Nowe leki przeciwkrzepliwe 2011

Wielospecjalistyczny Szpital Miejski
im. Józefa Strusia;
Uniwersytet Medyczny
im. Karola Marcinkowskiego
w Poznaniu
Krystyna Zawilska
Nowe leki przeciwkrzepliwe 2011
Wskazania do stosowania doustnych leków
przeciwkrzepliwych
- skala problemu
Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa
Migotanie przedsionków - wskazanie do
antykoagulacji u 70 – 80% chorych (w USA ~ 2,3 mln
osób)
Choroba niedokrwienna serca
Udar niedokrwienny mózgu
Protezy zastawkowe serca
Żylna choroba zakrzepowozakrzepowo-zatorowa
jako przyczyn zgonów w UE
543 000 zgonów/rok
Dwukrotnie więcej niż łącznie z powodu:
Raka piersi
87 000
Raka gruczołu krokowego 64 000
Zakażeń HIV
5 800
Wypadków drogowych
54 000
Eurostat statistics on health and safety 2001. epp.eurostat.cec.eu.int.
Neinggolan L, Barday L. Medscape Med.News 2008, art. 56795
Skala problemu w Polsce
• 56 000 zachorowań na zakrzepicę żył
głębokich/rok
• 35 000 zachorowań na zatorowość płucną/rok
• Na migotanie przedsionków choruje
~ 500 000 osób, udar mózgu występuje rocznie
u 60 000 – 90 000 osób/rok . Śmiertelność
w pierwszym miesiącu po udarze mózgu: 30%,
niepełnosprawność po udarze mózgu: 50%
Pochodne kumaryny (acenokumarol, warfaryna)
– leki niedoskonałe
• Wąskie „okno terapeutyczne” pomiędzy progiem
skuteczności leku, a progiem ryzyka krwawienia
• Konieczność regularnej kontroli INR i modyfikowania dawki
leku
• Wpływ diety ( podaż witaminy K ) i innych leków na ich
działanie
• Indywidualne dawkowanie - czynniki genetyczne warunkują
odpowiedź na pochodne kumaryny (różnice 10-krotne !)
• Druga co do częstości przyczyna hospitalizacji z powodu
powikłań polekowych (USA)*
Aguilar MJ i wsp. Mayo Clin.Proc . 2007; 82: 82 – 92.
Miejsce działania nowych
antykoagulantów
Etapy krzepnięcia
Proces krzepnięcia
Rozpoczęcie
TFPI
(tifakogin
tifakogin))
TF/VIIa
X
NAPc2
IX
Fondaparynuks,,
Fondaparynuks
VIIIa
IXa
Szerzenie się
Leki
Idraparynuks
Bezpośrednie
inhibitory czynnika Xa
Xa
Va
Rywaroksaban,
Rywaroksaban,
Apiksaban
II
Aktywacja
trombiny
Bezpośrednie
inhibitory trombiny
IIa
Hirudyna, Biwalirudyna
Fibrynogen
Fibryna
Argatroban,, Dabigatran
Argatroban
Bezpośrednie inhibitory czynnika Xa
Rywaroksaban
Apiksaban
Hamują czynnik Xa wolny w osoczu
i związany w kompleksie protrombinazy
protrombinazy,,
bez pośrednictwa antytrombiny
Hamują tworzenie zakrzepu, pozostawiając ilość
trombiny niezbędną do aktywacji płytek
i powstania czopu hemostatycznego
Rywaroksaban
Bezpośrednie inhibitory
w kompleksie
z czynnikiem
Xa
czynnika
Xa
Razaxaban, Apixaban, BAY 5959-7939, DXDX-9065a,
LY517717
Rywaroksaban
Hamują czynnik Xa wolny w osoczu
i związany w kompleksie protrombinazy, bez
pośrednictwa antytrombiny;
Hamują tworzenie zakrzepu, pozostawiając
ilość trombiny niezbędną do aktywacji płytek
i powstania czopu hemostatycznego.
Rywaroksaban
Po podaniu doustnym osiąga maksymalne stężenie
w osoczu po 2 – 4 h
Okres półtrwania 9 – 13 h
Wydalanie nerkowe w 66%, przeciwwskazany przy
GFR <30 ml/min.
Nie powoduje wzrostu enzymów „wątrobowych”
„wątrobowych”
Nieliczne interakcje lekowe, pożywienie nie wpływa na
wchłanialność,, dobrze tolerowany,
wchłanialność
przebadany u ~15 000 pacjentów
Rywaroksaban w profilaktyce żylnej choroby
zakrzepowo--zatorowej w dużych operacjach
zakrzepowo
ortopedycznych
Lek
Rywaroksaban
n=
ZŻG, ZP, zgon
RECORD 1
(biodro)
RECORD 2
(biodro)
RECORD 3
(kolano)
RECORD 4
(kolano)
1595
18 (1,1%)
864
17 (2%)
824
79 (9,6%)
965
67 (6,9%)
869
81 (9,3%)
878
166 (18,9%)
959
97 (10,1%)
p< 0,05
p< 0,05
p= 0,012
Enoksaparyna
n=
1558
ZŻG, ZP, zgon (%)
58 (3,7%)
p< 0,05
„Duże” powikłania krwotoczne (4 badania): rywaroksaban 0,39%
warfaryna
0,21% p=0.08
Garcia D i wsp. Blood 2010; 115: 15-20.
Rywaroksaban
Bardziej skuteczny niż enoksaparyna
w profilaktyce przeciwzakrzepowej w dużych operacjach
ortopedycznych, z tendencją do zwiększenia ilości
powikłań krwotocznych.
Zarejestrowany w 2008 r. do profilaktyki
w aloplastyce stawu biodrowego i kolanowego (Europa,
Kanada i Australia) - pierwszy doustny antykoagulant
zarejestrowany od ponad 50 lat
Rywaroksaban – 10 mg p.o./d,
pierwsza dawka 6–
6–10 h po operacji
Wytyczne profilaktyki i leczenia żylnej choroby zakrzepowozakrzepowo-zatorowej.
Medycyna Praktyczna, wyd. specj.
specj. 4/2009.
EINSTEIN DVT - rywaroksaban w leczeniu
objawowej zakrzepicy żył głębokich
( Buller i wsp
wsp.. ESC Meeting, Sztokholm 20
2010)
10)
Punkt końcowy
Nawrót ZŻG
Klinicznie istotne
krwawienia
Rywaroksaban p.o.
15 mg 2x/d przez
3 tyg., nast. 20 mg/dmg/dprzez 3, 6 lub 12 mies.
n = 1731
2,1 %
(n = 36)
8,1 %
Enoksaparyna s.c.
s.c.
1 mg/kg 2 x/d
przez ≥5 dni +
warfaryna
n = 1718
p
3,0 % (n = 51)
<0,001
8,1 %
0,77
HR (hazard względny) wystąpienia zbiorczego punktu końcowego:
nawrót ZŻG, ZP, śmiertelna ZP, klinicznie istotne krwawienia w grupie
rywaroksabanu –
0,67 (95% CI 0,47 – 0,95)
Nawroty żylnej choroby zakrzepowozakrzepowozatorowej
dni
dni
dni
dni
rok
lata
Czas od incydentu zakrzepowego
Heit JA, et al. Arch Intern Med 2000;160:761-768.
13
lat
lat
Rywaroksaban w przedłużonej wtórnej
profilaktyce przeciwzakrzepowej –
przedłużenie badania EINSTEIN
Rywaroksaban w stałej dawce 20 mg/d p.o. stosowany
przez średnio 190 dni zmniejszył o 82% w porównaniu
z placebo ryzyko nawrotu ŻChZZ u chorych, którzy
zakończyli 6 lub 12.miesięczne leczenie ostrego epizodu
zakrzepowo--zatorowego
zakrzepowo
zatorowego..
Ryzyko klinicznie istotnych powikłań krwotocznych
wyniosło 0,7%. Dla zapobiegnięcia 1 epizodowi ŻChZZ
należy leczyć rywaroksabanem 15 chorych.
Buller HR. Blood 2009; 114, LBA
LBA--2.
Rywaroksaban w profilaktyce zakrzepowozakrzepowozatorowej w migotaniu przedsionków
ROCKET AF
14 236 pacjentów z MP i ryzykiem udaru mózgu
(CHADS2 ≥ 3)
Grupa badana: rywaroksaban 20 mg p.o.1 x dz.
Grupa kontrolna : warfaryna INR 2,0 – 3,0
Średni czas obserwacji 19 mies.
Punkty końcowe: udar mózgu, zatorowość
obwodowa
Patel MR i wsp.
wsp. Circulation 2010; 122: 2217
Rywaroksaban w profilaktyce zakrzepowozakrzepowozatorowej w migotaniu przedsionków
ROCKET AF - wnioski
Porównywalna skuteczność rywaroksabanu
i warfaryny w zapobieganiu udarowi mózgu
i zatorowości obwodowej
Mniej powikłań krwotocznych: śmiertelnych
krwawień i krwawień wewnątrzczaszkowych
w grupie rywaroksabanu
Wstępna rejestracja przez FDA ( wrzesień 2011)
Patel MR i wsp.
wsp. Circulation 2010
2010;; 122: 2217.
Apiksaban
- inihibitor czynnika Xa
Podany doustnie osiąga maksymalne stężenie
w osoczu po 3 – 4 h
Okres półtrwania 10 – 14 h
Wydalanie nerkowe w ~25% + niezależny od CYP
metabolizm wątrobowy
Nieliczne interakcje lekowe, dobrze tolerowany
(nie wykazuje toksyczności wątrobowej)
Apiksaban w profilaktyce żylnej choroby
zakrzepowo--zatorowej
zakrzepowo
W dawce 2,5 mg p.o. 2 x dz. bardziej skuteczny
w porównaniu z enoksaparyną w profilaktyce
przeciwzakrzepowej w aloplastyce stawu biodrowego lub
kolanowego. Podobna ilość powikłań
krwotocznych (badania ADVANCE
ADVANCE--1, 2, 3,
3, n ~12 000)
W trakcie badanie III fazy (AMPLIFY) w leczeniu ŻChZZ
- 10 mg co 12h przez 7 dni, nast. 5 mg co 12 h przez 6
miesięcy. Komparator: enoksaparyna + DAK.
Extension: 3 grupy: placebo, apiksaban 2,5 mg co 12 h,
apiksaban 5 mg co 12 h od 6. – 12. miesiąca
Badanie III fazy (ADOPT) w zapobieganiu powikłaniom
zakrzepowo-- zatorowym u chorych leczonych
zakrzepowo
zachowawczo
Apiksaban w zapobieganiu udarowi mózgu
i zatorowości obwodowej u chorych
z migotaniem przedsionków
W dawce 5 mg 2 x dz. bardziej skuteczny (1,7% vs
3,9%/rok)) i lepiej tolerowany niż aspiryna (81 -324
3,9%/rok
mg/dobę) u chorych z migotaniem przedsionków nie
kwalifikujących się do leczenia warfaryną (badanie
AVERROES, n~5 600). Badanie przerwano.*
Bardziej skuteczny u pajentów (1,2% vs 1,6%/rok)
w porównaniu z warfaryną (INR 2,0
2,0--3,0). Mniejsza
częstość „dużych” powikłań krwotocznych (2,13% vs
3,9%/rok), krwotocznego udaru mózgu (0,24% vs
0,47%/rok) i śmiertelność (3,52% vs 3,94%).
Badanie ARISTOTLE
ARISTOTLE,, n = 18 201
201.**
.**
* Connolly SJ i wsp.N Engl J Med 2011; 364: 806–
806–17
17.
** Granger CB i wsp.NEJM 2011;DOI:10.1056/NEJMoa1107039.
DABIGATRAN – blokuje aktywne
centrum katalityczne trombiny
Dabigatran Etexilate
Eteksylan dabigatranu
Ulega przemianie do aktywnego metabolitu –
dabigatranu
Po podaniu doustnym osiąga maksymalne stężenie
w osoczu po 1,25 – 3 h
Okres półtrwania 12 – 14 h
Wydalanie nerkowe w 80%, przeciwwskazany przy
GFR <30 ml/min.
Nie powoduje wzrostu enzymów „wątrobowych”
Dabigatran w profilaktyce przeciwzakrzepowej
:
w dużych zabiegach ortopedycznych
RE-MODEL RE-MOBILIZE RE-NOVATE, n= 8 000
4
3,5
3
2,5
Dabi.220
Dabi.150
Enoksa.
2
1,5
1
0,5
0
VTE+ zgon
Caprini
"duże"
krwawienia
i wsp. J Thromb Haemost. 2007; 5 suppl.2 0-W-050
1
Dabigatran
Podobna skuteczność i bezpieczeństwo jak
enoksaparyny w profilaktyce przeciwzakrzepowej
w dużych operacjach ortopedycznych.
Zarejestrowany w 2008 r. do profilaktyki
przeciwzakrzepowej w aloplastyce stawu
biodrowego i kolanowego (Europa, Kanada,
Australia)
Dabigatran – 110 mg p.o. 1 – 4 h po operacji, następnie 220 mg
co 24 h (u chorych z niewydolnością nerek (GFR 30–
30–50
ml/min), w wieku >75 lat, lub przyjmujących amiodaron –
75 mg 1 – 4 h po operacji, następnie 150 mg co 24 h)
Wytyczne profilaktyki i leczenia żylnej choroby zakrzepowozakrzepowo-zatorowej.
Medycyna Praktyczna, wyd. specj.
specj. 4/2009.
Dabigatran w leczeniu i wtórnej profilaktyce żylnej
choroby zakrzepowozakrzepowo-zatorowej
(RE--COVER, RE
(RE
RE--MEDY)
Dabigatran – 150 mg co 12 h przez 6 mies. n=1274
Komparator: warfaryna (INR 2,0 – 3,0) n=1265
Nawroty ŻChZZ + zgon - odpowiednio 2,4% i 2,1%
„Duże” powikłania krwotoczne – odpowiednio 1,6% i 1,9%;
po 6 mies. 29% zmniejszenie ryzyka wszystkich krwawień
w grupie dabigatranu
Dabigatran w stałej dawce 150 mg co 12 h, bez kontroli
laboratoryjnej, wykazuje podobną do warfaryny
skuteczność we wtórnej profilaktyce ŻChZZ
Schulman S i wsp
wsp..N Engl J Med 2009; 361: 2342
2342––52.
Schulman S i wsp
wsp.. Blood 2009; 114, abstr.
abstr. 1 (ASH).
(ASH).
Dabigatran w profilaktyce powikłań zakrzepowozakrzepowozatorowych w migotaniu przedsionków (RE(RE-LY)
18 113 pacjentów z MP i ryzykiem udaru mózgu
Grupa badana: dabigatran 110 mg 2 x dz.
dabigatran 150 mg 2 x dz.
Grupa kontrolna: warfaryna INR 2,0 – 3,0
Średni czas obserwacji 2 lata
Punkty końcowe: udar mózgu, zatorowość
obwodowa
Dabigatran w profilaktyce powikłań zakrzepowozakrzepowozatorowych w migotaniu przedsionków (RE(RE-LY)
Grupa
n
Powikłania zatorowe/rok
(%)
Powikłania
krwotoczne/rok (%)
Dabigatran 110
6015
1,53
2,71
Dabigatran 150
6075
1,11
Warfaryna
6022
1,69
p<0,001
p=0,003
3,11
3,36
Wnioski:
1. U leczonych dabigatranem w dawce 110 mg/d powikłania zatorowe
występowały z podobną częstością jak u leczonych warfaryną,
mniej było powikłań krwotocznych
2. Stosowanie dabigatranu w dawce 150 mg/d powodowało
zmniejszenie częstości powikłań zatorowych w porównaniu
z warfaryną, z podobnym odsetkiem powikłań krwotocznych
Dabigatran w profilaktyce powikłań
zakrzepowo--zatorowych w migotaniu
zakrzepowo
przedsionków
Dabigatran w dawce 75mg 2 x dz.
dz. został
zarejestrowany do profilaktyki przeciwzakrzepowej
w udarze mózgu przez FDA we wrześniu 2010 r.
(w USA koszt 6,75 $/d)
Rejestracja przez EMEA – sierpień 2011 r.
r.
Zalety nowych leków przeciwkrzepliwych
Możliwość stosowania drogą doustną, bez konieczności
badań laboratoryjnych i indywidualnego dostosowywania
dawki – większy komfort leczenia, zwłaszcza dłużej
trwającego, lepsza jakość życia
Szybki początek i koniec działania, bez konieczności
„terapii pomostowej” w razie zabiegów operacyjnych
Bez interakcji z pożywieniem, alkoholem, nieliczne
interakcje z lekami
Większa skuteczność? i bezpieczeństwo?
Wady nowych leków przeciwkrzepliwych
Możliwość stosowania wyłącznie drogą doustną
Krótki czas działania – compliance?
compliance?
Przeciwwskazane w ciężkiej niewydolności nerek
(dabigatran
dabigatran,, rywaroksaban
rywaroksaban))
Brak prostych metod oceny działania antykoagulacyjnego
Brak środka neutralizującego, w trakcie badan klinicznych
środek neutralizujący aktywność antyanty-Xa (PRT064445)
Cena większa niż warfaryny
warfaryny,, mniejsza niż enoksaparyny
(USA)
Najnowsze leki przeciwkrzepliwe
w trakcie badań II i III fazy
• Inhibitor trombiny: Sofigatran (Mitsubishi
Pharma)
• Inhibitory czynnika Xa: Betriksaban (Portola
Pharmaceuticals), Eribaksaban (Pfizer), YM150
(Astellas), LYS17717(Eli Lilly), TAK-442
(Takeda Pharmaceutical)
• Inhibitor czynnika IX: TTP889 (Transtech
Pharma)
Nowe doustne leki przeciwkrzepliwe
dostępne w Polsce
Lek
Punkt
uchwytu
Rywaroksaban
XARELTO –
(Bayer)
anty-Xa
Profilaktyka przeciwzakrzepowa
w aloplastyce stawu biodrowego
lub kolanowego
Dabigatran
PRADAXA(Boehringer
Ingelheim)
anty-IIa
Profilaktyka przeciwzakrzepowa
w aloplastyce stawu biodrowego
lub kolanowego
Profilaktyka powikłań zakrzepowozatorowych
w niezastawkowym migotaniu
przedsionków
Wskazania rejestracyjne
Podsumowanie
Nadal będziemy stosować leki przeciwkrzepliwe
z grupy antagonistów witaminy K
W najbliższych latach wejdą prawdopodobnie do szerszej
praktyki klinicznej inhibitory czynnika Xa – rywaroksaban
apiksaban oraz inhibitor trombiny - dabigatran
dabigatran.. Leki te
mogą być bardzo przydatne,
przydatne, zwłaszcza w przewlekłej
antykoagulacji i w przygotowaniu do zabiegów
operacyjnych
Szczególnymi wskazaniami do stosowania nowych leków
przeciwkrzepliwych jest oporność na warfarynę i brak
możliwości kontroli INR