Memantyna - Lundbeck

22
NEUROLOGIA DLA PRAKTYKA
MEMANTYNA – WŁASNOŚCI
I ZASTOSOWANIA KLINICZNE
u dr n. med. Tomasz Sobów
Klinika Psychiatrii Wieku Podeszłego i Zaburzeń Psychotycznych
Uniwersytetu Medycznego w Łodzi
Najlepiej udokumentowanym zaburzeniem neurochemicznym w chorobie Alzheimera (AD) jest deficyt przekaźnictwa cholinergicznego, który uważa się
za podłoże zaburzeń pamięci i niektórych innych
objawów stwierdzanych w AD (cholinergiczna hipoteza patogenezy AD). W oparciu o hipotezę cholinergiczną próbowano kilku strategii terapeutycznych, spośród których sukcesem okazało się wprowadzenie do leczenia inhibitorów cholinesteraz; leki
te są stosunkowo skuteczne w zakresie deficytów
funkcji poznawczych i, za wyjątkiem niedostępnej w
Polsce takryny, dość dobrze tolerowane. Poza poprawą funkcji poznawczych wykazano korzystne
działanie inhibitorów cholinesteraz na psychiatryczne powikłania AD (np. objawy psychotyczne, niektóre zaburzenia zachowania) i aktywności dnia codziennego chorych. Ponadto, uważa się stosowanie
inhibitorów cholinesteraz za uzasadnione farmakoekonomicznie.
W ostatnich latach wskazano na znaczenie zmian w
przekaźnictwie glutaminianergicznym w patogenezie
zaburzeń pamięci i innych funkcji poznawczych (m.in.
uczenia się). Nadmierne pobudzenie receptorów NMDA
(jednego z jonotropowych receptorów, z którym łączy
się glutaminian) i następcze uszkodzenie neuronów (ang.
excitotoxicity, toksyczność z pobudzenia) jest uważane
za jeden z czynników wiodących do przewlekłych procesów zwyrodnieniowych w różnych otępieniach, w tym w
chorobie Alzheimera. W badaniach in vitro wykazano,
że peptydy Ab, odkładające się w mózgach chorych z
AD pod postacią blaszek amyloidowych, zwiększają
transmisję glutaminianergiczną w warunkach depolaryzacji; efekt ten jest prawdopodobnie związany ze stymulowaniem przez Ab syntezy tlenku azotu (NO) przez mikroglej, który to tlenek azotu jest znanym, bezpośrednim aktywatorem uwalniania glutaminianu. Ab ponadto hamuje wychwyt glutaminianu przez komórki glejowe, nasilając jego działanie toksyczne.
Memantyna, niekompetycyjny antagonista NMDA,
była stosowana w leczeniu otępień w Niemczech od ponad 10 lat, dopiero jednak badania kliniczne przeprowadzone w ostatnich latach pozwoliły na europejską i amerykańską rejestrację leku do leczenia umiarkowanie i
znacznie nasilonego otępienia w chorobie Alzheimera.
Warto zwrócić uwagę, że w odniesieniu do otępienia o nasileniu znacznym memantyna jest jedynym lekiem posiadającym taką rejestrację (inhibitory cholinesteraz posiadają wskazanie rejestracyjne do leczenia lekko i umiarkowanie nasilonego otępienia). W dwóch kluczowych bada-
22
niach klinicznych [Winblad & Poritis, 1999; Reisberg i
wsp., 2002] wykazano na grupie ponad 400 chorych skuteczność memantyny w zakresie codziennego funkcjonowania chorych a także w niektórych aspektach funkcji poznawczych, nawet u chorych ze znacznie zaawansowanym
otępieniem (MMSE <10). Wieloletnie doświadczenia lekarzy niemieckich wskazywały na dobrą tolerancję połączenia memantyny z inhibitorami cholinesterazy, niemniej jednak skuteczność takiego postępowania była do
niedawna wyłącznie intuicyjna i opierała się na przekonaniu o synergistycznym działaniu leków o różnych mechanizmach działania. Terapia kombinowana została poddana weryfikacji w randomizowanym badaniu Farlow i wsp.
[2003], w którym wykazano, że połączenie donepezil+memantyna jest skuteczniejsze od samego donepezilu we wszystkich badanych aspektach (funkcje poznawcze, aktywności dnia codziennego, objawy psychiatryczne). Otwartym pozostaje pytanie czy korzystne efekty
działania memantyny obserwowane w umiarkowanie i
znacznie nasilonym otępieniu typu AD przekładają się
także na skuteczność we wcześniejszych stadiach choroby;
aktualnie prowadzone jest (także z udziałem polskich badaczy) odpowiednie wieloośrodkowe randomizowane,
kontrolowane placebo badanie kliniczne.
Memantyna była ponadto badana w innych niż AD
wskazaniach: w dwóch randomizowanych badaniach
wykazano jej skuteczność u chorych z lekko i umiarkowanie nasilonym otępieniem naczyniopochodnym
(zwłaszcza podkorowym) [Orgozozo i wsp., 2002; Wilcock i wsp., 2002], podjęto również próby stosowania
leku w innych zaburzeniach, w których znaczenie ma
toksyczność glutaminianowa takich jak: otępienie alkoholowe, jaskra (w celu zapobiegania uszkodzeniu nerwu
wzrokowego i siatkówki) i ból neuropatyczny (m.in. w
przebiegu cukrzycy i zakażenia herpes zoster oraz bólów
fantomowych).
Wprowadzenie memantyny do leczenia otępienia w
chorobie Alzheimera w Polsce niewątpliwie rozszerzy
możliwości interwencji farmakologicznych, zwłaszcza u
chorych z bardziej zaawansowaną chorobą oraz źle tolerujących inhibitory cholinesteraz. Istotny ponadto wydaje się być aspekt farmakoekonomiczny; podobnie jak
w przypadku inhibitorów cholinesteraz, w randomizowanym badaniu wykazano, że stosowanie memantyny,
pomimo relatywnie wysokiej ceny jednostkowej leku,
przynosi oszczędności, wynikające głównie ze zredukowania kosztów opieki, zarówno domowej, jak i instytucjonalnej (Wimo i wsp., 2003).
Piśmiennictwo na str. ??
1/2004
NEUROLOGIA DLA PRAKTYKA
23
Piśmiennictwo ze str. ??
uuu Piśmiennictwo
1. Winblad B, Poritis N: Memantine in severe dementia: results of the
M-best study. Int J Geriatr Psychiatry 1999, 14, 135-146
2. Reisberg B, Doody R, Stöffler A, Schmitt F, Ferris S, Möbius HJ: Memantine in moderate-to-severe Alzheimer’s disease. N Engl J Med
2003, 348, 1333-1341
3. Orgozozo JM, Rigaud AS, Stöffler A, Möbius HJ, Forette F: Efficacy and safety of memantine in patient with mild to moderate vascular dementia: a randomized, placebo-controlled trial (MMM300).
Stroke 2002, 33, 1834-1839
4. Wilcock G, Möbius HJ, Stöffler A: A double-blind, placebo-controlled, multicentre study of memantine in mild to moderate vascular dementia (MMM500). Int Clin Psychopharmacol 2002, 17, 297-305
5. Wimo A, Winblad B, Stöffler A, Wirth Y, Möbius HJ: Resource utilisation and cost analysis of memantine in patients with moderate to
severe Alzheimer’s disease. Pharmacoeconomics. 2003, 21, 327-40
uuu
1/2004
23