memantyna w leczeniu otępienia

64
METAANALIZA
MEMANTYNA
W LECZENIU OTĘPIENIA
u Opracowanie na podstawie:
Aerosa Sastre A, Sherriff F „Memantine for dementia” z The Cochrane Library, Issue 3, 2003
Streszczenie
u Wprowadzenie
Choroba Alzheimera, otępienie naczyniowe oraz
otępienie mieszane to trzy najczęściej występujące typy otępienia u osób starszych. Istnieją dane wskazujące, że pobudzająca aktywność L-glutaminianu odgrywa rolę w patogenezie choroby Alzheimera oraz
uszkodzeń będących następstwem udaru niedokrwiennego. Memantyna, jako antagonista receptora
kwasu N-metylo-D-asparaginowego (NMDA) o niskim powinowactwie, może zapobiegać neurotoksycznemu działaniu aminokwasów pobudzających, nie
wpływając na fizjologiczne działanie glutaminianu,
niezbędne dla procesów pamięci i uczenia się.
u Cele
Określenie klinicznej skuteczności i bezpieczeństwa
stosowania memantyny u pacjentów z chorobą Alzheimera, otępieniem naczyniowym lub mieszanym.
u Strategia wyszukiwania danych
Badania zidentyfikowano na podstawie przeszukania wyspecjalizowanego rejestru Cochrane’a, prowadzonego przez zespół ds. otępienia i zaburzeń poznawczych (Specialized Register of the Cochrane Dementia
and Cognitive Improvement Group) w dniu 15 kwietnia 2003, z zastosowaniem następujących słów kluczowych: memantyna, D-145, DMAA, DRG-0267.
Wszystkie większe bazy danych dotyczące opieki
zdrowotnej i badań, pozostające w zakresie zainteresowania grupy, są regularnie przeglądane w celu zapewnienia aktualności rejestru.
u Kryteria selekcji
Badania, w których u pacjentów z otępieniem stosowano memantynę, przeprowadzone z wykorzystaniem metody podwójnie ślepej próby, z grupą równoległą, kontrolowane placebo, randomizowane oraz
niezakłócone.
u Gromadzenie i analiza danych
Dane były wypisywane i w miarę możliwości grupowane; szacowano ważone różnice średnich, standaryzowane różnice średnich lub ilorazy szans. W przypadku dostępności danych notowano informacje dotyczące analizy zgodności z intencją leczenia oraz analizy obserwowanych przypadków.
64
u Główne wyniki
Wpływ memantyny na stan pacjentów ze średnio
nasiloną lub ciężką postacią choroby Alzheimera:
analiza zmiany w stosunku do wartości wyjściowych,
przeprowadzona w 28 tygodniu dostarczyła znaczących statystycznie wyników na korzyść memantyny
stosowanej w dawce 20 mg/dobę, w odniesieniu do:
funkcji poznawczych (MD 6,1, 95%CI 2,99 do 9,21,
p=0,0001), aktywności dnia codziennego (MD
2,10, 95%CI 0,46 do 3,74, p=0,01) oraz ogólnego
klinicznego odczucia poprawy/pogorszenia mierzonego za pomocą skali CIBIC-Plus w 28 tygodniu
(MD -0,30, 95%CI -0,58 do -0,02, p=0,04); we
wszystkich przypadkach była to analiza populacji
metodą ITT-LOCF (Reisberg 2000). Nie było znaczących różnic między memantyną a placebo w odniesieniu do liczby przypadków wykluczenia z badania i całkowitej liczby objawów ubocznych, ale obserwowano znaczącą różnicę na korzyść memantyny
w odniesieniu do liczby osób, u których stwierdzano
objawy pobudzenia.
Wpływ mamantyny na stan pacjentów z łagodną
do średniej postaci otępienia naczyniowego: analiza
zmiany w stosunku do wartości wyjściowych przeprowadzona w 28 tygodniu dostarczyła znaczących
wyników na korzyść memantyny (20 mg/dobę)
w odniesieniu do: funkcji poznawczych (MD -2,19,
95%CI -3,16 do -1,21, p<0,0001), natomiast nie
wykazano korzyści w odniesieniu do klinicznego odczucia poprawy/pogorszenia oraz ogólnej oceny otępienia (MMM300 i MMM500). Nie było znaczących
różnic między memantyną a placebo w odniesieniu
do liczby przypadków wykluczenia z badania i całkowitej liczby objawów ubocznych, ale stwierdzono
znaczące różnice na korzyść memantyny w odniesieniu do liczby osób, u których stwierdzano objawy
pobudzenia.
Wpływ memantyny na stan pacjentów z chorobą
Alzheimera i otępieniem naczyniowym po 12 tygodniach: nie było znaczących statystycznie różnic
między memantyną (10 mg/dobę) w porównaniu z
placebo w odniesieniu do aktywności dnia codziennego. Stwierdzono poprawę na korzyść memantyny
(10 mg/dobę) w porównaniu z placebo po 12 tygodniach stosowania, w odniesieniu do liczby chorych,
u których obserwowano poprawę w odniesieniu do
parametrów klinicznego odczucia poprawy/pogorszenia (60/82 w porównaniu z 38/84 – OR 3,30,
3/2004
66
METAANALIZA
95%CI 1,72 do 6,33, p=0,0003) (Winblad 1999).
Wpływ memantyny na stan pacjentów z otępieniem
naczyniowym, chorobą Alzheimera i otępieniem o
niejasnej etiologii po 6 tygodniach leczenia: nie wykazano korzystnego wpływu w odniesieniu do: funkcji poznawczych (Ditzler 1991), aktywności dnia codziennego (Ditzler 1991, Pantev 1993), zaburzeń
zachowania (Pantev 1993) oraz skal ogólnych (Gortelmeyer 1992; Pantev 1993; Ditzler 1991) i ogólnego klinicznego odczucia poprawy/pogorszenia
(Gortelmeyer 1992; Ditzler 1991).
Nie stwierdzono znaczących różnic między memantyną a placebo w odniesieniu do liczby przypadków wykluczenia z badania i całkowitej liczby objawów ubocznych, ale wykazano znaczącą różnicę na
korzyść placebo w odniesieniu do pacjentów, u których występowały objawy niepokoju.
u Wnioski badaczy
Korzystny wpływ działania memantyny (w dawce
20 mg/dobę) u pacjentów z chorobą Alzheimera w postaci średnio nasilonej do ciężkiej wykazano w odniesieniu do funkcji poznawczych i ubytków funkcjonalnych,
ale nie obserwowano go w odniesieniu do klinicznego
odczucia poprawy/pogorszenia. U chorych z łagodnym
do średnio nasilonego otępienia naczyniowego, otrzymujących memantynę w dawce 20 mg/dobę, obserwowano mniejsze zaburzenia funkcji poznawczych po 28
tygodniach leczenia, ale efekt ten również nie był rozpoznawalny klinicznie. W przypadku stosowania memantyny przez okres 6 tygodni wykazano prawdopodobny,
korzystny wpływ na funkcje poznawcze, funkcjonowanie i wyniki w skalach ogólnych, w populacjach mieszanych. Lek jest dobrze tolerowany, a objawy uboczne
występują rzadko. Potrzebne są kolejne badania.
uu Komentarz
dr n. med. Wanda Lipczyńska-Łojkowska
I Klinika Neurologiczna, Instytut Psychiatrii i Neurologii
w Warszawie
Od wielu lat trwają poszukiwania skutecznego leczenia choroby Alzheimera. Wprowadzenie na rynek
każdego nowego leku, który powoduje poprawę w zakresie funkcji poznawczych i polepsza funkcjonowanie
pacjentów, budzi szczególną nadzieję zarówno u pacjentów i ich rodzin, jak i w świecie lekarskim.
W ostatnich latach najważniejsze miejsce w leczeniu objawowym łagodnych i średnio zaawansowanych stadiów choroby Alzheimera zajmują inhibitory acetylocholinoesterazy. Skuteczność terapii tymi
lekami wykazywano nie tylko w chorobie Alzheimera, ale także w otępieniu naczyniowym. Mechanizm
działania inhibitorów acetylocholinoesterazy polega
na wzmacnianiu transmisji cholinergicznej. Niestety,
z biegiem lat obserwacji klinicznych zauważono, że
u większości pacjentów (70-90%) pozytywny efekt
leczenia tymi preparatami znacznie spada po upływie
2 lat. W tej sytuacji pojawienie się nowego leku
o nazwie memantyna wzbudza bardzo duże zainteresowanie.
Memantyna uzyskała pozytywną ocenę Europejskiego Komitetu ds. Rejestracji Leków i została zarejestrowana w wielu krajach Europy do leczenia bardziej zaawasowanych postaci choroby Alzheimera.
Kilka miesięcy temu wprowadzono ten lek, pod nazwami Ebixa (firma Lundbeck) i Axura (firma Merz),
także na rynek polski. Mechanizm działania memantyny jest inny niż inhibitorów acetylocholinoesterazy.
Memantyna blokuje receptory NMDA w warunkach
nadmiernej stymulacji glutaminergicznej, do której
dochodzi w przebiegu procesu neurodegeneracyjnego.
66
Dzięki temu chroni neurony postsynaptyczne przed
zwiększonym napływem jonów wapnia do ich wnętrza
i, co za tym idzie, przed ich uszkodzeniem. Badania
kliniczne wskazują, że memantyna może spowalniać
progresję przewlekłych chorób neurodegeneracyjnych. Jej neuroprotekcyjne działanie wykazano w eksperymentach in vitro i in vivo. Stwierdzono również,
że memantyna może wpływać, poprzez glutaminian,
na hamowanie procesu amyloidogenezy. Istnieją dane
wskazujące, że memantyna ma również korzystne
działanie w otępieniu naczyniowym.
W przedstawionej metaanalizie, wykonanej dla
Cochrane Library, autorzy zebrali i ocenili wyniki kilku badań klinicznych, które dotyczyły efektów leczenia memantyną w postaciach średnio i bardzo zaawansowanej choroby Alzheimera oraz w łagodnie do
średnio nasilonego otępienia naczyniowego. Badania
te przeprowadzono w różnych krajach świata w latach
1991-2000.Wszystkie badania były randomizowane,
prowadzone w wielu ośrodkach, metodą podwójnie
ślepej próby, z kontrolą placebo. Wyniki zarówno badań krótszych (6-tygodniowych), jak i dłuższych
(12-28-tygodniowych) są zadowalające. W większości
badań wykazano korzystny wpływ leczenia memantyną w chorobie Alzheimera w odniesieniu do poprawy
funkcji poznawczych, codziennej aktywności i ogólnego stanu klinicznego. W badaniach dotyczących stosowania leku w otępieniu naczyniowym obserwowano
również korzystny wpływ memantyny w odniesieniu
do funkcji poznawczych, ale nie wykazano korzyści
w odniesieniu do klinicznego odczucia popra-
3/2004
METAANALIZA
wy/pogorszenia. W niektórych badaniach obserwowano większe nasilenie niepokoju w grupie leczonej memantyną w porównaniu z grupą placebo. Ogólnie lek
był dobrze tolerowany, a objawy uboczne obserwowano u niewielkiej liczby osób, podobnie w grupie leczonej i w grupie placebo.
Analizując przedstawioną metaanalizę nasuwają
się jednak pytania. Jaki będzie efekt leczenia po kilku
latach stosowania memantyny? Najdłuższe z ocenianych badań trwało tylko 28 tygodni. Na razie nie znamy jeszcze wyników badań prowadzonych 12-24 miesiące. Takie badania na pewno pozwolą na lepszą ocenę leczenia.
W wielu pracach potwierdza się działanie neuroprotekcyjne memantyny. Na tej podstawie można
przypuszczać, że spowalnia ona postęp choroby. Należałoby spodziewać się więc korzystnego efektu stosowania memantyny również w stadiach mniej zaawansowanego procesu neurodegeneracyjnego. Obecnie
trwają badania kliniczne mające udowodnić skuteczność memantyny także we wcześniejszych stadiach
choroby Alzheimera. Innym problemem klinicznym
jest to, czy stosować memantynę osobno, czy łącznie
z inhibitorami acetylocholinoesterazy? W publikowanych pracach dowiedziono już, że leczenie memantyną
3/2004
67
można bezpiecznie łączyć z inhibitorami acetylocholinoesterazy. Sugerowano także, że efekt leczenia jest
wtedy lepszy. Jeśli tak, to dla klinicysty jest istotne,
jak długo powinno się stosować oba leki razem oraz w
którym momencie należy odstawić inhibitor acetylocholinoesterazy. W przypadku monoterapii trzeba zastanowić się, kiedy dokonać zamiany leków. Warto tu
przypomnieć, że wielu badaczy uważa wartość w teście
Mini-Mental State Examination równą 12 punktów jako wskazującą na odpowiedni czas do odstawienia inhibitora. Nie można też nie zdawać sobie sprawy z
kosztów leczenia. Na te i inne pytania każdy klinicysta
będzie zapewne próbował sobie odpowiedzieć, przyjmując pacjenta w swoim gabinecie.
W kontekście przedstawionej metaanalizy należy
jednak mieć nadzieję, że terapia memantyną w istotny sposób poprawi jakość życia chorych i ich rodzin,
a przede wszystkim przedłuży okres samodzielności
pacjentów. Zapewnienie stałej opieki chorym z otępieniem wiąże się zawsze z dużymi kosztami. Dla wielu
pacjentów poprawa funkcjonowania w domu oznacza
odsunięcie w czasie umieszczenia ich w domach opieki. Pomijając bardzo istotne sprawy ekonomiczne,
podjęcie takiej decyzji jest bardzo trudne dla wielu pacjentów i ich opiekunów.
67