysokości kolan. Średnie ciśnienie
tętnicze wynosiło130/70 mm Hg.
W kontrolnych badaniach laboratoryjnych stwierdzono:
potas – 5,6 mmol/l, sód – 134 mmol/l, AST – 564 U/l, ALT
– 205 U/l, międzynarodowy współczynnik znormalizowany
(INR) – 1,23, czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) – 38 s, białko całkowite – 56 g/l, mocznik – 9,9
mmol/l, kreatynina – 128 µmol/l, Hb – 10,9 g%.
Podjęto decyzję o ponownej kwalifikacji chorego do zabiegu operacyjnego, jednak ze względu na utrzymujące się zajęcie
prawie całej wątroby procesem nowotworowym konsultujący
chirurdzy odstąpili od operacji. Kontynuowano leczenie mitotanem w dawce 6 g/d i aminoglutetymidem 750 mg/d. Po kolejnych 3 tygodniach wykonano kontrolne badanie USG jamy
brzusznej, w którym stwierdzono znaczną progresję choroby,
w tym ponowny przyrost masy guza do 14 cm oraz zajęcie
praktycznie całej wątroby przez proces ekspansywny.
Chory zmarł 3 miesiące od ustalenia rozpoznania i 2,5
miesiąca od włączenia do leczenia mitotanu. Śmierć spowodowana była ostrą niewydolnością nerek w przebiegu zespołu
rozpadu guza.
OMÓWIENIE
Przedstawiono przypadek pacjenta z rakiem kory nadnercza, który jest rzadkim nowotworem występującym z częstością 1–2 przypadków na 1 milion osób. Charakteryzuje się
dużym stopniem złośliwości i złym rokowaniem: średnia przeżycia wynosi 28 miesięcy, a w przypadku stwierdzenia przerzutów odległych – 8 miesięcy. Etiologia choroby nadal nie jest
do końca znana. Rozważa się udział czynników genetycznych
319
OPISY PRZYPADKÓW
oraz środowiskowych – zanieczyszczenie środowiska pestycydami [1].
Tak jak w opisanym przypadku, większość guzów jest hormonalnie czynna (60%). Około 30% zmian produkuje kortyzol, 20% – androgeny, 10% – estrogeny a 2% – aldosteron.
Najczęstszą manifestacją tego nowotworu jest nagle występujący zespół Cushinga z wirylizacją [2].
U pacjentów z nieczynną hormonalnie zmianą obserwowane objawy związane są zazwyczaj z lokalnym efektem masy:
uczucie pełności w jamie brzusznej, ból, zaburzenia trawienia,
wymioty, nudności [3-4]. W rzadkich przypadkach pierwszą
manifestacją mogą być odległe przerzuty (np. patologiczne złamania lub ból kostny) [5].
Markerem złośliwości zmiany może być dehydroepiandrosteron (DHEA) – jego duże stężenie sugeruje raka kory nadnercza, natomiast małe stężenie wskazuje na łagodny charakter zmian.
Wielkość guza pozostaje najlepszym pojedynczym czynnikiem rokowniczym. Obrazowymi badaniami referencyjnymi
równoważnymi są tomografia komputerowa i rezonans magnetyczny, przy czym rezonans magnetyczny wykazuje większą
czułość. Nie jest natomiast zalecane rutynowe wykonanie biopsji aspiracyjnej cienkoigłowej nadnercza ze względu na ograniczoną wartość diagnostyczną i ryzyko komplikacji. W przedstawionym przypadku, z powodu wystąpienia przerzutów do
wątroby oraz braku możliwości operacyjnego usunięcia zmiany, wykonano biopsję cienkoigłową zmiany w wątrobie w celu
ostatecznej weryfikacji rozpoznania.
Preparaty z biopsji lub wycinki uzyskane podczas zabiegu
operacyjnego wymagają specjalistycznego barwienia immunohistochemicznego (melan A) potwierdzającego nadnerczowe
pochodzenia guza [6].
Jedyną metodą całkowitego wyleczenia jest chirurgiczne
usuniecie zmiany. Często jednak choroba diagnozowana jest
w momencie obecności przerzutów odległych, co znacznie pogarsza rokowanie.
Leczenie farmakologiczne stosowane w tym nowotworze to
mitotan (pochodna formaldehydu). Stosuje się go niezależnie
od wstępnej oceny stopnia zaawansowania, ponieważ nigdy
nie można wykluczyć obecności mikroprzerzutów. Dawka dobowa mitotanu w raku nieprzekraczającym torebki nadnercza
(postać miejscowa) wynosi <4 g, w naciekającym przylegające
tkanki lub z przerzutami do lokalnych węzłów chłonnych (postać regionalna) – 4–8 g, a w postaci z przerzutami odległymi
– 4–10 g. Czas oczekiwania na odpowiedź po włączeniu leku
wynosi około miesiąca [7]. Zalecane jest monitorowanie dawki
leku w osoczu – wykazano skuteczność mitotanu przy stężeniu w osoczu >14 mg/l. Leczenie mitotanem postaci miejscowej prowadzi się przez 3–5 lat, natomiast postaci regionalnej
i przerzutowej – bezterminowo.
Mitotan powoduje dużo skutków ubocznych (zależnych
od dawki), między innymi: pancytopenię, wzrost aminotransferaz i fosfatazy alkalicznej, zaburzenia świadomości, a także
320
miastenię – głownie problemy artykulacji mowy. W celu ich
łagodzenia stosuje się prednizolon 5–10 mg/d.
Ze względu na zahamowanie czynności nadnerczy na skutek stosowania mitotanu należy stosować leczenie zastępcze
– na przykład hydrokortyzonem 40–60 mg/d w 3 dawkach
podzielonych. Należy zachować fizjologiczny rytm kortyzolu, co oznacza podanie rano głównej części dawki, natomiast
w godzinach południowych – mniejszej.
W przedstawionym przypadku mitotan, cytostatyk wybiórczo hamujący czynność kory nadnerczy, mimo że został
zastosowany w dużych dawkach i spowodował znaczne zmniejszenie mas nowotworowych, nie zapobiegał jednak zwiększeniu stężenia kortyzolu. Dopiero po włączeniu aminoglutetimidu uzyskano zmniejszenie stężenia kortyzolu aż do wartości
wymagających substytucyjnego podawania hydrokortyzonu
(20 mg/d). Zmniejszenie stężenia potasu i wzrost wartości
ciśnienia tętniczego mogą świadczyć o nieskuteczności terapii
(zbyt małych dawkach leków) lub o progresji choroby nowotworowej.
W postaci regionalnej i przerzutowej stosowana jest również chemioterapia – najczęściej cisplatyna, etopozyd i doksorubicyna [1,8,9]. Przy braku odpowiedzi na mitotan możliwe
jest zastosowanie cytotoksycznej chemioterapii, przy czym jej
skuteczność jest znacznie mniejsza (23% częściowych i 4% całkowitych remisji).
Zastosowanie radioterapii w leczeniu raka nadnerczy wymaga dalszych badań [10].
Z uwagi na czas oczekiwania na efekty leczenia mitotanem
w przypadku raków hormonalnie czynnych z objawami stosuje się inhibitory steroidogenezy: inhibitory 11β-hydroksylazy (metyrapon, ketokonazol, etotimid) lub aminoglutetymid,
będący także dodatkowo inhibitorem aromatazy. Głównym
objawem ubocznym stosowania leków z tej grupy jest niewydolność kory nadnerczy, która wymaga substytucji.
Ze względu na dużą częstość nawrotów niezbędny jest ścisły monitoring pacjentów po usunięciu nadnercza z powodu
raka – zwłaszcza gdy istnieje szansa, że udało się go usunąć
w całości. Wczesne wykrycie wznowy daje szansę na skuteczną
reoperację. Kontrolne badanie tomografii komputerowej jamy
brzusznej oraz klatki piersiowej powinno być wykonywane co
3–4 miesiące przez pierwsze 2 lata po usunięciu guza. W późniejszym okresie odstępy między obrazowaniem TK można
stopniowo wydłużać. W przypadku guzów aktywnych hormonalnie istnieje możliwość używania DHEA jako markera,
którego zwiększone stężenie może być wykrywalne na długo
przed pojawieniem się miejscowej wznowy lub przerzutów
w badaniach obrazowych. Bez względu na sposób leczenia rokowanie w raku kory nadnercza pozostaje złe, ale jak w każdej
chorobie nowotworowej wczesne rozpoznanie zwiększa szanse
chorego na dłuższe życie. Dlatego też w przypadku stwierdzenia nadciśnienia tętniczego opornego na typowe leczenie hipotensyjne, zwłaszcza u młodych osób bez obciążającego wywiadu rodzinnego, należy przeprowadzić diagnostykę w kierunku
nadciśnienia wtórnego, w tym także spowodowanego patologią nadnerczy.
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (7)
OPISY PRZYPADKÓW
PIŚMIENNICTWO
1. Szczeklik A, ed. Choroby wewnętrzne. Tom 1. Kraków, Medycyna Praktyczna, 2006:
1143.
2. Tupikowski W, Tupikowska-Bednarek G, Florczak A. Adrenocortical carcinoma and
its treatment. Postępy Hig Med Dośw. 2004; 26: 27-36.
3. Samaan NA, Hickey RC. Adrenal cortical carcinoma. Semin. Oncology. 1987; 14:
292-296.
4. Dackiw AP, Lee JE, Gagel, RF, Evans DB. Adrenal cortical carcinoma. World J Surg.
2001; 25: 914-926.
5. Kasperlik-Zaluska AA, Migdalska BM, Makowska, AM. Incidentally found adrenocortical carcinoma. A study of 21 patients. Eur J Cancer. 1988 34, 1721-1724.
6. Fassnacht M, Hahner S, Polat B, et al. Efficacy of adjuvant radiotherapy of tumor
bed on local recurrence of adrenocortical carcinoma. J Clin Endocrinol Metab.
2006; 91: 4501-4504.
7. Podlewski J, Chwalibogowska-Podlewska A. Leki współczesnej terapii. Warszawa,
WL PZWL, 1994; 591-592.
8. Lazaro Santander R, Adnres Gozalbo C, Cortes Vizcaino V, et al. Low grade oncocytic adrenal carcinoma. Arch Esp Urol. 2001; 54: 1123-1126.
9. Assie G, Antoni G, Tissier F, et al. Prognostic parameters of metastatic adrenocortical carcinoma. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92: 148-154.
10. Kopf D, Goretzki PE, Lehnert H. Clinical managment of malignant arenal tumors.
J Cancer Res Clin Oncol. 2001; 127: 143-155.
Rozsiany rak kory nadnercza
321