Pdf version

ARTYKUŁY POGLĄDOWE
Osteoporoza posteroidowa
Glucocorticoid-induced osteoporosis
Lucyna Papierska, Michał Rabijewski
Klinika Endokrynologii, Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego, Warszawa
Streszczenie: Przewlekła steroidoterapia wiąże się z licznymi powikłaniami, wśród których jednym z częstszych
jest osteoporoza. Zagraża ona każdemu choremu leczonemu dawką co najmniej 7,5 mg prednizolonu przez
ponad 3 miesiące. Podczas przewlekłej steroidoterapii dochodzi do zahamowania kościotworzenia i pobudzenia
resorpcji tkanki kostnej, rozwija się ujemny bilans wapniowy, często z wtórną nadczynnością przytarczyc,
powstają ogniska osteomalacji i jałowej martwicy kości. Ryzyko rozwoju osteoporozy i złamań jest większe
u kobiet, osób z niedowagą, palących papierosy, po przebytych złamaniach oraz wśród chorych na
reumatoidalne zapalenie stawów. Pojawiająca się często miastenia zwiększa dodatkowo ryzyko upadków, a także
złamań trzonów kręgowych i żeber. Steroidoterapia zwiększa też ryzyko złamań kości długich, w tym – bliższej
nasady kości udowej. Ryzyko złamań u pacjentów leczonych z powodu osteoporozy posteroidowej jest znacznie
większe, niż można by przewidzieć na podstawie oceny gęstości mineralnej kości (bone mass density – BMD).
Dlatego też u chorego zażywającego glukokortykoidy leczenie zapobiegające złamaniom kości należy włączyć jak
najwcześniej – nawet jeżeli w badaniu densytometrycznym nie stwierdzono osteoporozy. Do rozpoczęcia
farmakoterapii upoważnia już T-score wynoszący –1,5. Uzupełnienie niedoborów wapnia, łącznie z podaniem
witaminy D lub jej aktywnych metabolitów, jest pierwszym etapem profilaktyki i leczenia. W pierwszej fazie
leczenia stosuje się leki o potwierdzonej skuteczności w zapobieganiu złamaniom w osteoporozie posteroidowej
– aminobisfosfoniany (alendronian i risedronian). Do leczenia włączane są także estrogeny, testosteron,
selektywne modulatory receptora estrogenowego oraz leki działające anabolicznie na tkankę kostną
(parathormon, dehydroepiandrosteron, ranelinian strontu).
Słowa kluczowe: osteoporoza posteroidowa, steroidoterapia
Abstract: Long-term treatment with glucocorticoids can result in drug-related complications, among which
osteoporosis is one of the most frequently encountered problems. Each patient treated with a dose of 7.5 mg or
more of prednisone daily for at least 3 months can be affected. During the prolonged steroid use bone formation
is inhibited while its resorption increases and negative calcium balance with secondary hyperparathyroidism
occurs. In the affected bone, multiple focuses of osteomalacia and avascular necrosis are also described. The
bone fracture risk is much higher than it can be suspected on the basis of bone mineral density (BMD)
assessment. Therefore, in glucocorticoid-treated patients with only slightly decreased BMD (osteopenia
according to the WHO criteria) treatment with antifracture agents should be initiated as soon as possible.
Indication for therapy is a T-score of –1.5. Calcium supplementation with vitamin D represents an initial step of
prevention and treatment. A first-line treatment effective in preventing bone fractures involves
aminobisfosfonates such as alendronate and risedronate. Other effective agents are also estrogens,
testosterone, selective estrogen receptor modulators and anabolic agents (parathormon,
dehydroepiandrosteron, strontium ranelate).
Key words: corticotherapy, glucocorticoid-induced osteoporosis
Adres do korespondencji:
dr med. Lucyna Papierska, Klinika Endokrynologii, Centrum Medyczne Kształcenia
Podyplomowego, ul. Cegłowska 80, 01-809 Warszawa, tel.: 022-834-31-31, 606-299-307,
fax: 022-834-31-31, e-mail: [email protected]
Praca wpłynęła: 09.05.2007. Przyjęta do druku: 10.09.2007.
Nie zgłoszono sprzeczności interesów.
Pol Arch Med Wewn. 2007; 117 (8): 363-369
Copyright by Medycyna Praktyczna, Kraków 2007
Osteoporoza posteroidowa
WPROWADZENIE
W licznych publikacjach na temat osteoporozy wśród
przyczyn osteoporozy wtórnej na pierwszym miejscu wymienia się przewlekłą steroidoterapię. Złamania osteoporotyczne trzonów kręgowych uwzględniono już w pierwszym,
historycznym opisie hiperkortyzolemii w przebiegu choroby
1
ARTYKUŁY POGLĄDOWE
Cushinga [1]. Każdy podręcznik farmakologii zwraca uwagę
na powikłania kostne przewlekłego leczenia przeciwzapalnymi
dawkami glukokortykoidów. Okazuje się jednak, że lekarze,
choć w teorii świadomi zagrożenia, zalecają profilaktykę osteoporozy u mniej niż połowy pacjentów leczonych steroidami,
a skuteczne leczenie antyresorpcyjne otrzymuje jedynie 15%
chorych [2,3]. Tymczasem, niezależnie od wyjściowego stanu kośćca, glukokortykoidy powodują największe z opisywanych w osteoporozie zwiększenie częstości złamań – i to już
w pierwszym roku steroidoterapii [4]. Najskuteczniejszym
sposobem zapobiegania temu zjawisku jest włączenie leczenia
antyresorpcyjnego już w pierwszych tygodniach stosowania
glukokortykoidów.
roidów dotyczy też tkanki mięśniowej – ich przewlekłe stosowanie prowadzi do zmniejszenia siły i masy mięśni. Zwiększa
to ryzyko upadków, a także prowadzi do osłabienia korzystnego wpływu naprężeń mięśni antygrawitacyjnych na obrót
kostny [12].
Zmiany w tkance kostnej zachodzące u osób poddanych
przewlekłej steroidoterapii są niezwykle złożone i nie polegają
jedynie na zmniejszeniu gęstości mineralnej kości (bone mass
density – BMD). Zespół tych zaburzeń można by określić terminem „choroba metaboliczna kości w przewlekłej hiperkortyzolemii”.
Jak glukokortykoidy działają na tkankę kostną?
Wskazania do kortykoterapii a ryzyko rozwoju
osteoporozy posteroidowej
Glukokortykoidy są niezbędne dla prawidłowego metabolizmu komórek kości. Fizjologiczne stężenia kortyzolu pobudzają osteoblasty do syntezy kolagenu oraz warunkują prawidłowe
tempo rekrutacji i dojrzewania osteoklastów [5]. Jednak glukokortykoidy podawane w dawkach farmakologicznych hamują dojrzewanie komórek kościotwórczych, zmniejszają w nich
tempo syntezy kolagenu, osteokalcyny, białka Gla i fosfatazy
alkalicznej oraz hamują mineralizację powstającej macierzy
kostnej. Osteoblasty pod wpływem glukokortykoidów szybciej
ulegają apoptozie. Glukokortykoidy hamują rekrutację osteoklastów i zmniejszają ich aktywność, a więc w obszarze tkanki kostnej pierwotnie hamują resorpcję. W rzeczywistości jednak często obserwuje się przyspieszenie resorpcji, która wynika
z wtórnej nadczynności przytarczyc i hipogonadyzmu powodowanych przez przewlekłą steroidoterapię [6]. Na skutek dużych stężeń glukokortykoidów w osteoblastach hamowana jest
synteza osteoprotegeryny, a pobudzane wytwarzanie RANKL,
co również znacząco pobudza resorpcję [7]. Zwiększa się też
synteza kolagenazy III – metaloproteazy uczestniczącej w rozpadzie kolagenu. Mimo to w obrazie morfometrycznym kości
w osteoporozie posteroidowej dominuje zmniejszenie grubości
beleczek kostnych, w przeciwieństwie do osteoporozy menopauzalnej, w której dochodzi do przerwania ich ciągłości [8].
Podczas przewlekłej steroidoterapii u większości chorych
znacząco zmniejsza się wchłanianie wapnia w przewodzie pokarmowym. Na skutek hamowania zwrotnego wchłaniania
wapnia w cewkach nerkowych zwiększa się kalciuria. Ujemny
bilans wapniowy prowadzi do stałego pobudzenia przytarczyc
i wzrostu stężenia parathormonu (PTH) w surowicy (wtórna
nadczynność przytarczyc). Podczas przewlekłej steroidoterapii opisywano zarówno zmniejszone, jak i zwiększone stężenia
25OH i 1,25OHD3 w surowicy. Zależy to od stopnia pobudzenia przytarczyc i podaży wapnia. Nawet wzrost stężenia
witaminy D3 nie przełamuje ujemnego bilansu wapniowego,
co sugeruje rozwój oporności receptora D na skutek kortykoterapii [9,10].
U 4–25% pacjentów poddanych przewlekłej steroidoterapii dochodzi do jałowej martwicy kości. Najczęstsze lokalizacje tych zmian to głowa kości udowej, głowa kości ramiennej
i dalsza nasada kości udowej [11]. Kataboliczne działanie ste-
Przeciwzapalne i immunosupresyjne działanie glukokortykoidów wykorzystywane jest w leczeniu wielu chorób o podłożu zapalnym i autoimmunologicznym. Czas leczenia w większości przypadków przekracza 3 miesiące, a średnia dawka
wynosi zazwyczaj ≥7,5 mg prednizolonu na dobę. Już choroba
podstawowa, w naturalnym przebiegu, zwiększa ryzyko ubytku masy kostnej i złamań.
Klasycznym wskazaniem do przewlekłej kortykoterapii
jest astma oskrzelowa, a także przewlekła obturacyjna choroba
płuc. Inne choroby układu oddechowego leczone glukokortykoidami (na przykład sarkoidoza, alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych i inne śródmiąższowe choroby płuc) są znacznie rzadsze. W terapii chorób układu oddechowego coraz częściej stosuje się glukokortykoidy wziewne, a dawki prednizonu
często nie przekraczają 5 mg. Udowodniono jednak, że leczenie glukokortykoidami wziewnymi hamuje kościotworzenie
i zwiększa ryzyko złamań. Leczenie ma charakter przewlekły,
a w okresie zaostrzeń podaje się, parenteralnie lub doustnie,
duże dawki glukokortykoidów. W efekcie osiągana jest dawka
sumaryczna, która znacznie zwiększa ryzyko złamań. Dodatkowo, występująca w chorobach układu oddechowego kwasica
przyśpiesza ubytek masy kostnej, a zwiększone, podczas duszności lub kaszlu, napięcie mięśni międzyżebrowych i przepony
przyczynia się do częstych złamań żeber.
Kolejna grupa osób leczonych przewlekle glukokortykoidami to chorzy na reumatoidalne zapalenie stawów i inne choroby reumatyczne, w tym kolagenozy. W chorobach tych wysokie miana czynników prozapalnych, takich jak interleukiny
1 i 6 czy czynnik martwicy nowotworów, powodują postępujący ubytek masy kostnej – głównie, choć nie tylko, w okolicach
zajętych procesem zapalnym. Z powodu bólu i usztywnienia
stawów chorzy mają problemy z poruszaniem się, co zwiększa
ryzyko upadków i złamań. Włączenie do leczenia steroidoterapii przyśpiesza ubytek masy kostnej, ale jednocześnie zwiększa
sprawność ruchową pacjenta, co zapobiega upadkom.
Leczenie krótsze, trwające zazwyczaj kilka miesięcy, ale
z zastosowaniem wyższych, bo kilkudziesieciomiligramowych
dawek prednizonu, stosowane jest przez dermatologów (atopowe, pęcherzowe zapalenie skóry), hematologów (małopłytkowość), endokrynologów i okulistów (wytrzeszcz naciekowo-obrzękowy). Nawet trwająca 3 miesiące terapia znacznie
2
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (8)
ARTYKUŁY POGLĄDOWE
zwiększa ryzyko złamań. W przypadku współistniejącej z wytrzeszczem złośliwym nadczynności tarczycy resorpcja tkanki
kostnej jest dodatkowo zwiększona przez nadmiar hormonów
tarczycy.
Osteoporozie posteroidowej w chorobach układu pokarmowego towarzyszy szczególnie silnie zaznaczony element
osteomalacji, wynikający z zaburzeń wchłaniania wapnia
(colitis ulcerosa, choroba Leśniowskiego i Crohna) lub zaburzeń
przemian wątrobowych witaminy D (marskość żółciowa pierwotna). W kłębuszkowych zapaleniach nerek z ich niewydolnością występują zaburzenia nerkowej hydroksylacji witaminy
D i wtórna nadczynność przytarczyc. Stosowane w wytrzeszczu złośliwym i chorobach nerek dożylne „pulsy” glukokortykoidów paradoksalnie wywierają mniejszy wpływ na tkankę
kostną, ponieważ bardzo duże dawki działają poza genomem,
wiążąc się z błoną komórkową i w mniejszym stopniu zaburzając metabolizm komórek kościotwórczych [13].
Steroidoterapia a BMD i ryzyko złamań
Aby prawidłowo prowadzić profilaktykę i leczenie zmian
kostnych u chorych poddanych przewlekłej steroidoterapii
należy przede wszystkim odpowiedzieć na pytanie: jaka i jak
długo stosowana dawka glukokortykoidu zwiększy istotnie ryzyko złamań? Z badań dotyczących patomechanizmów rozwoju osteoporozy posteroidowej wynika, że niekorzystne zmiany
w tkance kostnej mają miejsce już w pierwszych miesiącach,
a nawet tygodniach ekspozycji na glukokortykoidy. Większość
autorów podaje, że dawka ≥7,5 mg prednizolonu stosowana
przez 3 miesiące znacznie zmniejsza BMD. Dawka ta powoduje wyraźnie zaznaczony ubytek masy tkanki kostnej trzonów kręgowych dopiero między 3. a 6. miesiącem stosowania
glukokortykoidów, ale wzrost ryzyka złamań kompresyjnych
występuje już wcześniej [4]. Jednakże ryzyko to zwiększa się
również przy długotrwałym (powyżej pół roku) stosowaniu
dawki równoważnej 5 mg prednizolonu dziennie, a według
niektórych badaczy – nawet przy wieloletnim stosowaniu
glukokortykoidów wziewnie [14,15]. Ryzyko złamań w przypadku stosowania glukokortykoidów doustnych zwiększa się
wraz ze wzrostem dawki dziennej i dawki kumulacyjnej. Dla
trzonów kręgowych, na przykład przy dawce 2,5 mg prednizolonu dziennie, ryzyko złamania kompresyjnego wynosi 1,55,
a przy dawce >7,5 mg wzrasta do 5,2. [16]. Podobną zależność
stwierdzano również w przypadku glukokortykoidów stosowanych wziewnie. Ryzyko złamań zwiększają: płeć żeńska, mała
masa ciała (BMI <20 kg/m2), palenie papierosów, upadki
i przebyte złamania. Jeżeli chorobą podstawową leczoną steroidami jest reumatoidalne zapalnie stawów, to jest to kolejny,
działający addytywnie czynnik ryzyka [17]. Szczególnie duże
ryzyko rozwoju osteoporozy występuje po stosowaniu preparatów domięśniowych o przedłużonym działaniu.
Niedobór glukokortykoidów występujący u chorych z pierwotną lub wtórną niedoczynnością kory nadnerczy hamuje
aktywność osteoblastów i zwalnia tempo fizjologicznego remodelingu tkanki kostnej [11]. Wydaje się więc, że stosowanie
zastępczych dawek hydrokortyzonu nie powinno zwiększać ryOsteoporoza posteroidowa
zyka złamań, a wręcz działać korzystnie na jakość kości. Jednak statystyki pokazują, że u chorych na chorobę Addisona
(pierwotną niedoczynność kory nadnerczy) często stosowane
są zbyt duże dawki glukokortykoidów, powodujące subkliniczną hiperkortyzolemię [18]. W rezultacie zwiększa się insulinooporność i ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych, może
się także zmniejszać masa kostna. Należy pamiętać, że dawka
prednizolonu uznana za znamienną dla zwiększenia ryzyka
złamań – 7,5 mg/d – odpowiada stosowanym często w chorobie Addisona 30 mg hydrokortyzonu. Dawki hydrokortyzonu
<20 mg/d zalecane były dotychczas chorym z wtórną niedoczynnością kory nadnerczy; obecnie rekomendowane są przez
niektórych badaczy również w niedoczynności pierwotnej [19].
Zmniejszają one co prawda nieznacznie BMD, ale wydaje się,
że ich wpływ na ryzyko złamań jest właściwie nieistotny.
Zmniejszenie BMD i zwiększenie ryzyka złamań zaznacza
się szczególnie wyraźnie w ciągu pierwszych sześciu miesięcy steroidoterapii. Wyjątkowo podatne na złamanie są kości
o największej zawartości aktywnej metabolicznie tkanki kostnej gąbczastej – trzony kręgowe, żebra, spojenie łonowe. Steroidoterapia zwiększa również ryzyko złamań kości długich
(bliższa nasada kości udowej, kość promieniowa). Złamania
goją się wolno, często z nadmiernym odczynem okostnowym
[11].
Ryzyko złamań u pacjenta leczonego glukokortykoidami jest niewspółmiernie większe, niż wynikałoby to z samej
BMD. Zwrócono na to uwagę w badaniu dotyczącym przeciwzłamaniowego działania bisfosfonianów, podczas analizy częstości złamań w grupach leczonych placebo [20]. W badaniu
tym poddano rocznej obserwacji grupę kobiet po menopauzie,
z przewlekłą steroidoterapią. Częstość złamań objawowych
i bezobjawowych wyniosła w grupie leczonej placebo 17,3%,
mimo że ich BMD była zmniejszona w stosunku do wartości
odpowiadających osteopenii według kryteriów WHO (T-score
[obniżenie BMD osoby badanej w stosunku do średniej szczytowej masy kostnej, wyrażone w odchyleniach standardowych]
wynosił –1,8) [21]. W badaniu dotyczącym przeciwzłamaniowego działania risedronianu odsetek złamań u kobiet i mężczyzn z osteoporozą posteroidową wyniósł 15% przy średnim
T-score –1,7 [22]. Tymczasem u kobiet po menopauzie o podobnej BMD (odpowiadającej densytometrycznemu rozpoznaniu osteopenii) zapadalność na złamania wynosi ≤1% rocznie.
Duże ryzyko złamań jest w osteoporozie posteroidowej niezależnym od BMD czynnikiem wpływającym na decyzję o podjęciu leczenia zapobiegającego złamaniom kości. Jeżeli za próg
interwencji terapeutycznej przyjmiemy 20% ryzyko złamania
w ciągu 10 lat, to każdy chory, u którego na początku leczenia
rozpoznaliśmy „osteopenię”, przekroczy ten próg. W najnowszych polskich wytycznych, w których przyjęto powyższy próg
dla leczenia zapobiegającego złamaniom, aktualną terapię glukokortykoidami uznano za niezależny od BMD, najsilniejszy
i wymagający interwencji terapeutycznej czynnik ryzyka.
W większości publikacji zawierających wytyczne dotyczące osteoporozy posteroidowej zaznaczono wyraźnie, że kortykoterapia ma charakter „aktualny”. Jakie znaczenie dla kości
ma więc przebyte leczenie glukokortykoidami?
3
ARTYKUŁY POGLĄDOWE
Odstawienie przewlekłej steroidoterapii, podobnie jak
skuteczne wyleczenie choroby Cushinga, powoduje stopniowe
zwiększanie się masy kostnej i zmniejszanie ryzyka złamań
[15,23]. Proces odnowy tkanki kostnej przebiega bez zakłóceń u ludzi młodych – kluczowe znaczenie ma tutaj prawidłowe stężenie hormonów gonadowych oraz duża podaż wapnia. U kobiet po menopauzie, mężczyzn po andropauzie albo
przy wystąpieniu innych, dodatkowych czynników ryzyka
uzasadnione jest utrzymanie leczenia antyresorpcyjnego (wg
klasycznych standardów dla osteoporozy pomenopauzalnej lub
inwolucyjnej). W nowych wytycznych dotyczących wskazań
do leczenia zapobiegającego złamaniom kości odnotowano,
że stosowana w przeszłości steroidoterapia nie stanowi czynnika zwiększającego ryzyko złamań. Należy jednak pamiętać,
że pacjent w trakcie leczenia glukokortykoidami mógł mieć
liczne złamania trzonów kręgowych, które, zaburzając statykę kręgosłupa, utrudniają poruszanie się i zwiększają prawdopodobieństwo upadku. Złamanie, które ma miejsce podczas
steroidoterapii, jest ważnym czynnikiem ryzyka kolejnego
złamania, nawet po odstawieniu leczenia glukokortykoidami.
Pragniemy zwrócić również uwagę na to, że z racji nawrotowego charakteru wielu chorób leczonych glukokortykoidami,
chory przez resztę życia musi liczyć się z możliwością ponownego stosowania tej terapii.
Próg terapeutyczny w osteoporozie
posteroidowej – kiedy leczyć?
Powyższe dane nie pozostawiają wątpliwości co do tego,
że w przypadku chorych leczonych przewlekle przeciwzapalnymi dawkami glikokortykoidów, terapia powinna zostać zastosowana już przy bardzo niewielkim ubytku masy kostnej.
Przez ostatnią dekadę, przy ustalaniu standardów postępowania w osteoporozie posteroidowej, proponowano różne
wskazania do rozpoczęcia leczenia. W 1998 roku w Wielkiej
Brytanii zaproponowano, żeby leczenie rozpoczynać jednocześnie ze steroidoterapią, jeżeli u chorego BMD jest obniżona
tak, że wskaźnik T-score jest mniejszy niż –1,5. W przypadku
wskaźnika ujemnego, ale większego niż –1,5 zalecano włączenie profilaktyki (Ca/D3, hormonalne leczenie zastępcze),
a w przypadku dodatniego T-score – jedynie obserwację. Jeżeli po roku postępowania profilaktycznego lub obserwacji
BMD zmniejszała się o 4% w kręgosłupie lędźwiowym i o 7%
w szyjce kości udowej, zalecano leczenie [24]. Skrajnie odmienne stanowisko przyjęło w 2001 roku Amerykańskie Kolegium
Reumatologiczne, które zaleca leczenie zapobiegające złamaniom kości u każdej kobiety po menopauzie i mężczyzny, jeżeli planowane jest stosowanie ≥5 mg prednizolonu przez >3
miesiące. Jeżeli terapia już trwa, leczenie należy włączyć przy
T-score większym niż –1,0 [25]. Z kolei według zaleceń australijskich granicą progu terapeutycznego jest T-score wynoszący
–2,5 odchylenia standardowego, a między –1 a –2,5 zalecana
jest jedynie profilaktyka. W arsenale leków do profilaktyki,
poza wapniem i witaminą D, wymieniane są bisfosfoniany oraz
hormonalna terapia zastępcza [26]. Standard ten zaleca więc
włączenie leków przeciwzłamaniowych już przy osteopenii
według kryteriów WHO (co jest określane jako „profilakty4
ka”). Warte wspomnienia są zalecenia japońskie z 2005 roku.
W standardach tych, po pierwsze, uwzględniono wywiady dotyczące złamań – każdy pacjent rozpoczynający steroidoterapię, jeżeli miał wcześniej złamanie osteoporotyczne, powinien
być leczony niezależnie od wyniku badania densytometrycznego. Po drugie, postępowanie z chorymi, u których dotychczas
nie było złamań, uzależniono nie tylko od ich wyjściowej masy
kostnej, lecz także od dawki stosowanego glukokortykoidu.
Jeżeli wyjściowa BMD jest mniejsza niż 80% szczytowej masy
kostnej (ok. –1,7 odchylenia standardowego), zaleca się leczenie. Gdy jest większa, terapia jest zalecana jeżeli chory otrzymuje >5 mg prednizolonu dziennie [27].
Kandyjskie Towarzystwo Osteoporozy zaleca włączenie leczenia antyresorpcyjnego bisfosfonianem u każdego chorego,
który ma otrzymywać ≥7,5 mg prednizonu przez >3 miesiące.
Postępowanie to ma być niezależne od BMD, którą bada się
jedynie w celu późniejszej oceny efektów terapii [28].
Powyższe standardy, niezależnie od tego, jakie kryteria
densytometryczne przyjmują za próg terapeutyczny, mają
jeden punkt wspólny: nie tylko wynik badania densytometrycznego decyduje o włączeniu leczenia przeciwzłamaniowego. Istotne są również: tempo ubytku masy kostnej (ocenione
po powtórzeniu densytometrii), wywiady uwzględniające przebyte złamania oraz dawka i czas stosowania glukokortykoidu.
Podobne podejście do tego problemu prezentują opracowywane obecnie standardy polskie – decyzję terapeutyczną opiera
się w nich na wyliczeniu ryzyka złamań. Ryzyko to szacowane
jest na podstawie wyniku badania densytometrycznego oraz
innych czynników ryzyka, do których należą między innymi
przebyte złamania. Kortykoterapia jest w tym standardzie
uznana za najsilniejszy, niezależny czynnik, zwiększający ponad 2-krotnie ryzyko złamań. Powoduje ona zakwalifikowanie do leczenia pacjenta, który na podstawie BMD i innych
czynników ryzyka miałby wskazania jedynie do profilaktyki
osteoporozy.
W praktyce oznacza to, że w zasadzie każdy chory z osteopenią według kryteriów WHO, leczony >3 miesięcy dawką
równoważną ≥7,5 mg prednizonu, powinien mieć włączone
leczenie antyresorpcyjne.
Leczenie osteoporozy posteroidowej
Przeciwzapalne dawki glukokortykoidów powodują ujemny bilans wapniowy. W celu uniknięcia jego następstw (osteomalacja, osteoporomalacja, wtórna nadczynność przytarczyc)
już od pierwszych dni steroidoterapii należy włączyć wapń
i witaminę D3. Takie leczenie pozwala na prawidłowe zrównoważenie bilansu wapniowego, nie powoduje jednak zadawalającego przyrostu BMD (niewielkie zmiany obserwuje się tylko
w pierwszym roku leczenia) [29]. Według zaleceń Ringego,
pacjentowi rozpoczynającemu steroidoterapię należy zalecić
0,5–1,0 g wapnia elementarnego oraz 1,0 µg alfakalcidolu
albo 0,59 µg kalcitriolu [30]. Aktywne metabolity (alfakalcidol, kalcitriol) nie tylko zwiększają BMD, ale zmniejszają ryzyko wynikających ze steroidoterapii złamań [31,32]. W celu
zmniejszenia hiperkalciurii korzystne może być stosowanie
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (8)
ARTYKUŁY POGLĄDOWE
tiazydów moczopędnych, a w razie przeciwwskazań (cukrzyca
posteroidowa, hipercholesterolemia) – stosowanie preparatów
z grupy indapamidu. Nie udokumentowano dotąd przeciwzłamaniowego efektu takiego leczenia, jest ono jednak uzasadnione, ponieważ przeciwdziała powstaniu ujemnego bilansu
wapniowego [33].
Grupą o najsilniejszym potencjale antyzłamaniowym w leczeniu osteoporozy, w tym osteoporozy posteroidowej, są bisfosfoniany. Już bisfosfoniany pierwszej generacji, o najsłabszej
sile działania antyresorpcyjnego, były opisywane jako leki hamujące posteroidowy ubytek masy kostnej. W wypadku leczenia etidronianem, pamidronianem lub klodronianem istnieje
jednak ryzyko niedostatecznej mineralizacji nowopowstającej
tkanki kostnej, co w przypadku pacjenta, u którego występują elementy osteomalacji posteroidowej, jest bardzo istotnym
zagrożeniem. Aminobisfosfoniany o silnym potencjale antyresorbcyjnym, nieobciążone ryzykiem nasilenia demineralizacji,
działają w mechanizmie zahamowania syntezy cholesterolu
w osteoklaście, co zaburza funkcje komórki kościogubnej.
W badaniu GIOP wykazano, że stosowanie alendronianu
przez rok zwiększa masę kostną i zmniejsza ryzyko złamań
trzonów kręgowych u pacjentów poddanych przewlekłej steroidoterapii [34]. W badaniach nad rizendronianem wykazano
znamienny przyrost BMD i zmniejszenie ryzyka złamań trzonów kręgowych u pacjentów leczonych glukokortykoidami
[22,35]. Ograniczeniem w stosowaniu wyżej wymienionych
leków może być ich drażniące działanie na śluzówki przewodu pokarmowego. W cytowanych badaniach nie odnotowano zwiększonej częstości zapaleń i owrzodzeń błony śluzowej
górnego odcinka przewodu pokarmowego. Istnieje jednak
prawdopodobieństwo sumowania się ryzyka zmian w żołądku
pod wpływem łącznego leczenia aminobisfosfonianem i niesterydowymi lekami przeciwzapalnymi. Takie łączne stosowanie
leków o niekorzystnym wpływie na błonę śluzową górnego odcinka przewodu pokarmowego ma miejsce na przykład u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. Wprowadzenie aminobisfosfonianów w tabletkach do zażywania raz w tygodniu
(alendronian lub risedronian) lub raz w miesiącu (ibandronian)
może skutecznie zmniejszyć częstość działań niepożądanych.
Od niedawna do leczenia osteoporozy przeznaczone są również
aminobisfosfoniany dożylne – ibandronian (raz na kwartał)
i zolendronian (raz w roku). Opublikowane w zeszłym roku
badanie, które potwierdziło aktywność przeciwzłamaniową
zolendronianu, dotyczyło kobiet po menopauzie. Ponieważ
lek ten działa na takiej samej zasadzie jak aminobisfosfoniany doustne, można przewidzieć, że okaże się równie skuteczny
u chorych poddanych steroidoterapii [36]. Należy pamiętać,
że aminobisfosfoniany są grupą leków o najwcześniej udokumentowanej skuteczności antyzłamaniowej w osteoporozie pomenopauzalnej i jedynymi, które z pewnością działają
przeciwzłamaniowo w osteoporozie posteroidowej. Tak więc
stosowanie ich nie tylko poprawia wynik badania densytometrycznego, ale daje wymierną korzyść w postaci zmniejszenia
ryzyka złamań.
Na skutek przewlekłej steroidoterapii hamowane jest wydzielanie hormonów gonadowych, co stanowi dodatkowy
czynnik obniżający masę kostną – głównie w mechanizmie
Osteoporoza posteroidowa
pobudzenia resorpcji. Profilaktykę osteoporozy i złamań może
w tym wypadku stanowić hormonalne leczenie zastępcze. Reid
i wsp. [37] po zastosowaniu domięśniowych wstrzyknięć testosteronu uzyskali przyrost BMD oraz beztłuszczowej masy ciała
u mężczyzn leczonych prednizolonem. Lukert i wsp. [38] wykazali, że dzięki zastosowaniu hormonalnej terapii zastępczej
można zahamować ubytek BMD u kobiet leczonych glukokortykoidami, a Hall i wsp. [39] uzyskali ten sam efekt u kobiet
otrzymujących prednizolon z powodu reumatoidalnego zapalenia stawów. Podobne działanie mają specyficzne modulatory
receptora estrogenowego. Trwające 2 lata leczenie tamoksyfenem hamuje posteroidowy ubytek masy kostnej u kobiet,
u których rozpoczęto stosowanie selektywnych modulatorów
receptora estrogenowego równocześnie z włączeniem leczenia
prednizolonem [40].
Kalcytonina wywiera działanie antyresorpcyjne poprzez
hamowanie aktywności osteoklastów, przyłączając się do receptora na ich powierzchni. Niestety, nasila też wynikający
ze steroidoterapii ujemny bilans wapniowy, zmniejszając wchłanianie wapnia w jelitach i reabsorpcję wapnia z przesączu kłębuszkowego w kanalikach nerkowych. Dla chorych, u których
podczas kortykoterapii dochodziło do złamania trzonów kręgowych, bardzo ważne jest przeciwbólowe działanie kalcytoniny.
Silniejszy efekt przeciwbólowy daje ona w postaci aplikowanej
do nosa, rzadziej też powoduje wówczas „klasyczne” działania
niepożądane: uderzenia gorąca, zawroty głowy, nudności i wymioty obserwowane przy podawaniu domięśniowym. W kilku
pracach wykazano korzystny wpływ kalcytoniny – podawanej
do nosa lub we wstrzyknięciach – na hamowanie posteroidowego ubytku masy kostnej, wyniki nie są jednak jednoznaczne. Nie udowodniono dotychczas jej działania redukującego
ryzyko złamań u pacjentów poddanych przewlekłej steroidoterapii. W większości rekomendacji kalcytoninę wymienia się
jako lek stosowany w trzeciej kolejności – po bisfosfonianach
i hormonalnej terapii zastępczej [41].
Wiedząc, że w wyniku terapii przeciwzapalnymi dawkami steroidów następuje silne zahamowanie kościotworzenia,
możemy spodziewać się, że leki zmniejszające resorpcję tkanki
kostnej okażą się niewystarczające do efektywnego leczenia.
Może się więc okazać korzystne zastosowanie (w monoterapii lub łącznie z lekiem antyresorpcyjnym) leków o działaniu
anabolicznym, pobudzających aktywność osteoblastów. Leczenie osteoporozy posteroidowej steroidami anabolicznymi,
uzasadnione z patofizjologicznego punktu widzenia, było
rzadko omawiane w literaturze. Odnotowano próbę leczenia kobiet nandrolonem, po którym obserwowano przyrost
BMD kości promieniowej [42]. Dehydroepiandrosteron, stosowany w dawkach „farmakologicznych” (100–200 mg) lub
fizjologicznych (25–50 mg/d), powoduje zwiększenie stężeń
markerków kościotworzenia i zwiększenie BMD w trzonach
kręgowych i szyjce kości udowej [43,44]. Ludzki rekombinowany hormon wzrostu zwiększa masę kostną i mięśniową oraz
ma silne działanie anaboliczne, jednak może zwiększyć ryzyko
rozwoju cukrzycy posteroidowej [45].
Parathormon w stężeniach fizjologicznych działa anabolicznie na tkankę kostną – pobudza kościotworzenie. Po leczeniu
5
ARTYKUŁY POGLĄDOWE
osteoporozy posteroidowej rekombinowanym fragmentem
ludzkiego PTH (teriparatide) uzyskano pobudzenie kościotworzenia (zwiększenie stężenia osteokalcyny) i przyrost BMD
w kręgosłupie lędźwiowym [46]. Stosowanie PTH łącznie
z hormonalną terapią zastępczą u kobiet po menopauzie potęguje ten efekt [47]. Jednak u części chorych leczonych przeciwzapalnymi dawkami glukokortykoidów stężenia PTH
są już wyjściowo zwiększone, wtórnie do ujemnego bilansu
wapniowego. Warunkiem skuteczności terapii teriparatidem
jest więc uzupełnienie niedoborów wapnia i witaminy D, które
pozwoli uniknąć wtórnej nadczynności przytarczyc. Drugim
problemem związanym z leczeniem parathormonem jest ograniczenie czasu trwania terapii – zaaprobowany okres leczenia
to 18–24 miesiące. Ograniczenie to wprowadzono na podstawie obserwacji szczurów leczonych przez całe życie teriparatydem, u których częściej występują mięsaki kości. Gęstość mineralna kości, wzrastająca szybko podczas leczenia, zmniejsza
się równie gwałtownie po jego przerwaniu – stąd też konieczność kontynuacji terapii lekiem antyresorpcyjnym. Udowodniono, że hormonalna terapia zastępcza i PTH mogą działać
synergistycznie, ale jednoczesne podawanie PTH i alendronianu ogranicza korzystne efekty działania teriparatydu. Leczenie
aminobisfosfonianem należy więc rozpocząć po zakończonej
terapii parathormonem [48].
Nie pojawiły się jak dotąd badania dotyczące stosowania
u chorych leczonych glukokortykoidami ranelinianu strontu,
który poza działaniem antyresorpcyjnym pobudza kościotworzenie. Ze względu na dwukierunkowy mechanizm działania
może on stać się w przyszłości, obok aminobisbisfosfonianów,
często stosowanym lekiem w leczeniu osteoporozy posteroidowej.
PODSUMOWANIE
Osteoporoza posteroidowa to niezwykle ciężka choroba
metaboliczna kości, w której rozwoju uczestniczą złożone patomechanizmy. Prowadzi do złamań znacznie częściej niż osteoporoza pomenopauzalna; może jej także towarzyszyć osteomalacja lub jałowa martwica kości. Tempo zmian w tkance
kostnej jest największe w pierwszym roku steroidoterapii, dlatego też leczenie lub profilaktykę osteoporozy posteroidowej
najlepiej rozpocząć już w momencie włączenia steroidoterapii,
nawet przy nieznacznym obniżeniu BMD. W celu zapobiegania złamaniom stosowany jest wapń z czynnymi metabolitami
witaminy D, hormonalna terapia zastępcza i aminobisfosfoniany. Te ostatnie, alendronian i risedronian, są obecnie lekami
stosowanymi w pierwszej kolejności w leczeniu osteoporozy
posteroidowej. W przyszłości należy się spodziewać zwiększenia znaczenia leków o działaniu anabolicznym – parathormonu i ranelinianu strontu.
6
PIŚMIENNICTWO
1. Cushing H. The basofil adenomas of the pituitary body and their clinical manifestations. Bull Johns Hopkins Hosp. 1932; 50: 137-195.
2. Feldstein AC, Elmer PJ, Nichols GA, Herson M. Practice patterns in patients at risk
for glucocorticoid-induced osteoporosis. Osteoporosis Int. 2005; 16: 2168-2174.
3. Hodgkins P, Hull R. Use of prophylaxis for corticosteroid-induced osteoporosis in
hospital practice. Br J Rheumatol. 1999; 38: 577-578 (letter to ed.).
4. van Staa TP, Leufkens HG, Cooper C. The epidemiology of corticosteroid-induced
osteoporosis: a meta-analysis. Osteoporosis Int. 2002; 13: 777-787.
5. Wong GL. Basal activities and hormone responsiveness of osteoblastic activity.
J Biol Chem. 1979; 254: 6337-6340.
6. Delany AM, Pereira RM, Pereira RC, Canalis E. The cellular and molecular basis for
glucocorticoid actions in bone. Front Horm Res. 2002; 30: 2-12.
7. Sasaki N, Kusano E, Ando Y, et al. Glucocorticoid decreases circulating osteoprotegerin (OPG): possible mechanism for glucocorticoid induced osteoporosis. Nephrol
Dial Transplant. 2001; 16: 479-482.
8. Aaron JE, Francis RM, Peacock M, Makins NB. Contrasting microanatomy of idiopathic and corticosteroid-induced osteoporosis. Clin Orthop. 1989; 243: 294-305.
9. Gennari C, Gonnelli S, Bruni D, et al. PTH in pathogenesis and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis. Front Horm Res. 2002; 30: 184-197.
10. Gennari C. Differential effect of glucocorticoids on calcium absorption and bone
mass. Br J Rheumatol. 1993; 32: 11-14.
11. Lukert BP. Glucocorticoid and drug-induced osteoporosis. In: Favus MJ, ed. Primer
on the metabolic bone diseases and disorders of mineral metabolism. Philadelphia,
Lippincott-Raven, 1996; 278-283.
12. Robinzon B, Cutolo M. Should dehydroepiandrosterone replacement therapy be provided with glucocorticoids? Rheumatology. 1999; 38: 488-495.
13. Kokot M. Współczesne poglądy na mechanizmy działania steroidów w astmie –
molekularne podstawy przeciwzapalnego działania leków steroidowych. Alergia.
2005; 3: 21-27.
14. van Staa TP. The pathogenesis, epidemiology and management of glucocorticoidinduced osteoporosis. Calcif Tissue Int. 2006; 79: 129-137.
15. Hubbard RB, Smith CJ, Smeeth L, et al. Inhaled corticosteroids and hip fracture. Am
J Res Crit Care Med. 2002; 166: 1563-1566.
16. Dennison E, Cooper C. Epidemiology of glucocorticoid-induced osteoporosis. Front
Horm Res. 2002; 30: 121-126.
17. van Staa TP, Geusens P, Pols HA, et al. A simple score for estimating the long-term
risk of fracture in patients using oral glucocorticoids. Q J Med. 2005; 98: 191-198.
18. Bergthorsdottir R, Leonsson-Zachrisson M, Odén A, Johannsson G. Premature mortality in patients with Addison’s disease: a population-based study. JCEM. 2006;
91: 4849-4853.
19. Crown A, Lightman S. Why is management of glucocorticoid deficiency still controversial: a reviev of the literature. Clinical Endocrinology. 2005; 63: 483-492.
20. Bianchi G, Girasole G, Sinigaglia L. DXA in the diagnosis of glucocorticoid-induced
osteoporosis. Front Horm Res. 2002; 30: 13-19.
21. Saag KG, Emkey R, Schnitzer TJ, et al. Alendronate for the prevention and treatment
of glucocorticoid induced osteoporosis. Glucocorticoid-induced osteoporosis intervention study group. N Eengl J Med. 1998; 339: 292-299.
22. Reid DM, Hughes RA, Laan RF, et al. Efficacy and safety of daily risendronate in the
treatment of corticosteroid-induced osteoporosis in men and women: a randomized
trial. J Bone Mineral Res. 2000; 156: 1006-1012.
23. Kristo C, Jemtland R, Ueland T, et al. Restoration of the coupling process and normalization of bone mass following successful treatment of endogenous Cushing’s
syndrome: a prospective, long-term study. Eur J Endocrinol. 2006; 154: 109-118.
24. Eastell R, Reid DM, Compston J, et al.A UK Consensus group on management of
glucocorticod-induced osteoporosis: an update. J Intern Med. 1998; 244: 271292.
25. Recommendations for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis: 2001 update. American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on
Glucocorticoid-Induced Osteoporosis. Arthritis Rheum. 2001; 44: 1496-1503.
26. Sambrook P. How to prevent steroid induced osteoporosis. Ann Rheum Dis. 2005;
64: 176-178.
27. Nawata H, Soen S, Takayanagi R, et al. Guidelines on the management and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis of the Japanese Society for Bone and
Mineral Research (2004). J Bone Miner Metab. 2005; 23: 105-109.
28. Brown JP, Jose RG. 2002 clinical practice guidelines for the diagnosis and management of osteoporosis in Canada. Can Med Ass J. 2002; 12, 167 (Suppl 10): S1S34.
29. Adachi JD, Bensen WG, Bianchi F. Vitamin D and calcium in prevention of corticoidinduced osteoporosis: a 3-year follow-up. J Rheumatol. 1996; 23: 995-1000.
30. Ringe JD. Treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis with calcium, vitamin
D and D-metabolites. Front Horm Res. 2002; 30: 127-135.
31. de Nijs RN, Jacobs JW, Algra A, et al. Prevention and treatment of glucocorticoidinduced osteoporosis with active vitamin D3 analogues: a review with meta-analysis of randomized controlled trials including organ transplantation studies.
Osteoporosis Int. 2004; 15: 589-602.
32. Richy F, Schacht E, Bruyere O, et al. Vitamin D analogs versus native vitamin D in
preventing bone loss and osteoporotic-related fractures: a comparative meta-analysis. Calcif Tissue Int. 2005; 76: 176-186.
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (8)
ARTYKUŁY POGLĄDOWE
33. Adams JS, Wahl TO, Lukert BP. Effects of hydrochlorothiazide and dietary sodium
restriction on calcium metabolism in corticosteroid treated patients. Metabolism.
1981; 30: 217-221.
34. Saag KG, Emkey R, Schnitzer TJ, et al. Alendronate for the prevention and treatment
of glucocorticoid-induced osteoporosis. N Engl J Med. 1998; 339: 292-299.
35. Eastell R, Devogelaer JP, Peel NF, et al. Prevention of bone loss with risedronate in
glucocorticoid-treated rheumatoid arthritis patients. Osteoporosis Int. 2000; 11:
331-337.
36. Black DM, Delmas PD, Eastell R, et al. Once-yearly zoledronic acid for treatment of
postmenopausal osteoporosis: N Engl J Med. 2007; 356: 1809-1822.
37. Reid IR, Wattie DJ, Evans MC, Stapleton JP. Testosterone therapy in glucocorticoidtreated men. Arch Intern Med. 1996; 156: 1173-1177.
38. Lukert BP, Johnson BE, Robinson RG. Estrogen and progesterone replacement
therapy reduces glucocorticoid-induced bone loss. J Bone Miner Res. 1992; 7:
1063-1069.
39. Hall GM, Daniels M, Doyle DV, Spector TD. Effect of hormone replacement therapy
on bone mass in rheumatoid arthritis patients treated with and without steroids.
Arthritis Rheum. 1994; 37: 1499-1505.
40. Fentiman IS, Saad Z, Caleffi M, et al. Tamoxifen protects against steroid-induced
bone loss. Eur J Cancer. 1992; 28: 684-685.
41. Roux C, Dougados M. Calcitonin in glucocorticoid-induced osteoporosis. Front
Horm Res. 2002; 30: 145-149.
42. Adami S, Fossaluzza V, Rossini M, et al. The prevention of corticosteroid-induced
osteoporosis with nandrolone decanoate. Bone Miner. 1991; 15: 72-81.
43. van Vollenhoven RF, Morabito LM, Engleman EG, McGuire JL. Treatment of systemic lupus erythematosus wit dehydroepiandrosterone: 50 patients treated up
to 12 months. J Rheumatol. 1998; 25: 285-289.
44. Papierska L. Wpływ wyrównania niedoboru DHEA na profil hormonalny, stężenia
IGF0-1 i osteokalcyny u pacjentek z osteoporozą posteroidową. Pol J Endocrinol.
2002; 53: 577–584.
45. Rosen CJ, Bilezikian JP. Anabolic therapy for osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab.
2001; 86: 957-964.
46. Lane NE, Sanchez S, Modin GW, et al. Parathyroid hormone treatment can reverse
corticoid-induced osteoporosis: results from randomized, controlled clinical trial.
J Clin Invest. 1998; 102: 1627-1633.
47. Lane NE, Sanchez S, Modin GW, et al. Bone mass continues to increase after PTH
treatment is stopped in osteoporotic women on low dose glucocorticosteroid and
hormone replacement therapy. J Bone Miner Res. 2000; 15: 944-951.
48. Finkelstein JS, Hayes A, Hunzelman JL, et al. The effects of parathyroid hormone,
alendronate, or both in men with osteoporosis. N Engl J Med. 2003; 349:12161226.
Osteoporoza posteroidowa
7