Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology

Vol. 6/2007 Nr 2(19)
Endokrynologia Pediatryczna
Pediatric Endocrinology
Rhabdomyosarcoma u dziewczynki z guzem nadnercza
Rhabdomyosarcoma in the Case of a Girl Diagnosed with an Adrenocortical
Tumor
Maria Korpal-Szczyrska, Dorota Birkholz, Katarzyna Połczyńska, Elżbieta Drożyska
Klinika Pediatrii, Hematologii, Onkologii i Endokrynologii Akademii Medycznej w Gdańsku
Adres do korespondencji:
Dr med. Maria Korpal-Szczyrska, Klinika Pediatrii, Hematologii, Onkologii i Endokrynologii Akademii Medycznej w Gdańsku,
80-952 Gdańsk, ul Dębinki 7, [email protected]
Słowa kluczowe: guz nadnercza, dzieci, rhabdomyosarcoma, p53, zespół Li-Fraumeni
Key words: adrenocortical tumor, children, rhabdomyosarcoma – p53, Li-Fraumeni syndrome
STRESZCZENIE/
STRESZCZENIE/ABSTRACT
Guzy kory nadnerczy w wieku dziecięcym są rzadkie, a ich roczny współczynnik zapadalności wynosi 0,3–0,38
na milion dzieci poniżej 15 roku życia. Przedstawiamy wyjątkowo rzadki przypadek wystąpienia rhabdomyosarcoma
u dziecka z guzem nadnercza. Dziewczynka 9-miesięczna z obciążonym onkologicznym wywiadem rodzinnym i
cechami przedwczesnego pokwitania pod postacią owłosienia łonowego i powiększonej łechtaczki została przyjęta
do kliniki celem diagnostyki. W oparciu o badania laboratoryjne, obrazowe i histopatologiczne rozpoznano
wirylizujący guz nadnercza o masie 80g, który usunięto chirurgicznie. W wieku 17 miesięcy u dziewczynki
rozpoznano rhabdomyosarcoma powieki i zastosowano protokół leczniczy CWS-2002 P. W materiale guza
nadnercza wykonano badania immunohistochemiczne, które wykazały ekspresję p53 (w 30% komórek obecność
p53), a obciążony onkologicznie wywiad rodzinny sugeruje dziedziczną mutację p53 w przebiegu zespołu LiFraumeni. Dziewczynka wymaga długofalowej opieki endokrynologicznej i onkologicznej, a jej rodzina szerokich
badań onkologicznych.
Adrenocortical tumors are rare in childhood and their annual incidence ranges from 0,3 to 0,38 per million children
below the age of 15. We present an extremely rare association of an adrenal tumor and rhabdomyosarcoma in the case
of a child. A 9-month girl with positive oncological history in the family was admitted to the clinic because of the
signs of virilisation with pubic hair and clitromegaly. The diagnosis of a virilising adrenal tumor was confirmed by
laboratory tests, imaging and histology. The tumor, the weight of which was 80g, was removed. At the age of 17 months
the girl was diagnosed with eyelid rhabdomyosarcoma and received CWS-2002 P program. Immunohistochemistry
was performed and the overexpression of p53 (30% of cells positive for p53) associated with Li-Fraumeni syndrome.
The girl needs a long-term endocrinology and oncology follow-up and her family requires a careful oncological
observation.
73
Praca kazuistyczna
Wstęp
Guzy kory nadnerczy w wieku dziecięcym są
rzadkie. Ich roczny współczynnik zapadalności wynosi od 0,3 do 0,38 na milion dzieci poniżej 15 roku
życia [1]. Z nieznanych przyczyn jest on wielokrotnie wyższy w południowej Brazylii i dane z tego rejonu stanowią główne źródło wiedzy i doświadczeń
na ten temat [2, 3, 4, 5]. Wystąpienie kolejnego nowotworu u jednego pacjenta jest rzadkie i bywa opisywane w piśmiennictwie [6]. Najczęściej jest nim
osteosarcoma, który pojawia się u chorego po zakończonej intensywnej chemio- i radioterapii z powodu rhabdomyosarcoma. Przedstawiamy niezwykle rzadki przypadek dziewczynki z guzem nadnercza, u której wystąpił drugi nowotwór – rhabdomyosarcoma, a jego wystąpienie nie było poprzedzone
ani radio- ani chemioterapią.
Opis pacjentki
Dziewięciomiesięczna dziewczynka (P.W.) została przyjęta do oddziału endokrynologii dziecięcej celem diagnostyki przedwczesnego pokwitania.
Dziecko młodych, zdrowych, niespokrewnionych
rodziców, urodzone z ciąży i porodu czwartego prawidłowego, o czasie, siłami natury, z masą ciała
urodzeniową 3900g, długością 59 cm i 10 punktami
w skali Agar. Dziecko do 6 miesiąca życia było karmione piersią.
Z wywiadu rodzinnego wiadomo, że dziadek
dziecka ze strony ojca zmarł z powodu raka płuc,
brat ojca z powodu raka krtani, dwaj kuzyni ojca z
powodu raka płuc, a kuzynka ojca z powodu raka
piersi. Wywiad rodzinny w kierunku chorób układu
endokrynnego negatywny.
Około 3 miesiąca życia dziecka rodzice zauważyli na powiece oka prawego niewielką, wolno powiększającą się zmianę guzkową o zabarwieniu skóry.
Około 7 miesiąca życia u dziewczynki pojawiło
się owłosienie łonowe oraz powiększenie łechtaczki, które stopniowo nasilało się w ciągu kolejnych
dwóch miesięcy. Z tego powodu została skierowana
do oddziału endokrynologii dziecięcej. Przy przyjęciu do kliniki wiek metrykalny dziewczynki wynosił 9 miesięcy, masa ciała 10,5 kg (97 centyl), długość ciała 75 cm (97 centyl). Jej stan ogólny oceniono jako dobry, ciśnienie tętnicze wynosiło 90/55
mm Hg. Badaniem fizykalnym z odchyleń od normy stwierdzono obecność zmiany guzkowej o średnicy około 4 mm w kącie wewnętrznym powie74
Endokrynol. Ped., 6/2007;2(19):73-77
ki górnej prawej, która obejmowała fragment wewnętrzny jej brzegu wolnego. W okolicy spojenia
łonowego dość obfite owłosienie, ocenione na 3 stopień według skali Tannera oraz powiększenie łechtaczki.W jamie brzusznej oporów patologicznych
nie stwierdzono, narządy miąższowe nie były powiększone. Dziewczynka miała trzy zęby mleczne.
Uwagę zwracał jej niski, chrapliwy głos.
Wykonano następujące badania dodatkowe: morfologia – hematokryt 41,17%, hemoglobina 13,52
g%, erytrocyty 4,91 T/l, leukocyty 10,94 G/l; rozmaz – granulocyty obojętnochłonne 35,5%, limfocyty 58,1%, pozostałe 6,4%, płytki 287 000; kreatynina 0,5 mg%; BUN 9 mg%; AlAT 22 U/l; AspAT
27 U/l, sód 142 mmol/l; potas 4,8 mmol/l; badanie
ogólne moczu – ph=6,0, ciężar gatunkowy 1030,
białko, cukier nieobecne, osad bez zmian; wydalanie metylokatecholamin w moczu 414 µg/dobę; wydalanie VMA 2,4 ng/dobę. Oznaczenia hormonalne: fT4 – 14,1 pmol/l, TSH-5,1 mU/l. W teście stymulacyjnym Dipherelina stwierdzono odpowiedź
przedpokwitaniową: LH (U/l): 0,01- 0,01- 0,01;
FSH (U/l):3,14-5,16-5,84. 17 hydroksyprogesteron po stymulacji Syncthenem: 3,5-3,4-3,4 ng/ml.
Poziom estradiolu wynosił 17,7 pg/ml, testosteronu
– 12,75 ng/ml, siarczanu dehydroepiandrosteronu
(DHEAS) 2911 ng/ml. Kortyzol w surowicy krwi
o godzinie 8.00 wynosił 83 ng/ml, o godzinie 20.00
– 129,3 ng/ml, poziom hormonu adrenokortykotropowego poniżej10 pg/ml.
Badanie ultrasonograficzne jamy brzusznej
ujawniło w rzucie nadnercza lewego obecność dobrze ograniczonej, policyklicznej zmiany wielkości 52x36x48 mm o niejednorodnym echu, z obwodowymi zwapnieniami w torebce. Macica była
powiększona (20x13x32 mm), endometrium do 1,5
mm. Jajnik prawy o wymiarach 15,6x7,2x10 mm,
zawierał kilka pęcherzyków o średnicy do 3,5 mm.
Badanie tomografii komputerowej (TK) jamy
brzusznej potwierdziło obecność dużego guza w
obrębie nadnercza lewego o wymiarach 4,8x3,6x8,8
cm, który był niejednorodny i zawierał zwapnienia.
Dziewczynkę zakwalifikowano do leczenia chirurgicznego. Guz usunięto w całości. Wynik badania
histopatologicznego brzmiał: histologicznie guz
kory nadnercza otorebkowany ze znacznym pleomorfizmem komórkowym z ogniskami martwicy
i zwapnień. Nacieku torebki lub naczyń nie znaleziono. Całość obrazów histologicznych oraz ciężar
(80g) przemawia za gruczolakiem nadnercza (adenoma adrenocorticale).
Po trzech miesiącach od zabiegu usunięcia guza
Korpal-Szczyrska M. i inni – Rhabdomyosarcoma u dziewczynki z guzem nadnercza
nadnercza dziecku usunięto niewielką, opisywaną uprzednio zmianę zlokalizowaną na powiece
prawej. Histopatologicznie oceniono ją jako znamię barwnikowe (neuronaevus pigmentosus dermalis). Po dwóch miesiącach od jej usunięcia rodzice zaobserwowali ponowny wzrost masy patologicznej w tej lokalizacji. Ulegała ona powiększeniu w kolejnych miesiącach i stała się powodem ponownego przyjęcia dziewczynki do kliniki
w wieku 17 miesięcy, po 5 miesiącach od usunięcia wcześniejszej zmiany na powiece. Przy przyjęciu guz na powiece oka prawego miał średnicę około 2 cm był twardy, nieprzesuwalny. Badanie rezonansu magnetycznego (MRI) oczodołów wykazało w kącie przyśrodkowym oka prawego w obrębie
powieki górnej litą masę patologiczną o wymiarach
15x21x18mm. Powodowała ona niewielkiego stopnia impresję na gałkę oczną, bez cech jej naciekania
ani mięśni gałki ocznej. Pobrano wycinek do badania histopatologicznego, w którym stwierdzono nowotwór złośliwy drobnookrągłokomórkowy pochodzenia mezenchymalnego o fenotypie rhabdomyosarcoma (Rhabdomyosarcoma possibiliter embryonale). Badania dodatkowe (scyntygrafia kości, badanie szpiku, rtg klatki piersiowej) nie uwidoczniły
innych ognisk chorobowych. Dziewczynkę zakwalifikowano do protokołu leczniczego chemioterapii
CWS-2002 P (Ifosfamid, Winkrystyna, Aktynomycyna D) w grupie standardowego ryzyka.
Omówienie
Guzy nadnercza u dzieci, zwłaszcza występujące w okresie niemowlęcym są rzadkie. Wśród 254
pacjentów objętych międzynarodowym pediatrycznym rejestrem guzów nadnerczy było tylko 12%
dzieci w pierwszym roku życia [2]. U pacjentów
w tym wieku rozpoznanie guza nadnercza następuje zwykle w okresie od pięciu do dziesięciu miesięcy od pojawienia się pierwszych objawów [2, 4,
7]. Wynika to z faktu, że dzieci te poza wykazywaniem objawów endokrynologicznych są zwykle w
dobrym stanie ogólnym, a ich wzrost i masa ciała
przekracza zazwyczaj 50 percentyl [4]. Najczęściej
pierwszym zauważalnym objawem jest wystąpienie
owłosienia łonowego, które u ponad 85% dzieci w
chwili rozpoznania jest określane jako III stopień w
skali Tannera [2, 4, 7, 8]. Wysokie wartości DHEAS, androstendionu, testosteronu, 17-OHP oraz metabolitów steroidów w moczu potwierdzają rozpoznanie [4, 8, 9, 10]. Ich monitorowanie po usunięciu guza może stanowić przydatny wskaźnik poja-
wienia się ewentualnej jego wznowy. Ostateczne
rozpoznanie guza nadnercza polega na ujawnieniu
jego obecności w badaniach obrazowych. U naszej
pacjentki obecność guza wstępnie wykazano badaniem ultrasonograficznym, ale może ono nie mieć
wartości diagnostycznej w przypadku guzów o bardzo małej średnicy [8]. Badaniem TK jak i MRI
można wykryć guzy nadnerczy o średnicy powyżej 1cm z podobną czułością. Jednakże w przypadku guzów o mniejszej średnicy, badanie TK może
się okazać mniej przydatne u dzieci ze względu na
występowanie u nich mniejszej ilości zaotrzewnowej tkanki tłuszczowej. U naszej pacjentki wykonano badanie TK, gdyż przy jego pomocy można lepiej ocenić obecność ognisk zwapnień i martwicy
guza, a to z kolei dostarcza dodatkowych informacji o charakterze guza [8, 9, 10].
Klasyfikacja histopatologiczna guzów kory nadnerczy nastręcza u dzieci wiele trudności diagnostycznych, uniemożliwiając niejednokrotnie jednoznaczne rozróżnienie pomiędzy zmianą łagodną a
złośliwą [4, 11, 12]. Mimo licznych opracowań kryteriów złośliwości guzów kory nadnerczy dla dorosłych, zastosowanie ich u dzieci napotyka na wiele
trudności. Uważa się, że jedynie pewnym kryterium
złośliwości tego procesu w klinice wieku rozwojowego jest naciekanie otaczających tkanek lub przerzuty [11, 13, 14, 15].
Często stosowanym kryterium złośliwości guza
nadnercza jest ocena masy guza. Niektórzy autorzy
uważają nawet wskaźnik ten u dzieci za pewniejszy
niż kryteria histologiczne [3, 7, 11]. Uważa się, że
guzy nadnercza o masie powyżej 100g są na ogół
złośliwe, chociaż w niektórych doniesieniach pojawia się wartość 80g jako wskaźnik złego rokowania [2, 4, 16]. Guz nadnercza naszej 10-miesięcznej
pacjentki miał masę 80g, występowały w nim ogniska martwicy i zwapnień oraz cechy pleomorfizmu.
W kilka miesięcy po jego usunięciu u dziewczynki
zdiagnozowano rhabdomyosarcoma powieki oka.
Należy zastanowić się, czy wystąpienie rhabdomyosarcoma u dziecka z guzem nadnercza było przypadkowe, czy łączy się ono z jego szczególną predyspozycją genetyczną, zwłaszcza że w rodzinie
było kilkoro osobników obarczonych pozytywnym
wywiadem onkologicznym.
Rhabdomyosarcoma jest najczęstszym nowotworem tkanek miękkich u dzieci poniżej 15 roku
życia. W zespole Li-Fraumeni, czyli zespole rodzinnie występujących nowotworów dziedziczących się autosomalnie dominująco z niepełną penetracją, rhabdowyosarcoma stanowi najczęściej wy75
Praca kazuistyczna
stępujący nowotwór. Osoby z zespołem Li-Fraumeni mają około 25 razy większe niż populacyjne
ryzyko rozwinięcia nowotworu złośliwego do 45
roku życia. Do typowych nowotworów występujących u członków rodzin dotkniętych zespołem obok
mięsaka tkanek miękkich i mięsaka kości zaliczany jest rak piersi, jelita grubego, trzustki, guzy mózgu, białaczki i raki kory nadnercza [17, 18]. Częstość występowania raka nadnerczy u pacjentów z
klasycznym zespołem Li-Fraumeni wynosi zaledwie 1%. U pacjentów z tym zespołem zidentyfikowano dziedziczną mutację genu p53 zlokalizowanego na chromosomie 17p13. Wprawdzie gen p53 jest
jednym z najczęściej zmutowanych genów w nowotworach ludzi, bo aż 70% dorosłych chorych z nowotworem ma defekt w tym genie [19], jednak jego
dziedziczne mutacje są rzadkie. Jak wykazała analiza pacjentów pediatrycznych z pozornie sporadycznie występującymi rakami kory nadnerczy, mogą
one występować jako jedyna manifestacja zespołu
Li-Fraumeni wraz z dziedziczną mutacja genu p53
[20]. Wysoka częstość mutacji w genie p53 u dzieci
ze sporadycznymi postaciami raka nadnerczy może
stać się podstawą do zidentyfikowania rodzin z zespołem Li-Fraumeni [21].
Opisany przez nas przypadek jest niezwykle
rzadki, gdyż mięsak tkanek miękkich pojawił się
u dziewczynki w krótkim czasie od rozpoznania u
niej wirylizującego guza nadnercza, a jego wystąpienie nie było poprzedzone ani chemio- ani radioterapią. Podobny przypadek wystąpienia rhabdomyosarcoma u dziewczynki z guzem wirylizującym nadnercza przedstawił Bonfig i wsp. [8]. Opi-
Endokrynol. Ped., 6/2007;2(19):73-77
sywana przez niego pacjentka była w wieku przedszkolnym, a mięsak zlokalizowany w okolicy lędźwiowej wystąpił dopiero po trzech latach od zabiegu usunięcia guza nadnercza.
Biorąc pod uwagę wątpliwości występujące przy
diagnostyce i ocenie złośliwości guza kory nadnerczy u małych dzieci oraz stwierdzenie u dziewczynki z guzem nadnercza rhabdomyosarcoma przy obciążonym onkologicznie wywiadzie rodzinnym,
oceniono dodatkowo immunohistochemicznie ekspresję p53 w wycinkach guza. Stwierdzono, że 30%
badanych komórek guza naszej pacjentki wykazuje mutację p53. Arola wykazał, że większość raków
nadnerczy wykazuje pozytywną (powyżej 10%)
ekspresję na p53, podczas gdy nie wykazują jej gruczolaki [22]. W takiej sytuacji, mimo że indeks proliferacji Ki67 w wycinku guza naszej pacjentki był
ujemny, należy uznać, że mamy prawdopodobnie
do czynienia z rakiem nadnercza w przebiegu zespołu Li-Fraumeni. W związku z tym dziewczynka
powinna być poddana systematycznej i częstej kontroli zarówno endokrynologicznej, jak i onkologicznej. Członkowie jej rodziny również wymagają pogłębionej profilaktyki oraz kontrolnych badań onkologicznych.
Prezentowany przypadek wskazuje na konieczność poszerzonych badań oraz długofalowej obserwacji w kierunku zmian złośliwych u wszystkich
dzieci z rozpoznanym guzem nadnercza. Obliguje
również do dokładnej analizy onkologicznego wywiadu rodzinnego i ewentualnego zidentyfikowania
zespołu Li-Fraumeni u członków rodziny dziecka z
rakiem nadnercza.
PIŚMIENNICTWO/REFERENCES
[1]
[2]
[3]
[4]
[5]
[6]
[7]
[8]
76
Stller C.A.: International variations in the incidence of childhood carcinomas. Cancer Epidemiol Biom Prev., 1994:3, 305310.
Michalkiewicz E., Sandrini R., Figueiredo B. et al.: Clinical and outcome characteristics of children with adrenocortical tumors:
A report from the international pediatric adrenocortical tumor registry. J. Clin. Oncol., 2004:22, 838-845.
Bugg M.F., Ribeiro R.C., Roberson P.K. et al.: Correlation of pathologic features with clinical outcome in pediatric adrenocortical
neoplasia. A study of a Brazilian population. Brazilian Group for Treatment of Childhood Adrenocortical Tumors. Am. J. Clin.
Pathol., 1994:101, 625-629.
Sandrini R., Ribeiro R.C., DeLacerda L.: Extensive personal experience. Childhood adrenocortical tumors. J. Clin. Endocrinol.
Metab., 1997:82, 2027-2031.
Ribeiro R.C., Michalkiewicz E.L., Figueiredo B.C. et al.: Adrenocortical tumors in children. Braz. J. Med. Biol. Res., 2000:33,
1225-1234.
Scaradavou A., Heller G., Skilar C. et al.: Second malignant neoplasms in long-term survivors of childhood rhabdomyosarcoma.
Cancer, 1995:76, 1860-1867.
Wolthers O.D., Cameron F.J., Scheimberg I. et al.: Androgen secreting adrenocortical tumors. Arch. Dis. Child., 1999:80, 4650.
Bonfig W., Bittmann I., Bechtold S. et al.: Virilising adrenocortical tumors in children. Eur. J. Pediatr., 2003:162, 623-628.
Korpal-Szczyrska M. i inni – Rhabdomyosarcoma u dziewczynki z guzem nadnercza
[9]
[10]
[11]
[12]
[13]
[14]
[15]
[16]
[17]
[18]
[19]
[20]
[21]
[22]
Bornstein S.R.: Adrenocortical tumors: recent advances in basic concepts and clinical management. Ann. Intern. Med., 130:
9, 759-771.
Latronico A.C., Chrousos G.P.: Extensive personal experience: adrenocortical tumors. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997: 82,
1317-1324.
Saeger W.: Histopathological classification of adrenal tumours. Eur. J. Clin. Invest, 2000:30 (Supp.3), 58-62.
Narasimhan K.L., Samujh R., Bhansali A. et al.: Adrenocortical tumors in children. Ped. Surgery. Inter., 2003:19, 432-435.
Hough A.J., Hollifield J.W., Page D.L., Hartmann W.H.: Prognostic factors in adrenal cortical tumors. Am. J. Clin. Pathol.,
1979:72, 390-399.
Weiss L.M.: Comparable histologic study of 43 metastasing and non-metastasing adrenocortical tumors. Am. J. Surg. Pathol.,
1984:8, 163-169.
Van Stooten H., Schaberg A., Smeenk D., Moolenaar A.J.: Morphologic characteristics of benign and malignant adrenocortical
tumors. Cancer, 1985:55, 766-773.
RibeiroR.C., Neto R.S., Schell M.J. et al.: Adrenocortical carcinoma in children: A study of 40 cases. J. Clin. Oncol., 1990:8,
67-74.
Li F.P., Fraumeni J.F. Jr.: Soft tissue sarcomas, breast cancer, and other neoplasmas: A familial syndrome? Ann. Intern. Med.,
1969:71, 747-752.
Li F.P., Fraumeni J.F. Jr.: Rhabdomyosarcoma in children: Epidemiologic study and identification of familial cancer syndrome.
J. Natl. Cancer. Inst., 1969:43, 1365-1373.
Harris C.C., Hollstein M.: Clinical implications of the p53 tumor suppressor gene. N. Engl. J. Med., 1993:329, 1318-1327.
Latronico A.C., Pinto E.M., Domenice S. et al.: An inherited mutation outside the highly conserved DNA-binding domain of the
p53 tumor suppresor protein in children and adults with sporadic adrenocortical tumors. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001:86,
4970-4973.
Wagner J., Portwine C., Rabin K. et al.: High freqeuency of germline mutations in childhood adrenocortical cancer. J. Natl.
Cancer. Inst., 1994:86, 1707-1710.
Arola J., Salmenkivi K., Liu J. et al.: p53 and Ki67 in adrenocortical tumors. Endocr. Res., 2000:26, 861-865.
77