suplementy diety.indd

Preparaty roślinne
i ich znaczenie
dla wątroby
Janusz Ciok
Składniki ziołowe są stosowane od tysięcy lat dla utrzymania
zdrowia lub jego poprawy. Istnieją udokumentowane wiadomości, że w Chinach i Indiach były już zażywane co najmniej
4 tysiące lat temu. Wówczas to pojawiły się receptury specjalnie dla leczenia chorób wątroby.
Preparaty roślinne są popularne na całym świecie w leczeniu chorób wątroby lub poprawy jej funkcjonowania.
Ale należy podkreślić, że nie zostały one oficjalnie zaakceptowane przez międzynarodowe towarzystwa naukowe.
Wpływa na ten fakt wiele przyczyn, do których należy między innymi: niepełna standaryzacja składników roślinnych
w oferowanych preparatach oraz trudności w identyfikowaniu ich aktywnych składników. Niewiele danych pochodzi
z randomizowanych badań klinicznych i niewiele wiadomo
o aspektach toksykologicznych stosowania tych leków.
Na rynku polskim i międzynarodowym dostępnych jest wiele
preparatów przeznaczonych do leczenia czy zapobiegania chorobom wątroby lub dla zapewnienia jej prawidłowej pracy. Nie84
które są zarejestrowane jako leki roślinne, ale wiele preparatów
klasyfikuje się jako suplementy diety.
Najbardziej popularnymi preparatami ziołowymi są specyfiki pochodzące z następujących gatunków roślin: liściokwiat
(Phyllanthus speciosus), ostropest plamisty (Sylibum marianum), lukrecja (Glycyrrhiza glabra) oraz kilka mieszanek ziołowych.
W niniejszym rozdziale omówiono tylko te składniki, które
mogą wpływać na funkcje komórek wątroby. Natomiast pominięto suplementy o innym oddziaływaniu, w tym składniki mające przede wszystkim działanie żółciotwórcze i żółciopędne.
Preparaty ziołowe
Ostropest (Sylibum marianum) jest najlepiej poznaną rośliną
stosowaną w zaburzeniach funkcji wątroby. Już Pliniusz Starszy
w 77 r. n.e. pisał, że ostropest jest „wyśmienitym remedium dla
pobudzania wydzielania żółci”. W XVII wieku Culpeper opisywał jego skuteczność w usuwaniu przeszkód w pracy wątroby
i śledziony. Ostropest rośnie na terenie południowej Europy,
jest rośliną jedno- lub dwuletnią. W przeszłości jego młode liście były traktowane jako żywność. Owoce ostropestu bywają
stosowane do produkcji herbat ziołowych.
Aktywnym składnikiem ostropestu jest lipofilny ekstrakt
otrzymany z ziaren rośliny, na który składają się trzy substancje
należące do grupy flawonolignin, noszące nazwę sylimaryny. Są
to sylibilina (ok. 50%), sylichristyna (ok. 25%) oraz sylidianina (ok. 25%). Z rośliny wyekstrahowano również wiele innych
składników, w tym kwercetynę, sylimoninę, sylandrynę, 3-deoksyflawony, β-sitosterol, apigeninę, taksyfolinę oraz izosylibinę.
Około 20–30% składu stanowią białka i oleje roślinne. Najwięk85
sze ilości sylimaryny znajdują się w owocach rośliny, ale znaczną
jej zawartość stwierdza się również w liściach i nasionach.
Terminów ostropest i sylimaryna często używa się zamiennie.
Sylimaryna nie rozpuszcza się w wodzie, jest stosowana doustnie, zwykle w postaci kapsułek zawierających wystandaryzowaną ilość czynnego składnika, zazwyczaj 70–80%. W jelitach
wchłania się od 23 do 47% podanej dawki. Wydalana jest głównie z żółcią, ale w niewielkich ilościach również przez nerki.
Sylimaryna posiada silne własności antyoksydacyjne, a zatem zmniejsza wytwarzanie wolnych rodników tlenowych oraz
peroksydację lipidów. Wykazano, że wpływa na spowolnienie
procesu włóknienia wątroby. Przez blokowanie wiązania się
wielu toksyn z receptorami zlokalizowanymi w błonie komórkowej hepatocytów ma działanie antytoksyczne. W badaniach
prowadzonych na zwierzątach laboratoryjnych stwierdzono, że
sylimaryna zmniejsza uszkodzenie wątroby po ekspozycji na takie szkodliwe czynniki, jak czterochlorek węgla, acetaminofen,
przeładowanie żelazem, niedotlenienie oraz zatrucie muchomorem sromotnikowym (Amanita phalloides).
Sylimaryna hamuje aktywację TNF-α i zmniejsza nasilenie
efektu cytotoksycznego indukowanego przez TNF-α, co może
być istotne w leczeniu choroby alkoholowej wątroby, niealkoholowym stłuszczeniu wątroby i toksycznym uszkodzeniu wątroby. W badaniach laboratoryjnych sylimaryna chroni wątrobę
przed uszkodzeniem wywołanym mechanizmami związanymi
z aktywacją limfocytów T i zwiększa wydzielanie interleukiny-10, która jest cytokiną przeciwzapalną. Zmniejsza transformację komórek gwiaździstych w fibroblasty, co może przyczyniać
się do hamowania włóknienia wątroby.
Wyniki kilku badań sugerują, że sylimaryna ma działanie
przeciwzapalne. Reguluje wydzielanie takich mediatorów reakcji zapalnej, jak interleukina-6, i antagonista-5 receptora inter86
leukiny-1. Zwiększa proliferację limfocytów i wydzielanie interferonu gamma oraz interleukiny-4 w sposób zależny liniowo od
zastosowanej dawki.
W praktyce klinicznej sylimaryna bywa stosowana
przede wszystkim w leczeniu alkoholowego uszkodzenia
wątroby, uszkodzenia wywołanego przez inne substancje
toksyczne oraz w ostrym i przewlekłym zapaleniu wątroby.
Niestety, odczuwa się brak klinicznych badań kontrolowanych z odpowiednio dużą liczbą badanych osób. Korzystny
efekt sylimaryny stwierdzono przy jej stosowaniu przez średnio 41 miesięcy w dawce 3 × 140 mg/d u chorych z etanolową
marskością wątroby, zwłaszcza we wczesnym stadium choroby.
Natomiast w innym badaniu, w którym u 200 chorych z alkoholową marskością wątroby stosowano 3 × dziennie 150 mg
sylimaryny (niektórzy mieli ponadto wirusowe zapalenie wątroby typu C), nie wykazano żadnej poprawy. Wskazuje się,
że dotychczas przeprowadzone badania miały poważne mankamenty, na przykład dużą liczbę chorych, którzy nie dotrwali
do końca badania lub mieli przerwy w przyjmowaniu leku. Nie
prowadzono dotychczas prac, które oceniałyby, czy stosowanie sylimaryny zmniejsza toksyczny wpływ etanolu na wątrobę
u osób nadużywających alkoholu.
Wyniki badań in vitro oraz badań prowadzonych na zwierzętach laboratoryjnych przemawiają za możliwym działaniem sylimaryny w zmniejszaniu ryzyka powstawania niektórych chorób
nowotworowych, w tym raka piersi, raka prostaty, raka skóry,
raka jelita grubego i raka pęcherza moczowego. Obecnie trwają badania kliniczne, które, jak należy się spodziewać, przyniosą
więcej informacji na temat praktycznego znaczenia tego efektu.
87
Badano również działanie sylimaryny w leczeniu zatrucia muchomorem sromotnikowym. Muchomor sromotnikowy zawiera
dwa rodzaje toksyn: fallotoksyny (falloidyna, falloina, fallizyna,
fallicydyna) oraz amatoksyny (amanityna, amanina, amanullina).
Główną toksyną odpowiedzialną za zatrucie organizmu po spożyciu muchomora sromotnikowego jest amanityna. W ciągu 5–12 godzin po zjedzeniu muchomora dochodzi do nudności i wymiotów
oraz gwałtownej biegunki, co może prowadzić do odwodnienia, hipowolemii i hipoglikemii. Sylimaryna hamuje wiązanie toksyn muchomora z receptorami błony komórkowej hepatocytów i przerywa jelitowo-wątrobowe krążenie toksyn. Zastosowanie sylimaryny
w leczeniu zatrucia u ludzi było wielokrotnie opisywane, ale należy
przyznać, że najobszerniejszy opublikowany materiał dotyczył zaledwie 18 chorych. Efekty są trudne do oceny również dlatego, że
w żadnym przypadku nie stosowano sylimaryny jako jedynego sposobu leczenia. Zazwyczaj była ona dodawana do standardowego
leczenia, gdy nie przynosiło ono spodziewanych efektów. Ponadto
w opublikowanych badaniach stosowano przede wszystkim preparat dożylny, który jest trudno osiągalny.
Podsumowując istniejące dane kliniczne, można stwierdzić,
że sylimaryna znajduje zastosowanie w następujących zaburzeniach i schorzeniach (w nawiasach podano stopień wiarygodności danych naukowych: A – dane silnie przemawiające za
stosowaniem, B – dane dość wyraźnie przemawiające za stosowaniem, C – dane niejednoznaczne, D – dane dość silnie przemawiające przeciwko stosowaniu, E – dane silnie przemawiające przeciwko stosowaniu):
z Przewlekłe zapalenie wątroby pochodzenia wirusowego lub
etanolowego – kilka badań potwierdziło poprawę parametrów biochemicznych czynności wątroby (zazwyczaj obniżenie aktywności aminotransferaz). Zazwyczaj były to badania
88
z
z
z
z
z
z
prowadzone na małej grupie chorych i często niedoskonałe
metodologicznie (B).
Marskość wątroby – w wielu badaniach potwierdzono dobry
efekt kliniczny (mniej powikłań, przedłużenie życia chorym)
oraz morfologiczny (poprawa obrazu histopatologicznego).
Do większości badań zgłaszane są jednak zastrzeżenia metodologiczne (B).
Ostre zapalenie wątroby – wyniki nie są jednoznaczne, zatem ostropestu nie zaleca się stosować w ostrym zapaleniu
wątroby (C).
Zatrucie muchomorem sromotnikowym – wyniki kilku badań
prowadzonych na zwierzętach sugerują korzystne efekty podawania sylimaryny. Dane dotyczące ludzi odnoszą się do pojedynczych przypadków i niektóre z nich są obiecujące. Nadal
jednak brakuje pełnego potwierdzenia klinicznego (C).
Zmniejszenie ryzyka chorób nowotworowych – nieliczne wyniki
badań laboratoryjnych sugerują, że sylimaryna może hamować
wzrost komórek raka piersi, prostaty i szyjki macicy w hodowlach tkankowych. Opublikowano jeden opis przypadku klinicznego donoszący o poprawie klinicznej u chorego z pierwotnym
rakiem wątroby. Dotychczasowe dane są zbyt skąpe, aby zalecać stosowanie ostropestu w takich wskazaniach (C).
Cukrzyca (u chorych z marskością wątroby) – w kilku badaniach z małą liczbą uczestników stwierdzono poprawę kontroli glikemii u chorych z marskością wątroby i jednocześnie
cukrzycą. Jednak te dowody uważane są wciąż za niewystarczające (C).
Zaburzenia gospodarki lipidowej – wyniki badań laboratoryjnych oraz prowadzonych na zwierzętach sugerują, że stosowanie ostropestu może obniżać stężenie cholesterolu we
krwi, ale wyniki badań klinicznych nie są jednoznaczne. Niezbędne jest przeprowadzenie dalszych badań (C).
89
z
Uszkodzenie wątroby przez leki i toksyny – większość badań
wykazuje braki metodologiczne. Dlatego dowody naukowe
uważa się za niewystarczające (C).
Sylimaryna jest dobrze tolerowana przy stosowaniu średnich dawek. W dużych dawkach (pow. 1500 mg/d) spotyka się
przypadki biegunki. Notowano pojedyncze przypadki wysypki
skórnej jako objaw alergii na sylimarynę. Opisano kilka przypadków wstrząsu anafilaktycznego po zastosowaniu tabletek
lub wypiciu herbaty ziołowej zawierającej ostropest. Niekiedy
występuje także dyskomfort w nadbrzuszu, bóle głowy i świąd
skóry. Bardzo rzadko opisywano bóle stawów, utratę łaknienia,
zgagę i zaburzenia potencji.
Teoretycznie ostropest może przyczyniać się do wystąpienia stanów hipoglikemii u chorych na cukrzycę, ale
w praktyce nie opisano takich sytuacji.
W przeszłości ostropest był stosowany jako środek poprawiający laktację, a opublikowane przypadki stosowania u kobiet
w ciąży i karmiących nie opisują objawów niepożądanych. Dane
te należy jednak traktować jako niepełne. Sylimaryna formalnie nie jest zalecana dzieciom (chociaż epizodyczne doniesienia
opisują jej dobrą tolerancję przez dzieci).
Ostropest uprawiany na glebach intensywnie sztucznie nawożonych może zawierać w liściach znaczne ilości azotanów. Nie
opisywano przypadków interakcji ostropestu z lekami, chociaż
teoretycznie, hamując β-glukuronidazę bakteryjną, może on
zmniejszać skuteczność działania niektórych leków, np. doustnych leków antykoncepcyjnych. Sylimaryna blokuje również
cytochrom P450 i może teoretycznie nasilać stężenie leków metabolizowanych na tej drodze.
90
Obecnie trwają lepiej niż poprzednio zaplanowane wieloośrodkowe badania kliniczne, które zapewne pozwolą na lepsze
określenie znaczenia sylimaryny w prawidłowym funkcjonowaniu wątroby.
Lukrecja gładka. Korzeń lukrecji gładkiej (Glycyrrhiza glabra) zawiera saponiny trójterpenowe (12–15%), których głównym przedstawicielem jest glicyrryzyna (sole potasowe i wapniowe kwasu glicyrryzynowego), izoflawony (likwirytygenina
i jej 4´-O-glukozyd likwirytyna, chalkon izolikwirytygeniny i jej
4´-O-glukozyd izolikwirytyna), kumaryny (herniaryna, likumaryna, umbeliferon), fitosterole (stygmasterol i β-sytosterol), cukrowce (mannitol, glukoza, skrobia, sacharoza), garbniki, tłuszczowce, kwasy (likwirowy, jabłkowy), witamina C, aminokwasy,
olejek eteryczny, gorycze, żywice i sole mineralne. Aktywnym
składnikiem jest glicyryzyna.
Lukrecja jako roślina lecznicza jest stosowana w państwach
śródziemnomorskich i na Bliskim Wschodzie już od ponad 500 lat.
Była stosowana m.in. w leczeniu zimnicy, owrzodzeń trawiennych,
zapalenia gardła i oskrzeli oraz w leczeniu zapalenia wątroby.
Glicyryzyna ma silne własności przeciwzapalne. Hamuje aktywność limfocytów T typu helper oraz cytotoksyczność związaną
z TNF-α. Stymuluje endogenną produkcję interferonu oraz stabilizuje błony komórkowe, co uniemożliwia wirusom zapalenia wątroby przedostać się do środka komórki. Ponadto wykazuje działanie antyoksydacyjne i hamuje peroksydację lipidów. Badania
kliniczne z użyciem glicyryzyny dotyczyły przede wszystkim leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C, zwłaszcza u chorych, którzy nie reagowali na leczenie interferonem lub
źle tolerowali to leczenie. Interpretacja wyników jest dość trudna, ponieważ badania obejmowały zazwyczaj małą liczbę uczestników, miały ograniczenia metodologiczne, dotyczyły pacjentów
z różnymi rozpoznaniami, a punkty końcowe były w różny sposób
91
definiowane. W badaniu japońskim stosowano dożylnie preparat
glicyryzyny (80 mg/d) wraz z glicyną i cysteiną u chorych z potwierdzonym histologicznie aktywnym przewlekłym zapaleniem
wątroby. Po miesiącu leczenia w grupie badanej stwierdzono
obniżenie aktywności aminotransferaz o około 40%. U chorych
z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C, którzy nie
reagowali na stosowanie interferonu, stwierdzono poprawę efektów leczenia po dodaniu do interferonu glicyryzyny – odpowiedź
wystąpiła u 33% chorych. W obserwacji trwającej od 10 do 15 lat
przy podawaniu 200 mg glicyryzyny dziennie doustnie stwierdzono obniżenie aktywności aminotransferaz oraz rzadsze występowanie pierwotnego raka wątroby w porównaniu z grupą kontrolną. Autorzy przypuszczają, że zmniejszenie ryzyka wystąpienia
raka wątroby jest najbardziej obiecującym aspektem stosowania
preparatów lukrecji u chorych z przewlekłym zapaleniem wątroby. Wszystkie badania dość jednoznacznie wykazują obniżenie
aktywności aminotransferaz w sposób wprost proporcjonalny do
zastosowanej dawki. Efekt utrzymuje się jednak tylko przy nieprzerwanym stosowaniu glicyryzyny.
W przypadku lukrecji należy zwracać uwagę na
możliwość wystąpienia objawów niepożądanych. Glicyryzyna może powodować efekt pseudoaldosteronowy, związany z hamowaniem enzymu dehydrogenazy
11-β-hydroksysteroidowej, co może powodować gromadzenie się płynów w organizmie z pojawieniem się obrzęków
i wzrostem ciśnienia tętniczego.
Szczególnie narażeni są chorzy z niewydolnością krążenia, nadciśnieniem tętniczym i zespołem nerczycowym. Ponadto może
dochodzić do niedoborów potasu. Istnieje też możliwość interak92
cji lukrecji z lekami metabolizowanymi w wątrobie z udziałem cytochromu P450. Lukrecja może zmniejszać efektywność działania inhibitorów angiotensyny II oraz zmniejszać agregację płytek
krwi i nasilać działanie doustnych leków przeciwkrzepliwych.
Glicyryzyna ma więc własności przeciwzapalne i cytoprotekcyjne, natomiast nie potwierdzono jej właściwości przeciwwirusowych. Wydaje się, że celowe jest jej stosowanie u chorych
z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C jako
składnika terapii złożonej. Przyszłe badania powinny lepiej
określić cechy aktywnego składnika, a badania kliniczne powinny być prowadzone z użyciem lepszej metodologii, tj. z oceną
wpływu na DNA wirusa wątroby typu B i C oraz oceną histologiczną bioptatów wątroby.
Liściokwiat (Phyllanthus amarus) należy do rodziny roślin
rozprzestrzenionych w strefie tropikalnej i subtropikalnej. Tradycja stosowania ich w zaburzeniach funkcji wątroby sięga wielu setek lat. Badania fitochemiczne wykazują, że zawierają one
wiele potencjalnie aktywnych biologicznie związków chemicznych, w tym alkaloidy, awonoidy, fenole, ligniny i terpeny.
Zastosowanie preparatów liściokwiatu ma obiecujące działanie u chorych z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B
(HBV). Na podstawie analizy kilku badań klinicznych, obejmujących łącznie 213 chorych z przewlekłym zapaleniem wątroby
typu B, stwierdzono eliminację antygenu HBs u 25,6% chorych,
a serokonwersję antygenu HbeAg u 55,3% chorych. Trzeba jednak zaznaczyć, że tylko 116 chorych brało udział w badaniach,
które były prowadzone w sposób kontrolowany. Serokonwersję
HBeAg weryfikowano również tylko u części chorych. W badaniach laboratoryjnych wykazano, że wodny roztwór liściokwiatu
hamuje polimerazę DNA wirusowego zapalenia wątroby dzięciołów oraz kilka kinaz białkowych, takich jak kinaza zależna od
c-AMP, kinaza C oraz lekki łańcuch kinazy miozyny.
93
W opublikowanym przed kilku laty przeglądzie systematycznym kontrolowanych badań nad wpływem liściokwiatu
na wirusa zapalenia wątroby typu B dokonano przeglądu 22
badań kontrolowanych z udziałem łącznie 1947 chorych. Jednak tylko 5 z tych badań uznano za badania o wysokiej jakości – z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. Zaledwie w 6
badaniach okres obserwacji chorych przekraczał 3 miesiące
po zakończeniu leczenia. W 9 badaniach porównywano efekt
działania liściokwiatu w porównaniu z placebo, w 7 z leczeniem konwencjonalnym (zazwyczaj interferonem), a w 6 do
innych preparatów ziołowych. Ogólne rezultaty wykazały korzystny wpływ liściokwiatu na eliminację HBsAg w surowicy
krwi w porównaniu z placebo lub brakiem leczenia (względne ryzyko RR 5,64, 95% CI, 1,85 – 17,21). Nie stwierdzono
istotnych statystycznie różnic odnośnie wpływu na eliminację
HBsAg, HBcAg oraz wirusa HBV DNA pomiędzy liściokwiatem a interferonem. Łączne zastosowanie liściokwiatu wraz
z interferonem dawało lepsze rezultaty niż stosowanie interferonu jako pojedynczego leku. Preparaty zawierające liściokwiat wykazywały przewagę nad innymi preparatami ziołowymi przy eliminacji HBsAg, HBcAg, HBV DNA oraz w ocenie
normalizacji aktywności aminotransferaz. Nie stwierdzono
występowania istotnych objawów niepożądanych. Wyniki tej
meta-analizy dowodzą, że liściokwiat ma rzeczywiste własności przeciwwirusowe. Natomiast dowody na to działanie są nadal dość słabe, przede wszystkim ze względu na braki metodologiczne większości badań, które w większości przeprowadzono w Chinach. Nie można jednak wykluczyć istnienia błędu
systematycznego związanego z publikacjami badań, w których
otrzymano wyniki pozytywne, podczas gdy niektóre badania,
w których nie potwierdzono korzystnego efektu terapeutycznego, nie zostały opublikowane.
94
W piśmiennictwie można również napotkać prace, które nie
potwierdzają korzystnych wpływów liściokwiatu u przewlekłych
nosicieli wirusa HBV. Jest możliwe, że przyczyną różnic dotyczących efektu terapeutycznego jest stosowanie różnych gatunków
liściokwiatu, spośród których istnieją takie, które mają małą
zawartość biologicznie aktywnych składników. Podjęto zatem
prace nad standaryzacją ekstraktów liściokwiatu stosowanych
w produkcji preparatów roślinnych.
Podsumowując dostępne dane, należy stwierdzić, że liściokwiat wykazuje korzystny wpływ na markery zakażenia wirusem HBV, a jego stosowanie nie jest związane z ryzykiem wystąpienia istotnych objawów niepożądanych. Jak wiadomo, długofalowym celem terapii u pacjentów z przewlekłym zapaleniem
wątroby jest zapobieganie zaostrzeniom choroby z towarzyszącym wzrostem aktywności aminotransferaz oraz przede wszystkim hamowanie progresji choroby i zapobieganie wystąpieniu
marskości wątroby oraz pierwotnego raka wątroby. Dotychczas
przeprowadzone badania nie potwierdzają w pełni, że preparaty liściokwiatu wpływają na przedstawione powyżej cele terapii.
Dlatego oficjalne zalecenia towarzystw medycznych nie rekomendują stosowania liściokwiatu u chorych z przewlekłym zakażeniem wirusem HBV. Powinny być przeprowadzone dobrze
zaplanowane kontrolowane badania wieloośrodkowe, których
rezultaty mogą zmienić istniejące zalecenia. Należy też nadal
poszukiwać aktywnych składników rośliny, a następnie zapewnić optymalną ich zawartość w oferowanych preparatach.
95