Wydalanie glikozoaminoglikanów z moczem w przebiegu procesu

Wydalanie glikozoaminoglikanów z moczem w przebiegu procesu

7YDALANIEGLIKOZOAMINOGLIKANÌWZMOCZEM
WPRZEBIEGUPROCESUSTARZENIASIÃUSTROJU
5RINARYEXCRETIONOFGLYCOSAMINOGLYCANSINTHECOURSEOFPHYSIOLOGICALAGING
MGR!NNA3ZEREMETA
DRNFARM!NDRZEJ'ŒOWACKI
0ROFDRHABNMED+RYSTYNA/LCZYK
+ATEDRAI:AKŒAD#HEMII+LINICZNEJI$IAGNOSTYKI,ABORATORYJNEJ
7YDZIAŒ&ARMACEUTYCZNYZ/DDZIAŒEM-EDYCYNY,ABORATORYJNEJ
gL’SKI5NIWERSYTET-EDYCZNYW+ATOWICACH
+IEROWNIK+ATEDRY
0ROFDRHABNMED+RYSTYNA/LCZYK
Streszczenie
Starzenie się jest procesem fizjologicznym, charakteryzującym się szeregiem zmian molekularnych i funkcjonalnych, obejmujących zarówno komórki, jak i komponenty macierzy pozakomórkowej. Wykazano, iż wraz
z wiekiem dochodzi do redukcji całkowitej zawartości
glikozoaminoglikanów (GAG) – siarczanowanych heteropolisacharydów współtworzących proteoglikany –
w tkankach i narządach. Wyrazem zachodzących wraz
z wiekiem zmian ilościowych GAG w tkankach może
być wielkość wydalania tych związków z moczem.
Z uwagi na coraz większe znaczenie – w diagnostyce
licznych schorzeń, w tym mukopolisacharydoz czy kłębuszkowego zapalenia nerek – oceny stężenia poszczególnych frakcji GAG w moczu, za cel niniejszej pracy
przyjęto ocenę ewentualnego wpływu procesu starzenia
się ustroju na wydalanie GAG w moczu 71 osób zdrowych, obojga płci, w zakresie wieku od 16 do 62 roku
życia.
Oceny stężenia GAG w moczu dokonano za pomocą
zestawu diagnostycznego Blyscan (Biocolor Ltd., Ireland).
Stwierdzono, iż wraz z wiekiem wydalanie glikozoaminoglikanów z moczem ulega obniżeniu. Zaobserwowane zjawisko stanowi wyraz postępującej w przebiegu
starzenia się ustroju przebudowy składników macierzy
pozakomórkowej tkanek, w tym proteoglikanów/ glikozoaminoglikanów.
Abstract
Physiological aging includes molecular and functional
changes of both cells and extracellular matrix components. It is generally accepted that in tissues and organs
the total content of glycosaminoglycans (GAG) – sulfated heteropolysaccharide components of proteoglycans, decreases during the aging process. The quantitative changes of GAG in tissues with advancing age
should be at least in part reflected in urinary excretion
of the mentioned components. Since GAG attracts the
increasing attention in laboratory diagnostics of many
diseases, for example mucopolysaccharides or glomeluronephritis, the aim of the study was to evaluate the
glycosaminoglycan urinary excretion in the course of
physiological aging. Study was carried out on 71 healthy individuals, of both sex, aged from 16 to 62 years.
GAG concentration was assayed by the Blyscan diagnostic kit (Biocolor Ltd., Ireland).
It was found that urinary GAG excretion decreases with
age. This phenomenon may result from age related remodeling of extracellular matrix components including
proteoglycans/glycosaminoglycans.
Key words: ageing process, glycosaminoglycans, urine
Słowa kluczowe: starzenie ustroju, glikozoaminoglikany, mocz
&ARMACEUTYCZNY
0RZEGL’D.AUKOWY
COPYRIGHT‚'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO
)33.†
–ŸŸžŸ¤°°U
mężczyzn, u których wartości rutynowo oznaczanych parametrów hematologicznych we krwi (liczba erytrocytów, leukocytów i trombocytów, stężenie hemoglobiny oraz wartości OB i hematokrytu) i biochemicznych w osoczu (stężenie
glukozy, białka całkowitego, cholesterolu, triacylogliceroli
oraz aktywność amylazy) oraz parametry badania ogólnego
moczu, nie odbiegały od wartości referencyjnych. Uzyskany
materiał biologiczny podzielono na sześć grup, odpowiadających kolejnym dekadom życia, obejmującym lata: 11 – 20
lat (druga dekada, n = 3), 21 – 30 lat (trzecia dekada, n =
18), 31 – 40 lat (czwarta dekada, n = 14), 41 – 50 lat (piąta
dekada, n = 19), 51 – 60 lat (szósta dekada, n = 14), 61 – 70
lat (siódma dekada, n = 3).
Na przeprowadzenie badań stanowiących przedmiot niniejszej pracy wyraziła zgodę Komisja Bioetyczna Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach.
'˜ ւ
Starzenie się to złożony, wieloczynnikowy proces, charakteryzujący się szeregiem zmian molekularnych i funkcjonalnych, postępujących z upływem czasu i zachodzących na
wszystkich poziomach organizacji biologicznej organizmu,
obejmujących struktury subkomórkowe, komórki, tkanki
i narządy [1, 2, 3]. Zachodząca z wiekiem przebudowa macierzy pozakomórkowej (ECM) obejmuje zarówno zawarte
w niej białka włókniste, jak kolagen czy elastyna, glikoproteiny niekolagenowe, w tym proteoglikany (PG) oraz ich
heteropolisacharydowe łańcuchy glikozoaminoglikanowe
[3, 4, 5].
Glikozoaminoglikany – to liniowe, nierozgałęzione heteropolisacharydy, zbudowane z powtarzających się disacharydowych jednostek, złożonych z reszt N-acetylowanej
D-galaktozoaminy lub D-glukozoaminy albo z reszt N-siarczanowanej D-glukozoaminy oraz z reszt kwasu D-glu- R |J¬pkuronowego i/lub L-iduronowego, bądź reszt galaktozy [6,
Stężenie glikozoaminoglikanów we wszystkich próbkach
7].
moczu,
oznaczono na podstawie reakcji tych związków
W tkankach i płynach ustrojowych ssaków występuje
z
błękitem
1,9-dimetylenowym (DMB), przy wykorzystasiedem typów GAG. Są to kwas hialuronowy (HA), chonniu
zestawu
odczynnikowego Blyscan (Biocolor Ltd., Iredroityno-4-siarczany (Ch-4-S), chondroityno-6-siarczany
land)
[16].
(Ch-6-S), siarczany dermatanu (DS), siarczany keratanu
Uzyskane wyniki poddano analizie statystycznej, obej(KS), heparyny (Hep) i siarczany heparanu (HS) [6, 8, 9].
mującej
eliminację wyników wątpliwych, badanie normalW „starzejącym” się organizmie GAG podlegają zarówności
rozkładu
wyników, wyznaczanie średnich arytmetyczno zmianom ilościowym, jak i jakościowym, zależnym od
nych,
wariancji
i odchyleń standardowych, sprawdzanie
rodzaju tkanki – w której występują, oraz od rodzaju glikarówności
wariancji
oraz testowanie istotności różnic mięnu [10].
dzy
średnimi,
poprzez
jednoczynnikową analizę wariancji.
Wyrazem modyfikacji biochemicznych, obejmujących
Wspomnianą
analizę
statystyczną
prowadzono za pomocą
glikozoaminoglikany tkankowe, w tym m.in. GAG obecmodułu
statystycznego
programu
Microsoft
Excel.
nych w PG błony podstawnej kłębuszków nerkowych, może
być wielkość wydalania tych związków z moczem. Na ilość
poszczególnych GAG wydalanych z moczem mają wpływ
zarówno czynniki fizjologiczne, jak
i patologiczne [11, 12, 13, 14].
W diagnostyce licznych schorzeń, w tym mukopolisacharydoz
i mukolipidoz [9], czy też w kłębuszkowym zapaleniu nerek [15]
bądź kamicy nerkowej [12, 14],
coraz większe znaczenie wydaje się mieć oznaczanie stężenia
GAG w moczu [9]. Z drugiej strony, zmieniające się wydalanie tych
związków wraz z wiekiem, winno
być brane pod uwagę przy interpretacji wyników wspomnianych
oznaczeń. Stąd też, za cel niniejszej pracy przyjęto ilościową ocenę
zawartości glikozoaminoglikanów
moczu osób zdrowych, w przebiegu fizjologicznego procesu starze- ¬A‡Ÿ‡Ÿ Ö¸RylRŸaqlp|®|-uly|aqlp-y}ªŸu|A®¥Ÿ|˜}7Ÿ®J–|ª¬AiŸªŸp|qRoy¬AiŸJRp-J-AiŸ
nia się ustroju.
¸¬Al-ŸŸ„ª-– |²AlŸ²–RJylRŸ‹Ÿ …‡
- R–l-tŸJ|Ÿ7-J-Í
Materiał do badań stanowiły
próbki porannego moczu 71 zdrowych osób, w tym 47 kobiet i 24
#Ÿ|˜}7Ÿ|7|oa-Ÿ‚tAlGŸ˜ - ¬˜ ¬A®ylRŸl˜ | yRŸ–}¸ylARŸªŸª¬J-q-yl¥ŸŸª¬p-®-y|Ÿª¬tÔA®ylRŸ‚|ulÖk
J®¬Ÿ|˜|7-ulŸ®ŸŸlŸ&Ÿ„…GŸ&ŸlŸ&Ÿ„¤…Ÿ|–-®Ÿ&ŸlŸ&Ÿ„¡…ŸJRp-J¬Ÿ¸¬Al-G
-ŸXŸ–}¸ylA-Ÿ˜ - ¬˜ ¬A®ylRŸl˜ | y-Ÿ„‚ŸrŸ°G°^…Ÿ‚|ulÖJ®¬Ÿ²–RJylulŸ˜ Ö¸Ryl-ulŸaqlp|®|-uly|aqlp-y}ªŸ
ªŸu|A®¥Ÿp|7lR ŸlŸªŸu|A®¥ŸuÖ¸A®¬®yŸªŸ|7–Ö7lRŸ&ŸJRp-J¬Ÿ¸¬Al-GŸ
5ŸXŸylRŸ‚|–}ªy¬ª-y|Ÿª-– |²AlŸ˜ Ö¸R͟Ÿ‚|ulÖJ®¬Ÿa–¥‚ÔŸp|7lR ŸlŸa–¥‚ÔŸuÖ¸A®¬®yŸ®RŸª®aqÖJ¥Ÿ
y-Ÿu-tԟqlA®7֟|˜}7ŸªŸa–¥‚lRŸp|7lR Ÿlžq¥7Ÿa–¥‚lRŸuÖ¸A®¬®y
COPYRIGHT‚'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO
)33.†
&ARMACEUTYCZNY
0RZEGL’D.AUKOWY
–ŸŸžŸ¤°°U
'¬ylpl
W wyniku przeprowadzonych badań stwierdzono, iż
wydalanie glikozoaminoglikanów z moczem zmienia się
z upływem lat. Wydalanie tych związków wzrasta u osób
obojga płci w czasie od II do IV dekady życia, po czym
stopniowo obniża się, aby osiągnąć minimalne wartości
w szóstej dekadzie życia [ryc. 1]. W czwartej dekadzie życia zaobserwowano największe wydalanie GAG z moczem
u obu płci jednocześnie, przy czym w przypadku mężczyzn
średnie stężenie GAG w moczu przewyższało prawie dwukrotnie średnią wartość GAG w moczu kobiet i wynosiło
12,78 mg/l, a stwierdzona różnica w wydalaniu omawianych makrocząsteczek była statystycznie istotna. Ponadto,
u osób obojga płci, statystycznie istotne różnice w wydalaniu GAG wykazano wyłącznie pomiędzy osobami z III i IV,
IV i V oraz IV i VI dekady życia.
¬˜p¥˜oZ procesem starzenia związane są – nie w pełni jeszcze
poznane – ilościowe i jakościowe zmiany metabolizmu glikozoaminoglikanów macierzy pozakomórkowej. Jak wynika z dotychczasowych badań, w przebiegu fizjologicznego
starzenia się ustroju dochodzi do redukcji całkowitej zawartości glikozoaminoglikanów w większości tkanek i narządów, m.in.: w skórze [17], twardówce [18, 19], chrząstce
stawowej [20], krążkach międzykręgowych [21, 22], ścięgnach [10], błonie podstawnej nerek [23, 24] oraz w ścianie
aorty [25]. Wyrazem zachodzących z wiekiem, ilościowych
zmian GAG w tkankach jest stężenie tych związków w osoczu [26], po czym – wielkość wydalania wraz z moczem.
Przeprowadzona w niniejszej pracy ocena całkowitego stężenia glikozoaminoglikanów w moczu wykazała, iż
u osób po 40 roku życia, stężenie omawianych związków
w moczu ulega sukcesywnemu obniżeniu. Wyniki niniejszej pracy w znacznym stopniu korespondują z rezultatami
badań Poulsena [27], który wykazał zmniejszające się wraz
z wiekiem wydalanie glikozoaminoglikanów, stwierdzając
jednocześnie maksymalne wydalanie tych związków u osób
w drugiej dekadzie życia. Natomiast, Lee i wsp. [28] wykazali statystycznie istotny wzrost wydalania GAG wyłącznie
u osób w wieku 10-19 lat, w stosunku do stałego stężenia
GAG w moczu osób z pozostałych grup wiekowych.
Z kolei, Michelacci i wsp. [29] oraz Manley i wsp. [30]
wykazali największe wydalanie GAG u dzieci oraz nie
stwierdzili – zachodzących wraz z wiekiem – zmian stężenia omawianych glikanów w moczu osób dorosłych.
Zastosowany w niniejszej pracy, w badaniach Poulsena
[27] oraz w badaniach Lee i wsp. [28], podział materiału
badawczego na kilka grup wiekowych wydaje się lepiej
odzwierciedlać zmiany metabolizmu „starzejącego się” organizmu, niż zastosowany w pracach Michelacciego i wsp.
[29] oraz Manleya i wsp. [30] podział materiału badawczego tylko na grupę dzieci i grupę osób dorosłych.
Obserwowane w niniejszej pracy, zmniejszające się wraz
z wiekiem wydalanie GAG z moczem może wynikać z kilku
przyczyn. Pierwszą z nich należy upatrywać w zachodzącej
wraz z wiekiem modyfikacji biosyntezy PG/GAG macierzy
pozakomórkowej tkanek.
&ARMACEUTYCZNY
0RZEGL’D.AUKOWY
W tkance chrzęstnej wykazano bowiem, zmniejszającą się wraz z wiekiem biosyntezę siarczanowanych GAG
współtworzących PG chrząstki [31]. Vuillermoz i wsp. [32]
opisali także – postępujące wraz z wiekiem – obniżenie ekspresji małych proteoglikanów bogatoleucynowych (SLRP)
w ludzkiej skórze. Stwierdzono zmniejszającą się w miarę
upływu lat ekspresję genów kodujących białka rdzeniowe
proteoglikanów heparanosiarczanowych (HSPG), w tym
glipikanów [33, 34].
Zmniejszająca się wraz z wiekiem zawartość PG/GAG
w tkankach zależna jest – poza modyfikacją ich biosyntezy – także i od nasilenia postsyntetycznej modyfikacji tych
związków, obejmującej m.in. proteolityczną i wolnorodnikową degradację [3].
Zasadniczą rolę w procesie degradacji składników macierzy pozakomórkowej odgrywają – trawiące białka rdzeniowe proteoglikanów – metaloproteinazy (MMP) [35]. W komórkach skóry osób starszych wykryto wzmożoną ekspresję
metaloproteinazy drugiej (MMP-2) degradującej składniki
ECM, w tym m.in. białka rdzeniowe agrekanów [36]. Ponadto, Ashcroft i wsp. [36] wykazali w ludzkiej skórze obniżający się wraz z wiekiem poziom mRNA tkankowych inhibitorów metaloproteinaz (TIMP), w tym TIMP-1 i TIMP-2.
W procesie starzenia dochodzi także do zaburzenia równowagi prooksydacyjno-antyoksydacyjnej ustroju, co przejawia się nadmiernym wytwarzaniem reaktywnych form tlenu
(RFT), a jednocześnie upośledzeniem aktywności systemu
antyoksydacyjnego, eliminującego te reaktywne cząsteczki
[37, 38]. Niekontrolowany wzrost stężeń RFT pełni rolę aktywatora czynników transkrypcyjnych [38, 39], w tym m.in.
jądrowego czynnika κB (NF-κB) [39], który z kolei pobudza
ekspresję genów kodujących MMP. Ponadto, wymieniony
czynnik jądrowy może indukować ekspresję cytokin prozapalnych, w tym interleukiny 1 (IL-1), IL-6, IL-8 oraz czynnika martwicy nowotworów (TNF-α) – hamujących syntezę
komponentów macierzy pozakomórkowej [39, 40, 41].
Oprócz nasilonej aktywności wolnorodnikowej i proteolitycznej, w „starzejących się” tkankach, także reakcje glikacji odgrywają istotną rolę w postsyntetycznej modyfikacji
składników macierzy pozakomórkowej tkanek. Wspomniane reakcje prowadzą bowiem do tworzenia końcowych produktów procesu glikacji – AGEs [4, 5, 42], które przyczyniają się do modyfikacji struktury białek rdzeniowych PG oraz
obniżenia ich wrażliwości na proteolityczne działanie MMP
[31]. Zmniejszona degradacja składników łącznotkankowych wiąże się ze zmniejszonym uwalnianiem łańcuchów
GAG z tkanek i w konsekwencji z obniżeniem wydalania
tych związków z moczem.
Z przeprowadzonych w ramach niniejszej pracy badań
wynika, iż w przebiegu fizjologicznego procesu starzenia
się organizmu dochodzi do zmniejszonego wydalania glikozoaminoglikanów z moczem, świadczącego o postępującej
wraz z wiekiem, przebudowie macierzy pozakomórkowej
tkanek organizmu.
Z uwagi na fakt, że ilościowa ocena wydalania glikozoaminoglikanów z moczem znajduje coraz większe zastosowanie w diagnostyce wielu stanów chorobowych, uwzględnienie wpływu wieku na wydalanie GAG jest istotnym
warunkiem prawidłowej interpretacji oznaczeń tych glikanów.
COPYRIGHT‚'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO
)33.†
–ŸŸžŸ¤°°U
l²ulRyylA ª|
1. Herman WA, Łącka K: Współczesne poglądy na etiopatogenezę procesu starzenia. Pol Merk Lek 2005; 18: 96
– 100.
2. Weinert BT, Timiras PS: Physiology of aging. Invited
Review: Theories of aging. J Appl Physiol 2003; 95:
1706 – 1716.
3. Robert L: Cellular and molecular mechanisms of aging and
age related diseases. Pathol Oncol Res 2000; 6: 3 – 9.
4. Robert L: Mechanisms of aging of the extracellular matrix: role of the elastin-laminin receptor. Gerontology
1998; 44: 307 – 317.
5. Bailey AJ: Molecular mechanisms of ageing in connective tissues. Mech Ageing Dev 2001; 122: 735 – 755.
6. Taylor KR, Gallo RL: Glycosaminoglycans and their
proteoglycans: host-associated molecular patterns for initiation and modulation of inflammation. FASEB J 2006;
20: 9 – 22.
7. Głowacki A i wsp.: Glikozoaminoglikany – struktura
i funkcja. Post Biochem 1995; 41: 139 – 148.
8. Wład H: Glikozoaminoglikany surowicy i moczu i ich
znaczenie w diagnostyce klinicznej. Pol Tyg Lek 1988;
43: 1075 – 1077.
9. Kazanowska – Bystryk I, Chlebuś D: Wydalanie glikozoaminoglikanów (GAG) z moczem – znaczenie diagnostyczne. Diagn Lab 2000; 36: 93 – 101.
10. Sames K: The role of proteoglycans and glycosaminoglycans in aging. Karger, Basel – Hamburg 1994: str. 1
– 103.
11. Daroszewski J i wsp.: The use of glycosaminoglycan
excretion measurements in the assessment of the organic
complications in acromegaly. Pol J Endocrinol, 2001;
52, 347 – 352.
12. Hesse A, Wuzel H, Vahlensieck W: Significance of glycosaminoglycans for the formation of calcium oxalate
stones. Am J Kidney Dis 1991; 17: 414 – 419.
13. Maroclo MV i wsp.: Urinary glycosaminoglycan excretion during the menstrual cycle in normal young women.
J Urol 2005; 173: 1789 – 1792.
14. Gohel MD i wsp.: Electrophoretic separation and characterization of urinary glycosaminoglycans and their
roles in urolithiasis. Carbohydr Res 2007; 342: 79 – 86.
15. Kazanowska – Bystryk I i wsp.: Zmiany w wydalaniu
glikozoaminoglikanów w moczu u chorych z kłębuszkowym zapaleniem nerek. Diagn Lab 2007; 43: 537.
16. Blyscan. Sulfated glycosaminoglycan assay. Manual.
Biocolor Ltd, Ireland 1994.
17. Carrino DA, Sorrell JM, Caplan AI: Age-related changes
in the proteoglycans of human skin. Arch Biochem Biophys 2000; 373: 91 – 101.
18. Brown CT i wsp.: Age-related changes of scleral hydration and sulfated glycosaminoglycans. Mech Ageing
Dev 1994; 77: 97 – 107.
19. Rada JA i wsp.: Proteoglycan composition in the human
sclera during growth and aging. Invest Ophthalmol Vis
Sci 2000; 41: 1639 – 1648.
20. Theocharis DA, Kalpaxis DL, Tsiganos CP: Cartilage
keratan sulphate: changes in chain length with ageing.
Biochim Biophys Acta 1985; 841: 131 – 134.
21. Olczyk K: Age-related changes in proteoglycans of human intervertebral discs. Z Rheumatol 1994; 53: 19 – 25.
COPYRIGHT‚'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO
)33.†
22. Fortuniak J i wsp.: Rola glikozoaminoglikanów i proteoglikanów w procesie degeneracji krążków międzykręgowych. Neurol Neurochir Pol 2005; 39: 324 – 327.
23. Cohen MP, Ku L: Age-related changes in sulfation of
basement membrane glycosaminoglycans. Exp Gerontol
1983; 18: 447 – 450.
24. Martin JE, Sheaff MT: Renal ageing. J Pathol 2007; 211:
198 – 205.
25. Tovar AM i wsp.: Age-related changes in populations of
aortic glycosaminoglycans: species with low affinity for
plasma low-density lipoproteins, and not species with
high affinity, are preferentially affected. Arterioscler
Thromb Vasc Biol 1998; 18: 604 – 614.
26. Komosińska-Vassev K i wsp.: Age-related changes of
plasma glycosaminoglycans. Clin Chem Lab Med 2008;
46: 219 – 224.
27. Poulsen JH: Urine and tissue glycosaminoglycans and
their interrelations. Dan Med Bull 1986; 33: 75 – 96.
28. Lee i wsp.: Isolation, identification, and quantitation of
urinary glycosaminoglycans. Am J Nephrol 2003; 23:
152 – 157.
29. Michelacci Y, Glashan RQ, Schor N: Urinary of glycosaminoglycans in normal and stone forming subjects.
Kidney Int 1989; 36: 1022 – 1028.
30. Manley G, Severn M, Hawksworth J: Excretion patterns
of glycosaminoglycans and glycoproteins in normal human urine. J Clin Pathol 1968; 21: 339 – 345.
31. DeGroot J i wsp.: Age-related decrease in susceptibility
of human articular cartilage to matrix metalloproteinase-mediated degradation. Arthritis Rheum 2001; 44: 2562
– 2571.
32. Vuillermoz B i wsp.: Influence of aging on glycosaminoglycans and small leucine – rich proteoglycans production by skin fibroblasts. Mol Cell Biochem 2005;
277: 63 –72.
33. Fransson LA i wsp.: Novel aspects of glypican glycobiology. Cell Mol Life Sci 2004; 61: 1016 – 1024.
34. Schwartz NB: Biosynthesis and regulation of expression
of proteoglycans. Front Biosci 2000; 5: 649 – 655.
35. Verma RP, Hansch C: Matrix metalloproteinases
(MMPs): chemical-biological functions and (Q)SARs.
Bioorg Med Chem 2007; 15: 2223 – 2268.
36. Ashcroft GS i wsp.: Age-related differences in the temporal and spatial regulation of matrix metalloproteinases
(MMPs) in normal skin and acute cutaneous wounds of
healthy humans. Cell Tissue Res 1997; 290: 581 – 591.
37. Harman D: Free radical theory of aging: an update:
increasing the functional life span. Ann N Y Acad Sci
2006; 1067: 10 – 21.
38. Bergamini CM i wsp.: oxygen, reactive oxygen species
and tissue damage. Curr Pharm Des 2004; 10: 1611 –
1626.
39. Yu BP, Chung HY: Adaptive mechanisms to oxidative
stress during aging. Mech Aging Rev 2006; 127: 436
– 443.
40. Maggio M i wsp.: Interleukin-6 in aging and chronic disease: a magnificent pathway. J Gerontol 2006; 61: 575
– 584.
41. Nietfeld JJ, Huber-Bruning O, Bylsma WJ: Cytokines
and proteoglycans. EXS 1994, 70: 215 – 242.
42. Baynes JW: The role of AGEs in aging: causation or correlation. Exp Gerontol 2001; 36: 1527 – 1537.
&ARMACEUTYCZNY
0RZEGL’D.AUKOWY