czytaj PDF

Vol. 6/2007 Nr 1(18)
Endokrynologia Pediatryczna
Pediatric Endocrinology
Udział ghreliny i leptyny w regulacji wzrastania i dojrzewania dziewcząt
The Role of Ghrelin and Leptin in the Regulation of Growth and Development
in Girls
1
Beata Kulik-Rechberger, 2Barbara Możejko-Pastewka, 3Anna Bury, 1Maria Kozłowska
Zakład Propedeutyki Pediatrii, Akademii Medycznej w Lublinie,
Dział Medyczny Eli Lilly, Polska,
3
Klinika Endokrynologii i Neurologii Dziecięcej Akademii Medycznej w Lublinie.
1
2
Adres do korespondencji:
dr hab. n. med. Beata Kulik-Rechberger, Zakład Propedeutyki Pediatrii, 20-093 Lublin, ul. Chodźki 2, tel. 081 718 53 71,
fax 743 01 00
Słowa kluczowe: ghrelina, leptyna, insulinopodobny czynnik wzrosty typu 1, pokwitanie, dziewczęta
Key words: ghrelin, leptin, insulin-like growth factor 1, puberty, girls
STRESZCZENIE/
STRESZCZENIE/ABSTRACT
Celem pracy była ocena zależności między stężeniem ghreliny, insulinopodobnego czynnika wzrostu typu I (IGF1), jego białka wiążącego 3 (IGFBP-3) oraz leptyny w surowicy dziewcząt w okresie pokwitania, z uwzględnieniem
stężenia gonadotropin w surowicy i stanu ich odżywienia. Materiał i metody. Badaniami objęto 40 dziewcząt w
wieku 9,8–14,7 lat. Dziewczęta podzielono na dwie grupy. Pierwszą grupę stanowiło 21 osób przed menarche, drugą –
19 osób po menarche. Parametry biochemiczne oznaczano metodą RIA. Wyniki. Stwierdzono, że zarówno parametry
antropometryczne, jak i stężenia IGF-1, IGFBP-3 oraz leptyny w surowicy były niższe u dziewcząt przed menarche
niż po menarche. Stężenie ghreliny nie różniło się między grupami. Stwierdzono dodatnie korelacje między IGF-1,
IGFBP-3 i parametrami antropometrycznymi, a także między leptyną i parametrami antropometrycznymi. Korelacji
między ghreliną i pozostałymi ocenianymi parametrami nie znaleziono. Endokrynol. Ped., 6/2007;1(18):27-32
The aim of our study was to assess relationships between serum concentration of ghrelin, insulin-like growth factor 1
(IGF-1), its binding protein (IGFBP-3) and leptin in girls during puberty, taking into consideration the concentrations
of gonadotropins and nutritional status. Subjects and methods. Forty girls aged 9.8-14.7 were examined. Girls were
divided into two groups: 21 girls before menarche (group I) and 19 girls after menarche (group II). Body height,
weight and thicknesses of skin-folds were measured. Biochemical parameters were assessed using RIA method.
Result. It was found that all investigated anthropometrical parameters as well as IGF-1, IGFBP-3 and leptin serum
concentrations were lower in girls before menarche. Serum ghrelin concentrations did not differ between the groups.
There were significant positive correlations between IGF-1, IGFBP-3 and anthropometrical parameters, as well as
between leptin and anthropometrical parameters. No correlations were found between ghrelin,IGF-1, IGFBP-3 and
other anthropometrical parameters. Pediatr. Endocrinol., 6/2007;1(18):27-32
27
Praca oryginalna
Wstęp
Głównym hormonem stymulującym wzrastanie dziecka jest hormon wzrostu (ang. growth hormone – GH). Odpowiada on również za przyspieszenie tempa wzrastania w okresie pokwitania. W
tym czasie notowany jest wzrost stężenia GH poprzez zwiększenie amplitudy pików wydzielania
hormonu. Oprócz pików nocnych pojawiają się
też częstsze piki dzienne. Profil wydzielania GH
w okresie pokwitania przypomina profil wydzielania FSH, LH i prolaktyny. Pulsacyjne wydzielanie GH powodowane jest sekrecją podwzgórzowego hormonu uwalniającego hormon wzrostu (ang.
growth hormone releasing hormone – GHRH), ale
także sekrecją somatostatyny (ang. somatotropin
release inhibiting hormone – SRIH). Wysoki poziom GHRH stymuluje sekrecję SRIH, który na
zasadzie sprzężenia zwrotnego zmniejsza sekrecję GHRH [1]. Z badań eksperymentalnych wynika, że wydzielanie hormonu może być stymulowane nie tylko przez GHRH, ale także przez białkowe i niebiałkowe związki syntetyczne. Czynniki te w literaturze angielskiej określane są skrótem
GHS (GH-secretagogues). Działają one poprzez
specyficzny, znajdujący się w przysadce i podwzgórzu receptor, inny niż receptory dla GHRH
i SRIH [2]. Ten specyficzny dla GHS receptor został zidentyfikowany i sklonowany w roku 1996
[3]. W roku 1999 Kojima i wsp. [4] odkryli w śluzówce żołądka szczurów hormon białkowy, który
nazwali ghreliną. Hormon ten okazał się endogennym ligandem dla receptora GHS. Został on wyizolowany również z żołądków innych zwierząt,
a także ludzi. Oprócz śluzówki żołądka, która jest
głównym miejscem wydzielania ghreliny, hormon
ten jest również syntetyzowany w jelicie cienkim,
w komórkach α- i β- trzustki, a także w nerkach.
Receptory ghreliny obecne są na komórkach przysadki, w podwzgórzu, sercu i komórkach tłuszczowych [5].
Hormon wzrostu, chociaż sam w sobie ma właściwości stymulujące wzrastanie, działa głównie za
pośrednictwem insulinopodobnego czynnika wzrostu typu 1 (ang. insulin-like growth factor-1, IGF1). Jest to jeden z najliczniej występujących czynników wzrostowych znajdujących się w kościach,
gdzie ma umiarkowane właściwości mitogenne. Powoduje on różnicowanie osteoblastów i formowanie kości, nasila transkrypcję kolagenu typu I i odkładanie substancji międzykomórkowej oraz (prawdopodobnie przez hamowanie ekspresji kolagena28
Endokrynol. Ped., 6/2007;1(18):27-32
zy) hamuje degradację kolagenu typu I [6]. Czynnik ten, podobnie jak GH, krąży we krwi w formie
wolnej i związanej z białkami nośnikowymi. Obecnie zidentyfikowano 7 białek nośnikowych IGF-1, z
czego za najważniejsze uważane są IGFBP-1 i IGFBP-3. Hormon wzrostu i insulinopodobny czynnik
wzrostu wzajemnie regulują swoje wydzielanie na
zasadzie sprzężenia zwrotnego, co odbywa się na
poziomie podwzgórza i przysadki.
Wydzielana przez komórki tłuszczowe leptyna
(znana jako hormon sytości) również ma wpływ
na wydzielanie GH, a pośrednio na stężenie IGF-1
we krwi. Stwierdzono, że substytucyjne podawanie GH obniża stężenie leptyny w surowicy, co
wynika ze zmniejszenia zasobów tkanki tłuszczowej [7]. Okazuje się jednak, że jednorazowe podanie GH zdrowym ochotnikom powoduje wzrost
stężenia leptyny po 24 godzinach od podania i obniżenie jej stężenia po 72 godzinach. Obniżenie
stężenia leptyny nie jest w tym przypadku spowodowane zmniejszeniem zasobów tkanki tłuszczowej, ale wynika z bezpośredniego wpływu GH na
syntezę i wydzielanie leptyny [8]. U zwierząt leptyna zwiększa wydzielanie GH poprzez hamowanie neurohormonu Y (NPY) i modyfikowanie działania GHRH i SRIH [9]. Tymczasem u ludzi otyłych, z wysokim stężeniem leptyny, wydzielanie
GH jest obniżone. Badania Giusti i wsp. 2002 [10]
dowodzą, że leptyna hamuje uwalnianie GH z komórek somatotropowych. Z kolei u osób niedożywionych (z niskim stężeniem leptyny), stężenie
GH jest podwyższone [9].
Rozważając udział czynników hormonalnych stymulujących przyspieszone wzrastanie dzieci w
okresie pokwitania, nie sposób pominąć steroidów
płciowych [11]. Zarówno wydzielanie GHRH, jak
i SRIH regulowane jest przez androgeny, stąd też
mRNA tych neuropeptydów jest wyższe u chłopców niż u dziewcząt, szczególnie w pierwszym
stadium pokwitania [12]. Estradiol nie powoduje zwiększenia stężenia GHRH i SRIH mRNA, ale
zmniejsza hamujące działanie SRIH, zwiększa syntezę GH mRNA oraz ilość komórek somatotropowych [12, 13]. Wspólne działanie GH, IGF-1 i estradiolu powoduje przyspieszenie wzrastania zwane skokiem pokwitaniowym. Godny uwagi jest
fakt, że oprócz pośredniego wpływu estrogenów
na kość, poprzez oś GH-IGF-1 działają one również bezpośrednio [14]. Ich niższe stężenia promują wzrastanie. Wysokie stężenia estrogenów, obserwowane po menarche, sprawiają, że wzrastanie zostaje zahamowane.
Kulik-Rechberger B. i inni – Udział ghreliny i leptyny w regulacji wzrastania i dojrzewania dziewcząt
Cel pracy
Celem niniejszej pracy było określenie wzajemnych relacji między ghreliną, IGF-1, IGFBP-3, leptyną i cechami somatycznymi u dziewcząt przed i
po menarche.
Materiał i metodyka
Badaniami objęto 40 dziewcząt w tym 21 przed
menarche (grupa I) i 19 po menarche (grupa II).
Oceniano masę i wysokość ciała dziewcząt oraz
grubość fałdów skórno-tłuszczowych na ramieniu,
pod łopatką i na brzuchu. Obliczano wskaźnik masy
ciała (BMI), a także sumę mierzonych fałdów. Datę
wystąpienia menarche ustalano na podstawie wywiadu. W godzinach porannych pobierano krew celem określenia stężenia ghreliny, leptyny, IGF-1,
IGFBP-3, FSH, LH i estradiolu w surowicy. Stężenie ghreliny określano przy użyciu Ghrelin (Total) RIA KIT, leptynę używając Human Leptin RIA
KIT – oba testy firmy Linco Research, USA. Stężenie IGFBP-3 i IGF-1 oznaczano, stosując testy fir-
my Immunotech, przy czym IGF-1 oznaczany był
bez uprzedniej ekstrakcji. Stężenia FSH, LH i estradiolu oznaczano za pomocą zestawów firmy Orion
Diagnostica. Różnice między grupami określane
były przy użyciu testu U Mann-Whitneya. Korelacje między badanymi parametrami oceniano za pomocą testu Pearsona.
Wyniki badań
Średni wiek dziewcząt w grupie I wynosił
11,1±1,3 lat, a w grupie II –13,7±0,5 lat (Tab. I).
Zgodnie z oczekiwaniami dziewczęta przed menarche były niższe (p<0,001), lżejsze (p<0,001), miały mniejszy BMI (p<0,001) oraz mniejszą grubość
fałdów skórno-tłuszczowych (p<0,001). Stwierdzono również różnice między średnimi stężeniami parametrów biochemicznych. I tak, dziewczęta przed
menarche miały niższe średnie stężenie IGF-1
(p<0,004), IGFBP-3 (p<0,001), leptyny (p<0,02),
a także estradiolu (p<0,001) i LH (p<0,001). Nie
zauważono różnic między stężeniami FSH i ghreliny. Stwierdzono dodatnie korelacje między IGF-1,
Tabela I. Średni wiek, parametry antropometryczne oraz stężenia ghreliny, leptyny, isulinopodobnego czynnika
wzrostu (IGF-1), białka nośnikowego typu 3 dla IGF-1 (IGFBP-3), folikulotropiny (FSH), lutropiny (LH) i estradiolu (E2)
u dziewcząt przed menarche (Grupa I) i po menarche (Grupa II)
Table I. Average age, anthropometrical parameters and concentrations of ghrelin, leptin, insulin-like growth factor (IGF1), IGF-binding protein-3 (IGFBP-3), follicle stimulating hormone (FSH), luteinizing hormone (LH) and estradiol (E2) in
girls before menarche (group I) and after menarche (group II)
Cecha
Grupa I
(n=21)
Grupa II
(n=19)
Razem
(n=40)
I vs II
Wiek (lata)
11,1±1,3
13,7±0,5
12,3±1,6
p<0,001
Wysokość ciała (cm)
147,2±8,7
162,6±4,9
154,5±10,5
p<0,001
36,5±7,0
53,0±7,4
44,4±10,9
p<0,001
16,7±2,2
20,1±2,1
18,3±2,7
p<0,001
30,1±9,2
40,8±10,5
35,2±11,1
p<0,001
Ghrelina (pg/ml)
1192,8±397,7
1334,4±638,3
1260,1±523,7
ns
Leptyna (ng/ml)
8,2±5,2
12,7±6,7
10,4±6,3
p<0,02
194,8 ±25,9
215,4±15,5
204,6±23,8
p<0,004
3771,1±836,2
5319,7±1518,8
4506,7±1427,1
p<0,001
FSH (IU/L)
3,1±1,3
3,3±1,2
3,1±1,2
ns
LH (IU/L)
2,3±1,4
3,9±1,2
3,1±1,6
p<0.001
E2 (pg/L)
56,5±65,4
245,4±149,0
146,2±146,9
p<0.001
Masa ciała
(kg)
BMI
(kg/m2)
Suma fałd skórnotłuszczowych (mm)
IGF-1 (ng/ml)
IGFBP-3 (ng/ml)
29
Praca oryginalna
Endokrynol. Ped., 6/2007;1(18):27-32
IGFBP-3 i parametrami antropometrycznymi oraz
między leptyną i parametrami antropometrycznymi (Tab. II). Dodatnie korelacje wykazano również
między stężeniami estradiolu, leptyny, IGF-1 i IGFBP-3 w surowicy. Nie wykazano natomiast korelacji między stężeniem ghreliny a badanymi parametrami biochemicznymi i antropometrycznymi (Tab.
II, III).
dziewczęta szybciej rosnące (będące przed menarche) i wolniej rosnące (po menarche). Nie stwierdziliśmy różnic w stężeniach tego hormonu w zależności od stopnia dojrzałości płciowej ani statystycznie istotnych zależności między ghreliną a takimi parametrami jak IGF-1, IGFBP-3 czy wskaźniki antropometryczne. Brak zależności sugeruje, że nie jest to hormon bezpośrednio promujący
Tabela II. Korelacje między stężeniem ghreliny, leptyny, IGF-1, IGFBP-3 w surowicy a parametrami antropometrycznymi dziewcząt w okresie pokwitania
Table II. Correlations between serum concentration of ghrelin, leptin, IGF-1, IGFBP-3 and anthropometrical parameters
in girls during puberty
Cecha
Ghrelina
Leptyna
IGF-1
IGFBP-3
Wysokość ciała
ns
r=0,41; p<0,001
r=0,42; p<0,001
r=0,56;p<0,001
Masa ciała
ns
r=0,66; p<0,001
r=0,58; p<0,001
r=0,61; p<0,001
BMI
ns
r=0,73; p<0,001
r=0,62; p<0,001
r=0,51; p<0,001
Suma fałd skórnotłuszczowych
ns
r=0,81; p<0,001
r=0,53; p<0,001
r=0,36; p<0,001
Tabela III. Korelacje między stężeniami ghreliny, leptyny, IGF-1, IGFBP-3, gonadotropin i estradiolu w surowicy
dziewcząt w okresie pokwitania
Table III. Correlations between serum concentration of ghrelin, leptin, IGF-1, IGFBP-3, gonadotropins and estradiol in
girls during puberty
Ghrelina
Leptyna
IGF-1
IGFBP-3
Ghrelina
–
ns
ns
ns
Leptyna
ns
–
r=0,55; p<0,001
r=0,27; p<0,001
IGF-1
ns
r=0,55; p<0,001
–
r=0,46; p<0,001
IGFBP-3
ns
r=0,27; p<0,001
r=0,46 ; p<0,001
–
FSH
ns
ns
ns
ns
LH
ns
ns
r=0,39; p<0,001
r=0,39; p<0,001
E2
ns
r=0,52; p<0,001
r=0,51; p<0,001
r=0,57; p<0,001
Dyskusja
Głównym hormonem promującym wzrastanie
dzieci w okresie pokwitania jest hormon wzrostu.
Jego synteza i wydzielanie stymulowane są przez
GHRH. Celem naszych badań było określenie, jaką
rolę w procesie wzrastania odgrywa ghrelina. Zważywszy na fakt, że należy ona do naturalnych białek
stymulujących wydzielanie GH u zwierząt, można
byłoby się spodziewać, że jej stężenie zmienia się w
zależności od tempa wzrastania. Badaniami objęto
30
wzrastanie. Do podobnych wniosków doszli Whatmore i wsp. [15]. Przeprowadzili oni badania przekrojowe wśród dzieci w wieku 5–18 lat, oznaczając
wysokość, masę ciała, BMI, stopień rozwoju płciowego oraz stężenia IGF-I, IGFBP-3 i ghreliny. Autorzy ci wykazali, że w miarę wzrastania i dojrzewania dziecka stężenie ghreliny obniża się. Dzieci przed pokwitaniem (szczególnie chłopcy) mają
wyższe stężenie ghreliny niż w okresie pokwitania.
Wynik ten sugeruje, że stężenie ghreliny może zależeć od hormonów płciowych. Ich wpływ na stęże-
Kulik-Rechberger B. i inni – Udział ghreliny i leptyny w regulacji wzrastania i dojrzewania dziewcząt
nie ghreliny oceniany był przez Lebenthala i wsp.
[16]. Autorzy ci badali dziewczęta i chłopców będących przed okresem pokwitania (wiek od 8 do
12,5 lat). Dzieciom podawano hormony płciowe w
celu diagnostycznym. Okazało się, że wzrost stężenia testosteronu do poziomu notowanego w okresie
pokwitania powodował wyraźne obniżenie stężenia
ghreliny i leptyny oraz podwyższenie stężenia IGF1. Podawany dziewczętom estradiol nie miał wyraźnego wpływu na badane parametry biochemiczne.
Nasze badania także nie wskazują na bezpośrednią
zależność między stężeniami ghreliny i estradiolu.
Nie stwierdziliśmy także zależności między ghreliną i parametrami antropometrycznymi. Dziewczęta przed menarche miały podobne stężenie ghreliny
jak dziewczęta po menarche. Na brak związku między stężeniem ghreliny i stadium dojrzałości płciowej zwrócili również uwagę Bellone i wsp. [17].
Autorzy ci, podobnie jak Whatmore i wsp. [15] ,
stwierdzili ujemne korelacje między ghreliną i IGF1, a także między ghreliną i przyrostem masy ciała badanych dzieci. W grupach z podziałem na płeć
zależności takich nie stwierdzano. W naszych badaniach, które dotyczyły tylko dziewcząt, również nie
wykazaliśmy zależności między stężeniem ghreliny i IGF-1. Nie stwierdziliśmy także korelacji między stężeniem ghreliny i IGFBP-3 oraz między stężeniem ghreliny i leptyny. Jest to zgodne z wynikami Whatmore i wsp. [15], którzy wykazali negatywne korelacje między ghreliną i IGFBP-3 oraz ghreliną i leptyną, ale tylko wtedy, kiedy nie dzielili badanych w zależności od płci.
Rozważając udział ghreliny i leptyny w rozwoju somatycznym dzieci, nie można pominąć faktu, że hormony te wpływają na łaknienie. Ghrelina należy do stymulatorów przyjmowania pokarmów u zwierząt i ludzi i jest ściśle związana z regulacją homeostazy metabolicznej [18]. U ludzi głodzenie czy restrykcje kaloryczne zwiększają wydzielanie GH. Tłumaczone to jest obniżoną syntezą IGF-1 i zmniejszonym jego działaniem supresyjnym na wydzielanie GH, zmienionym działaniem GHRH i SRIH, a także zwiększonym stężeniem ghreliny [9]. U dzieci chroniczne niedożywienie białkowe i kaloryczne sprawia, że zmniejsza się
stężenie IGF-1 i białek nośnikowych, co w efekcie prowadzi do zahamowania wzrastania. Przyczyną zmniejszonego stężenia IGF-1 u osób niedożywionych jest redukcja IGFBP-3 [19, 20]. Nasze
obecne, jak i wcześniejsze, badania [21] dowodzą,
że stężenie IGF-1 u dziewcząt przed menarche jest
niższe niż u dziewcząt po menarche. Podobne wyniki opublikowali inni autorzy [22, 23]. Ten wzrost
stężenia IGF-1 nie utrzymuje się długo. Bereket podaje [24], że może trwać jeszcze w okresie, kiedy
dziewczynka jest w czwartym stadium pokwitania,
później obniża się [24]. Jak wynika z naszych badań, wraz ze wzrostem stężenia IGF-1 wzrasta stężenie IGFBP-3, przy czym jest między nimi wysoce statystycznie istotna dodatnia korelacja. Na dodatnią zależność między IGF-1 i IGFBP-3 zwrócili
również uwagę Counts i wsp. [25], a także Bereket
i wsp. [24]. Fakt, że u dziewcząt po menarche stężenie białka nośnikowego jest wyższe niż u dziewcząt przed menarche, może sprawiać, że zmniejsza się biodostępność i bioaktywność IGF-1. Badania Counts i wsp. [25], podobnie jak nasze badania,
wykazały również, że stężenia IGF-1 i IGFBP-3 pozytywnie korelują z masą ciała, wysokością ciała,
BMI i sumą fałdów skórno-tłuszczowych. Korelacje pomiędzy stężeniem IGF-1 i parametrami antropometrycznymi u dzieci znaleźli również inni autorzy [26].
Wśród hormonów regulujących łaknienie i metabolizm u ludzi i zwierząt wymieniana jest leptyna. Główna jej rola polega na wywoływaniu uczucia sytości i hamowaniu łaknienia. Ten efekt wynika z bezpośredniego działania leptyny na receptory zlokalizowane w jądrze łukowatym podwzgórza. Zmniejsza się wówczas ekspresja mRNA dla
neuropeptydu Y (NPY). Ten najsilniejszy stymulator ośrodka głodu jest szczególnie aktywny przed
pokwitaniem. To on sprawia, że wzrasta wówczas
spożycie węglowodanów. Jak już wykazano w poprzednich pracach autorów [27], w okresie pokwitania zasoby tkanki tłuszczowej i stężenie leptyny
wzrastają. Ze względu na wysoce dodatnie korelacje między tkanką tłuszczową i leptyną, hormon ten
można uznać za dobry wskaźnik stanu odżywienia
dziewcząt. Nasze obecne badanie wykazało również istotne statystycznie zależności między stężeniami leptyny i IGF-1 oraz między stężeniami leptyny i estradiolu, co może sugerować udział tego
hormonu w procesie wzrastania i pokwitania. Zważywszy jednak na skomplikowane mechanizmy kierujące tymi procesami, należy przypuszczać, że zarówno ghrelina, jak i leptyna, nie uczestniczą w
nich bezpośrednio.
31
Praca oryginalna
Endokrynol. Ped., 6/2007;1(18):27-32
PIŚMIENNICTWO/REFERENCES
[1]
[2]
[3]
[4]
[5]
[6]
[7]
[8]
[9]
[10]
[11]
[12]
[13]
[14]
[15]
[16]
[17]
[18]
[19]
[20]
[21]
[22]
[23]
[24]
[25]
[26]
[27]
32
Kerrigan J.R., Rogol A.D.: The impact of gonadal steroid hormone action on growth hormone secretion during childhood and
adolescence. Endocr Rev., 1992:13(2), 281-98.
Korbonits M., Ciccarelli E., Ghigo E. et al.: The growth hormone secretagogue receptor. Growth Horm. IGF Res. 1999:9
(suppl. A), 93-99.
Howard A.D., Feighner S.D., Cully D.F. et al.: A receptor in pituitary and hypothalamus that functions in growth hormone
release. Science, 1996:273, 974-977.
Kojima M., Hosoda H., Date Y.: Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach. Nature., 1999:
402(6762), 656-60.
Casanueva F.F., Dieguez C.: Ghrelin: the link connecting growth with metabolism and energy homeostasis. Rev Endocrinol
Metab Disord., 2002:3, 326-338.
Hock J.M., Centrella M., Canalis E.: Insulin-like growth factor I /IGF-1/ has independent effects on bone matrix formation and
cell replication. Endocrinology 1988:112, 254-260.
Fisker S., Vahl N., Hansen T.B. et al.: Serum leptin is increased in growth hormone-deficient adults: relationship to body
composition and effects of placebo-controlled growth hormone therapy for 1 year. Metabolism, 1997:46, 812-817.
Lissett C.A., Clayton P.E., Shalet S.M.: The acute leptin response to GH. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001:86, 4412-4415.
Scacchi M., Pincell I., Cavagnini F.: Nutritional status in the neuroendocrine control of growth hormone secretion: the model
of anorexia nervosa. Front Neuroendocrinol., 2003: 24(3): 200-24.
Giusti M., Bocca L., Florio T. et al.: In vitro effect of human recombinant leptin and expression of leptin receptors on growth
hormone-secreting human pituitary adenomas. Clin. Endocrinol., 2002:57, 449-455.
Pescovitz O.H.: The endocrinology of the pubertal growth spurt. Acta Paediatr. Scand. 1990, Suppl. 367: 119.
Argente J. et al.: Sex steroid and developmental regulation of somatostatin and growth hormone-releasing hormone gene
expression. In Human Growth: Basic and Clinical Aspects. Hernandez M. & Argente J., Eds. 1992, 295.
Toublanc J.E.: Modifications of growth hormone secretion during female puberty. Ann. N.Y. Acad. Sci., 1997:816, 60.
Ohlsson C. et al.: Endocrine regulation of longitudinal bone growth. Acta Paediatr. Suppl. 1993:391, 33.
Whatmore A.J., Hall C.M., Jones J. et al.: Ghrelin concentrations in healthy children and adolescents. Clin. Endocrinol. (Oxf).,
2003:59(5), 649-54.
Lebenthal Y., Gat-Yablonski G.,Shtaif B. et al.: Effect of sex hormone administration on circulating ghrelin levels in
peripubertal children. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2006:91(1), 328-31.
Bellone S., Rapa A., Vivenza D. et al.: Circulating ghrelin levels as function of gender, pubertal status and adiposity in
childhood. J. Endocrinol. Invest., 2002:25(5), RC13-5.
Drazen D.L., Woods S.C.: Peripheral signals in the control of satiety and hunger. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care, 2003:6,
621-629.
Soloman A.T., Hassan A.E.I., Aref M.K. et al.: Serum insulin-like growth factor I i II concentrations and growth hormone and
insulin responses to arginine infusion in children with protein-energy malnutrition before and after nutritional rehabilitation.
Pediatr. Res., 1986:20, 1122-1130.
Niedźwiedzka A.: Insulinopodobny czynnik wzrostowy 1 (somatomedyna C) i jego białka wiążące 1 i 3 u dzieci, ze
szczególnym uwzględnieniem cukrzycy. Endokrynol. Diabetol. Chor. Przemiany Materii Wieku Rozw., 2000:6, 51.
Kulik-Rechberger B., Furmaga-Jabłońska W., Chrząstek-Spruch H. et al.: Wpływ IGF-I na wskaźniki metabolizmu kostnego
(PICP, ICTP, osteokalcyna) u dziewcząt w okresie pokwitania. Nowa Pediatria, 1999:14, 59-62.
Blumsohn A. et al.: Biochemical markers of bone turnover in girls during puberty. Clin. Endocrinol., 1994:40, 663.
Juul A. et al.: Serum levels of insulin-like growth factor (IGF)-binding protein-3 (IGFBP-3) in healthy infants, children and
adolescents: the relationship to IGF-I, IGF-II, IGFBP-1, IGFBP-2, age, sex body mass index and pubertal maturation. J. Clin.
Endocrinol. Metab., 1995:80, 2534.
Bereket A., Turan S., Omar A. et al.: Serum IGF-I and IGFBP-3 levels of Turkish children during childhood and adolescence:
establishment of reference ranges with emphasis on puberty. Horm. Res., 2006:65(2), 96-105.
Counts D.R., Gwirtsman H., Carlsson L.M. et al.: The effect of anorexia nervosa and refeeding on growth hormone-binding
protein, the insulin-like growth factors (IGFs), and the IGF-binding proteins. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1992:75, 762-767.
Garnett S., Cowell C.T., Bradford D. et al.: Effects of gender, body composition and birth size on IGF-I in 7- and 8-year-old
children. Horm. Res., 1999:52, 221–229.
Kulik-Rechberger B., Rechberger T.: Leptyna jako czynnik wywołujący pokwitanie u dziewcząt. Gin. Pol., 2001:72, 533-540.