Niezróz˙nicowana choroba tkanki ła˛cznej i zespoły

-RNP antibodies. J. Rheumatol., 1996, 23, 2055. — 3. Kasukawa R. i wsp.:
Preliminary diagnostic criteria for classification of mixed connective tissue disease.
Jpn. J. Rheumatol., 1988, 1, 263. — 4. Michels H.: Course of mixed connective
tissue disease in children. Ann. Med., 1997, 29, 359. — 5. Mier R., Ansel B.,
Haal M.A. i wsp.: Long term follow-up of children with connective tissue diseases.
Lupus, 1996, 5, 221. — 6. Rutkowska-Sak L.: Mieszana choroba tkanki ła˛cznej. W:
Zarys reumatologii wieku rozwojowego, red. K. Rostropowicz-Denisiewicz.
CMKP, Warszawa 1994, 180 – 184. — 7. Rutkowska-Sak L.: Mieszana choroba
tkanki ła˛cznej w wieku rozwojowym — obraz kliniczny, przebieg, rokowanie. Nowa
Medycyna, 1998, 20, 20. — 8. Rutkowska-Sak L., Rostropowicz-Denisiewicz K.,
Szymańska-Jagiełło W.: Retrospektywna analiza obrazu klinicznego mieszanej
choroby tkanki ła˛cznej u dzieci. Ped. Pol., 1994, 12, 1031. — 9. Sharp G.C.,
Irvin W.S., Tan E.M. i wsp.: Mixed connective tissue disease: An apparently distinct
rheumatic disease syndrome associated with a specific extractable nuclear antigen
(ENA). Am. J. Med., 1972, 52, 148. — 10. Szymańska-Jagiełło W., Rutkowska-Sak L., Rostropowicz-Denisiewicz K. i wsp.: Mieszana choroba tkanki ła˛cznej
u dzieci. Ped. Pol., 1999, suppl. 6, 73.
11. Szymańska-Jagiełło W.: Mieszana choroba tkanki ła˛cznej. Standardy medyczne, 2003, 5, 49. — 12. Yang Y.H., Tsai M.J., Lin S.C. i wsp.: Childhood mixed
connective tissue disease. J. Formos Med. Ass., 2000, 99, 158.
Niezróżnicowana choroba tkanki ła˛cznej
i zespoły nakładania
Elżbieta Musiej-Nowakowska
Jednostki i zespoły chorobowe należa˛ce do zapalnych układowych chorób tkanki ła˛cznej ła˛czy wiele wspólnych cech klinicznych, serologicznych i immunologicznych. Charakteryzuja˛ sie˛ one wyste˛powaniem trwałych lub przemijaja˛cych zmian w różnych narza˛dach. Rozpoznanie określonych jednostek chorobowych ustalane jest na podstawie
ogólnie przyje˛tych kryteriów diagnostycznych. Istnieje jednak grupa
chorych, u których stwierdza sie˛ wyste˛powanie jedynie pojedynczych
objawów czy odchyleń w badaniach charakterystycznych dla tej grupy
chorych, a wie˛c brak jest podstaw do rozpoznania zdefiniowanej układowej choroby tkanki ła˛cznej. Dla tych stanów klinicznych zostało
przyje˛te określenie niezróżnicowana choroba tkanki ła˛cznej.
Możliwe jest również wyste˛powanie u tego samego chorego objawów
spełniaja˛cych kryteria diagnostyczne dwóch lub wie˛cej jednostek chorobowych z grupy układowych chorób tkanki ła˛cznej, co określa sie˛ jako zespół
nakładania.
181
Niezróżnicowana choroba tkanki ła˛cznej
Określenie niezróżnicowana choroba tkanki ła˛cznej (undifferentiated connective tissue disease — UCTD) zostało użyte po raz pierwszy przez Le Roy
w 1980 roku dla nazwania stanów chorobowych charakteryzuja˛cych sie˛
wyste˛powaniem objawów klinicznych i/lub immunologicznych, które
sugeruja˛, ale nie spełniaja˛ kryteriów wymaganych do rozpoznania zdefiniowanej układowej choroby tkanki ła˛cznej. Pytanie, czy niezróżnicowana
choroba tkanki ła˛cznej jest odre˛bna˛ jednostka˛ chorobowa˛, czy wczesnym
okresem określonych chorób układowych, pozostaje nadal bez odpowiedzi,
pomimo interesuja˛cej dyskusji zawartej w piśmiennictwie.
Od 1989 roku ukazuje sie˛ coraz wie˛cej prac dotycza˛cych obrazu
klinicznego oraz losów chorych dorosłych z tym rozpoznaniem, brak
natomiast doniesień, poza pojedynczymi pochodza˛cymi z Kliniki Reumatologii Wieku Rozwojowego IR, oceniaja˛cych chorych w wieku rozwojowym.
Cze˛stość wyste˛powania
Brak badań epidemiologicznych, ale — jak wynika z danych opublikowanych z dwóch dużych ośrodków zachodnich — chorzy ci stanowia˛od
20 do 50% wszystkich pacjentów z układowymi chorobami tkanki ła˛cznej.
Kryteria kwalifikacyjne
Nie ma jednolitych i zaakceptowanych kryteriów kwalifikacyjnych. Najcze˛ściej przyjmowany okres wyste˛powania objawów przed ustaleniem
rozpoznania to 1 rok. W wie˛kszości prac nie wymagano obecności
przeciwciał ANA.
W 1999 roku Mosca i wsp. zaproponowali naste˛puja˛ce kryteria
kwalifikacyjne:
1. Obecność objawów podmiotowych i przedmiotowych, które sugeruja˛(ale nie spełniaja˛) kryteria wymagane dla rozpoznania zdefiniowanej układowej choroby tkanki ła˛cznej przynajmniej przez 3 lata.
2. Obecność przeciwciał ANA w dwóch badaniach wykonanych przy
różnych okazjach.
W chorobie trwaja˛cej krócej niż 3 lata można postawić diagnoze˛
wczesnej niezróżnicowanej choroby tkanki ła˛cznej (early undifferentiated
conective tissue disease — EUCTD).
Manifestacja kliniczna i serologiczna
Manifestacja kliniczna jest bardzo różnorodna, ponieważ z różna˛ cze˛stotliwościa˛ wyste˛puja˛ objawy charakterystyczne dla poszczególnych zapal182
nych układowych chorób tkanki ła˛cznej, tj.: objawy mie˛śniowe (bóle,
osłabienie, zapalenie, zaniki), bóle i/lub zapalenie stawów, objaw Raynauda, zapalenie opłucnej i/lub osierdzia, i/lub otrzewnej, zmiany w sercu
(zapalenie mie˛śnia sercowego — wsierdzia), w nerkach, śródmia˛ższowa
choroba płuc, sklerodaktylia, teleangiektazje, zmiany skórno-śluzówkowe
charakterystyczne dla poszczególnych układowych chorób tkanki ła˛cznej,
nadwrażliwość na światło, wapnica podskórna, łysienie, neuropatia, psychoza, zaburzenia motoryki przełyku, zespół suchości, nawracaja˛ce poronienia, objawy ogólne.
U chorych dorosłych, poza objawami ogólnymi, najcze˛ściej wyste˛puja˛
bóle i/lub zapalenie stawów (u 37 – 80% chorych), objaw Raynauda
(u 33 – 56% chorych), objawy skórno-śluzówkowe, zespół suchości
(u 7 – 41% chorych), nadwrażliwość na światło (u 10 – 30% chorych).
W porównaniu z chorymi na inne zapalne układowe choroby tkanki ła˛cznej,
wyraźnie rzadziej wyste˛puje uszkodzenie nerek, ośrodkowego układu
nerwowego i włóknienie płuc.
Z obserwacji poczynionych w Klinice Reumatologii Wieku Rozwojowego IR wynika, że najcze˛stszymi objawami klinicznymi u dzieci jest
zespół Raynauda (u 60% chorych), zmiany stawowe — od bólów do
pełnoobjawowego zapalenia stawów (u ponad 50% chorych), zmiany
skórne, najcze˛ściej twardzinopodobne, rzadziej typu zapalenia skórno-mie˛śniowego i tocznia rumieniowatego układowego, oraz mie˛śniowe — od
bólów do zapalenia mie˛śni (u 20% chorych). U pojedynczych dzieci
obserwowano guzki podskórne i wapnice˛.
Badania dodatkowe
Wskaźniki laboratoryjne ostrej fazy zapalnej sa˛ podwyższone u około
1
/3 chorych dorosłych (u 17% dzieci w materiale własnym), a leukopenie˛ i/lub małopłytkowość wykrywa sie˛ u 2 – 41% chorych. U cze˛ści
obserwowanych przez nas dzieci wyste˛powała zwie˛kszona aktywność enzymów mie˛śniowych i prawie u wszystkich hipergammaglobulinemia. Najbardziej charakterystyczna dla niezróżnicowanej układowej choroby tkanki ła˛cznej u dorosłych jest obecność ANA, która˛
stwierdza sie˛ u 55 – 100% chorych, oraz czynnik reumatoidalny klasy IgM,
wykrywany u 20 – 40% pacjentów. W grupie naszych dzieci ANA wykryto
u 30%, a RF u 1/5 chorych, u pojedynczych pacjentów stwierdzono obecność
przeciwciał anty-U1RNP lub Sm. U dorosłych przeciwciała anty-U1RNP sa˛
wykrywane u 12 – 28%, anty-dsDNA u 4 – 19%, anty-SSA u 8 – 30%
chorych. Wyraźnie rzadziej stwierdza sie˛ obecność przeciwciał anty-SSB
i Sm (odpowiednio 1 – 5% i 1%).
183
Profil zaburzeń immunologicznych jest najcze˛ściej stały i ograniczony
do jednego typu autoprzeciwciał.
Ewolucja niezróżnicowanej choroby tkanki ła˛cznej do zdefiniowanych
układowych chorób tkanki ła˛cznej
Niezróżnicowana choroba tkanki ła˛cznej w cia˛gu pierwszego roku zwykle
nadal jest niezróżnicowana. W wyniku wieloletnich obserwacji okazało sie˛
natomiast, że u 6 – 51% chorych dorosłych dochodzi do ujawnienia sie˛
objawów upoważniaja˛cych do rozpoznania zdefiniowanej układowej choroby tkanki ła˛cznej, najcze˛ściej tocznia rumieniowatego układowego, reumatoidalnego zapalenia stawów, twardziny układowej, zespołu
Sjögrena lub rzadziej mieszanej choroby tkanki ła˛cznej i zapalenia skórnomie˛śniowego. Ewolucja do określonej układowej choroby tkanki ła˛cznej
zwykle wyste˛puje w 2 – 3 pierwszych latach choroby, rzadko po 5 roku
choroby.
Po 5 – 10 latach od pocza˛tku choroby u 40 – 60% chorych choroba nadal
jest niezróżnicowana, a u 10 – 23% wyste˛puje remisja lub wyzdrowienie. Po
średnio 5-letnim okresie obserwacji dzieci leczonych w Klinice Reumatologii Wieku Rozwojowego IR u prawie połowy chorych (42%) rozpoznano
określona˛ układowa˛ chorobe˛ tkanki ła˛cznej, w tym najcze˛ściej toczeń
rumieniowaty układowy, młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów,
twardzine˛ układowa˛, u 45% utrzymano rozpoznanie niezróżnicowanej
choroby tkanki ła˛cznej, a u 13% stwierdzono usta˛pienie objawów choroby.
Podobnie zatem jak u dorosłych, można zasugerować, że niezróżnicowana
choroba tkanki ła˛cznej u dzieci może stanowić niepełnoobjawowy wczesny
okres zdefiniowanej układowej choroby tkanki ła˛cznej lub stanowić ryzyko
jej rozwoju. Być może jest odre˛bna˛ jednostka˛ chorobowa˛ albo przemijaja˛cym zespołem objawów chorobowych.
Objawy okresu pocza˛tkowego niezróżnicowanej choroby tkanki
ła˛cznej przepowiadaja˛ce ewolucje˛ do zdefiniowanej zapalnej choroby
tkanki ła˛cznej
Obecność pojedynczych lub kilku objawów spośród naste˛puja˛cych: przeciwciała anty-dsDNA, anty-Sm, dodatni odczyn Coombsa, leukopenia,
zapalenie błon surowiczych, łysienie, wg niektórych autorów prognozuja˛
u chorych z niezróżnicowana˛ choroba˛ tkanki ła˛cznej rozwój tocznia
rumieniowatego układowego. Zespół suchości i zespół Raynauda, sklerodaktylia, zaburzenie motoryki przełyku, obecność ANA o ja˛derkowym
typie świecenia statystycznie cze˛ściej przepowiadaja˛ natomiast twardzine˛
układowa˛.
184
Obecność zespołu Raynauda, objawów suchości w jamie ustnej (xerostomia), przeciwciał anty-SSA może przepowiadać zespół Sjögrena.
Rokowanie i poste˛powanie z chorymi na niezróżnicowana˛ chorobe˛
tkanki ła˛cznej
Rokowanie w niezróżnicowanej chorobie tkanki ła˛cznej jest lepsze niż
w innych układowych chorobach tkanki ła˛cznej, jednak w przypadkach
ewolucji do określonych chorób układowych dalsze rokowanie jest takie
samo, jak w rozpoznanych jednostkach chorobowych.
Chorzy z rozpoznaniem niezróżnicowanej choroby tkanki ła˛cznej
wymagaja˛ bardzo skrupulatnej analizy klinicznej oraz wieloletnich obserwacji. Nie ma ustalonego schematu poste˛powania, farmakoterapia jest
objawowa, dobre wyniki uzyskuje sie˛ po zastosowaniu fizyko- i kinezyterapii. U chorych, u których rozpoznano zdefiniowana˛ układowa˛ chorobe˛
tkanki ła˛cznej, poleca sie˛ farmakoterapie˛ stosowana˛ w tych chorobach.
Zespoły nakładania
Zespoły nakładania (ang. overlap syndromes) charakteryzuje jednoczesne
lub w różnych okresach wyste˛powanie u tego samego chorego objawów
spełniaja˛cych kryteria diagnostyczne co najmniej dwóch zapalnych układowych chorób tkanki ła˛cznej.
Obserwowane zespoły nakładania u chorych dorosłych to: reumatoidalne zapalenie stawów + toczeń rumieniowaty układowy, określane jako
,,Rhupus’’, reumatoidalne zapalenie stawów + twardzina układowa oraz
toczeń rumieniowaty układowy + zapalenie wielomie˛śniowe ba˛dź zapalenie
skórno-mie˛śniowe. Najcze˛ściej wyste˛puja˛cymi zespołami z objawami
twardzinowymi sa˛ mieszana choroba tkanki ła˛cznej i twardzinopodobne
zapalenie mie˛śni (scleromyositis).
Scleromyositis jest zespołem nakładania objawów twardzinowych
o różnym nasileniu, z objawami mie˛śniowymi typu skórno-mie˛śniowego
lub wielomie˛śniowego. Markerem immunologicznym jest przeciwciało
przeciwja˛drowe PM-Scl o homogennym typie świecenia. Antygenem jest
kompleks 16 peptydów o masie cza˛steczkowej od 20 do 110 kD. Istnieje
silny zwia˛zek z allelami HLA DRB1*03 i DQA1*0501.
Jak wynika z własnych obserwacji i danych z piśmiennictwa, przebieg
jest przewlekły, ale wzgle˛dnie łagodny. U ponad połowy chorych wyste˛puje
remisja lub znaczna poprawa, ale u chorych z opóźnionym rozpoznaniem
lub nieprawidłowo leczonych dochodzi do zaawansowanych zmian w na185
rza˛dzie ruchu (przykurcze, szczególnie palców ra˛k, podwichnie˛cia stawów,
ograniczenie ruchomości, zaniki mie˛śniowe), uogólnionej wapnicy i zaawansowanych zmian naczyniowych.
We wczesnym okresie choroby dominuja˛ dyskretne zmiany skórne typu
twardzinowego w obre˛bie palców ra˛k, rzadziej i/lub twarzy oraz typu
skórno-mie˛śniowego (heliotropowy rumień powiek, objaw Gottrona),
u 1/3 chorych objawy mie˛śniowe (osłabienie siły i/lub zaniki mie˛śniowe,
głównie pasa barkowego i biodrowego), a u ponad 60% chorych objawy
stawowe (bóle bez lub z ograniczeniem ruchomości i przykurczami stawów,
rzadziej dyskretne objawy zapalenia stawów).
Objaw Raynauda jest obecny u 1/3 chorych (w dalszym przebiegu
u około 70% dzieci), ale — w przeciwieństwie do twardziny — nie
poprzedza wysta˛pienia zmian chorobowych. Objawy narza˛dowe typu
twardzinowego moga˛ być obecne, ale sa˛ znacznie mniej nasilone.
U wie˛kszości chorych wyste˛puje hipergammaglobulinemia, u połowy
chorych stwierdza sie˛ przejściowy wzrost aktywności enzymów mie˛śniowych, a u 1/3 chorych wykrywa sie˛ czynnik reumatoidalny.
Polecane jest stosowanie glikokortykosteroidów w dawce 0,5 mg/kg
mc. na dobe˛, w dawce stopniowo zmniejszanej do dawki podtrzymuja˛cej
5 – 10 mg/24 h, które zazwyczaj kontroluja˛ objawy choroby, oraz leków
podtrzymuja˛cych ukrwienie tkanek. Niektórzy autorzy proponuja˛ stosowanie pochodnych chinoliny, podawanie D-penicylaminy lub metotreksatu.
Poza farmakoterapia˛, istotne jest wczesne usprawnianie narza˛du ruchu.
Piśmiennictwo
1. Cavazzana I. i wsp.: Undifferentiated connective tissue disease with
antibodies to Ro/SSA: Clinical features and follow-up of 148 patients. Clin. Exp.
Rheumatol., 2001, 19, 403. — 2. Daniele M.G. i wsp.: Undifferentiated connective
tissue diseuse: Natural history and evolution into definite CTD assessed in 84 patiens
initially diagnosed as early UCTD. Clin. Rheumatol., 1998, 117, 195. — 3. Jabłońska S., Błaszczyk M.: Scleromyositis: a scleroderma/polymyositis overlap syndrome. Clin. Rheumatol., 1998, 17, 465. — 4. Jabłońska S., Błaszczyk M.:
Scleroderma overlap syndromes. Adv. Exp. Med. Biol., 1999, 455, 85. — 5. Kwiatkowska M., Szymańska-Jagiełło W.: Scleromyositis u dzieci — opis przypadku. Ped.
Pol., 1994, 12, 1057. — 6. Mosca M. i wsp.: Undifferentiated connective tissue
diseases (UCTD): A review on the literature and a proposal for preliminary
classification criteria. Clin. Exp. Rheumatol., 1999, 17, 615. — 7. Mosca M. i wsp.:
Undifferentiated connective tissue disease: Analysis of 83 patients with a minimum
follow up of 5 years. J. Rheumatol., 2002, 29, 2345. — 8. Olesińska M. i wsp.:
Niezróżnicowana choroba tkanki ła˛cznej — odre˛bna jednostka chorobowa czy
pocza˛tek innej zdefiniowanej układowej choroby tkanki ła˛cznej? Reumatologia,
186
1999, 37, 175. — 9. Musiej-Nowakowska E. i wsp.: Przydatność oznaczania
HLA-DR4 w chorobach układowych tkanki ła˛cznej u dzieci. Reumatologia, 2000,
38, 206. — 10. Reichlin M.: Undifferentiated connective tissue diseases, overlap
syndromes, and mixed connective tissue diseases. W: Textbook of Rheumatology,
red. W. Koopman. Lippincott, Williams, Wilkins, 14 wyd., vol 2, Philadelphia 2001,
1445 – 1454.
11. Szymańska-Jagiełło W.: Niezróżnicowana choroba tkanki ła˛cznej. Standardy medyczne, 2003, 5 Suppl, 54. — 12. Szymańska-Jagiełło W.: Zespoły nakładania
układowych chorób tkanki ła˛cznej. Standardy medyczne, 2003, 5, suppl. 46.
— 13. Williams H.J. i wsp.: Early undifferentiated connective tissue disease (CTD).
VI An inception cohort after 10 years: Disease remissions and changes in diagnoses
in well established und undifferentiated CTD. J. Rheumatol., 1999, 26, 816.
Zespół Sjögrena
Grażyna Gutowska-Grzegorczyk
Definicja
Zespół Sjögrena jest przewlekła˛, układowa˛ choroba˛ autoimmunologiczna˛,
która charakteryzuje sie˛ naciekami zapalnymi z komórek jednoja˛drowych
w obre˛bie gruczołów wydzielania zewne˛trznego, głównie ślinianek i gruczołów łzowych, ich poste˛puja˛ca˛ destrukcja˛ i upośledzeniem zdolności
wydzielniczej oraz współistnieniem objawów pozagruczołowych. Tradycyjnie uznanym probierzem klinicznym zespołu Sjögrena jest suchość błon
śluzowych jamy ustnej (xerostomia) i oczu (xerophthalmia), czyli tzw.
zespół suchości (sicca syndrome). Z zespołem Sjögrena wia˛że sie˛ ryzyko
rozwoju chłoniaków w dalszym przebiegu choroby.
Wyróżnia sie˛ pierwotny i wtórny zespół Sjögrena. Wtórny zespół
współistnieje z innymi chorobami autoimmunologicznymi układowymi,
najcze˛ściej z reumatoidalnym zapaleniem stawów, ba˛dź narza˛dowoswoistymi, jak choroba Hashimoto, pierwotna żółciowa marskość wa˛troby i inne.
Epidemiologia
Wśród najcze˛stszych autoimmunologicznych chorób reumatologicznych
pierwotny zespół Sjögrena zajmuje drugie miejsce, bezpośrednio po
reumatoidalnym zapaleniu stawów. Jego wyste˛powanie w populacji dorosłych szacowane jest na 1 – 3%. Cze˛ściej choruja˛ kobiety (90% chorych)
187