Niesterydowe leki przeciwzapalne
Transkrypt
Niesterydowe leki przeciwzapalne
Marian Kuczek Niesterydowe leki przeciwzapalne Department of Experimental and Molecular Biology University of Opole, Kominka 4, 45-035 Opole, Poland Opole - 2007 1. Salicylany W 1971 roku został opisany mechanizm działania przeciwzapalnego aspiryny i zasadniczo ten mechanizm jest powszechnie znany [1]. Aspiryna, podobnie jak wszystkie estry kwasu octowego łatwo ulega hydrolizie przez mało swoiste hydrolazy, z przewodu pokarmowego wchłaniany jest zarówno kwas salicylowy jak i niezhydrolizowana aspiryna, również w wyniku transacylazowej aktywności lipaz powstają estry kwasu salicylowego z kwasami tłuszczowymi. Do organizmu dostaje się zarówno kwas salicylowy jak i mieszanina jego estrów. Działanie aspiryny odkryte zostało pod koniec 19 wieku podczas poszukiwania leków przeciwzapalnych na drodze modyfikacji znanego z medycyny ludowej kwasu salicylowego. Należy zwrócić uwagę na to, że aspiryna zasadniczo ma podobne działanie do kwasu salicylowego, działa jednak w znacznie mniejszych dawkach i znacznie słabiej drażni błony śluzowe niż ww. kwas salicylowy. Działanie kwasu salicylowego, jako naparu z liści wierzby, znane jest od czasu Hippocratesa. W 1987 roku, chemik zatrudniony w firmie Bayer Feliks Hoffman, przekazał kwas acetylosalicylowy Fredrichowi Bayerowi jako ewentualne lekarstwo na artretyzm jego ojca. Do sprzedaży pod nazwą aspiryna został wprowadzony w 1899 roku. Synteza prostaglandyn, leukotrienów i tromboksanów. W wyniku działania hormonów stanu zapalnego na błony komórkowe uaktywniana jest fosfolipaza (właściwie fosfolipazy, lecz ograniczmy się tylko do prostego przypadku fosfolipazy A2). Fosfolipaza hydrolizuje fosfolipidy i fosfatydyloinozytole uwalniając z nich nienasycone kwasy tłuszczowe oraz częściowo zhydrolizowany fosfolipid. Nienasycony kwas tłuszczowy, zwykle kwas arachidonowy, rozważany jest dogmatycznie jedynie jako prekursor ww. hormonów tkankowych stanu zapalnego, lecz działa też jako detergent, bowiem w środowisku zbliżonym do obojętnego tworzy mydło i ono jest głównym czynnikiem lizującym błony komórkowe czyli dwuwarstwę fosfolipidową. Zjawisko znane jest od dawna i przypisuje się je monoacylofosfatydylom zwanym "lizolecytynami". W wyniku tak rozwijającego się dalej stanu zapalnego dochodzi do rozłożenia mikrosomów, w tym tzw. peroksysomów. Z peroksysomów wydostaje się woda utleniona i enzymy biorące udział w jej zarówno wytwarzaniu jak i rozkładzie, mianowicie peroksydazy. Peroksydazy, zasadniczo dwie grupy białek, hemoproteidy i selenoperoksydazy, katalizują mało swoiście jonorodnikowy rozkład nadtlenku wodoru. Peroksydazy nazywane są zależnie od produktu końcowego jaki był analizowany lub substratu jaki został użyty w badaniach. Są to: lipooksygenazy, endonadtlenkowa syntaza prostaglandynowa, syntaza prostacyklinowa, syntaza tromboksanów itp. W wyniku reakcji nadtlenków i jonorodników nadtlenkowych, ponadtlenkowych itp. z podwójnymi wiązaniami nienasyconego kwasu tłuszczowego (dogmatycznie arachidonowego). Powstaje dosyć złożona mieszanina kwasów zawierających ugrupowania hydroksynadtlenkowe, epoksynadtlenkowe, epoksydowe, ketonowe, alkoholowe. Skutkiem dalszych reakcji i rekombinacji jonorodników, złożona mieszanina stabilizuje się na względnie trwałych produktach zawierających podstawione grupami alkoholowymi lub tlenem (ketonowe) alicykliczne pierścienie pięcioczłonowe, zwie się je prostaglandyny, podstawione pierścienie piranowe - tromboksany, produkty reakcji epoksydów z cysteiną i glutationem - leukotrieny. Związki te mają znaczenie jako hormony tkankowe stanu zapalnego. Powodują skurcze mięśni gładkich (dychawica, poronienia, rozwolnienia), pobudzają receptory czuciowe (ból), działanie pirogenne (gorączka). Jeżeli człowieka z rozległym stanem zapalnym napoi się roztworem salicylanu sodowego, kwas salicylowy wchłonie się razem z kwasami tłuszczowymi i razem z nimi rozejdzie się po organizmie a znaczna jego część znajdzie się zaadsorbowana w błonach komórkowych. Wbudowany w błony komórkowe kwas salicylowy jest dobrym reduktorem i jako fenol łatwo wchodzi w reakcje podstawienia elektrofilowego, czyli jest odczynnikiem nukleofilowym, wychwytuje zarówno jonorodniki jak i reaguje z nadtlenkami - z jonem oksoniowym. Reaguje z nadtlenkiem wodoru i nadtlenkami organicznymi redukując je do wody lub alkoholi, sam ulega utlenieniu do pochodnej chinonu, która tracąc CO 2 daje zamiast trującego benzochinonu, małoreaktywny i dobrze rozpuszcalny związek - utleniony hydroksyhydro-chinon. Kwas salicylowy, będąc konkurencyjnym substratem dla peroksydaz lub też reagując z substratem (nadtlenkiem) jest inhibitorem syntezy trzech wyżej wymienionych grup hormonów stanu zapalnego. Problem jednak w tym, że inhibitora konkurencyjnego trzeba dużo by zahamować reakcję, wypicie tak dużej ilości roztworu salicylanu sodowego drażni śluzówkę żołądka i pacjent dostaje krwawych wymiotów. Krwawe wymioty wywołują często histerię, a ta pogorszenie samopoczucia pacjenta. Te niepożądane komplikacje udaje się częściowo ominąć aplikując choremu zamiast kwasu salicylowego, zacetylowany kwas salicylowy czyli aspirynę. Aspiryna tylko częściowo ulega hydrolizie w jelitach, krwawienia z jelit nie widać, bo erytrocyty są strawione i zabarwiają kał na czarno. Strawioną krew w kale można wykryć się u prawie wszystkich ludzi przewlekle zażywających salicylany. Krew niestrawiona wskazuje na krwawienie z odbytnicy, czyli na stan zapalny odbytnicy. Zjawisko teraz pospolite, przyczyny zostaną opisane przy okazji agonistów histaminy, lub znacznie groźniejsze, nowotwory odbytnicy. Przypuszczalnie to właśnie chęć pozbycia się przerażonych i uciążliwych pacjentów zaważyła na dopuszczeniu przez PZH do sprzedaży tak niehigienicznych urządzeń sanitarnych jakie teraz wyłącznie są sprzedawane. Tylko takie działanie, czyli zbliżone do kwasu salicylowego, aspiryny było uważane za jedyny mechanizm jej działania i takie też przetrwało w literaturze podręcznikowej. W 1968 roku Bloch odkrył zjawisko trucia bakterii kwasami tłuszczowymi z potrójnym wiązaniem, czyli acetylenowymi analogami nienasyconych kwasów tłuszczowych. Związki tego typu, podobne do naturalnych substratów enzymów ale zawierające ugrupowanie, które w wyniku naturalnego oddziaływania substratu z enzymem ulega przemianie w ugrupowanie reaktywne, reagujące natychmiast z jakimkolwiek odczynnikiem nukleofilowym, nazwał substratami samobójczymi enzymów, gdyż to zazwyczaj białko enzymu reaguje z tymże "uaktywnionym substratem". Tenże Bloch zaproponował zupełnie nowe wówczas podejście do zagadnienia planowania syntezy leków. Dzięki koncepcji Blocha udało się wyjaśnić mechanizm działania zarówno silnych trucizn jak i wielu leków, wyjaśnić mechanizmy działania związków zwanych antagonistami i agonistami (neuromediatorów i hormonów). Aspiryna była jednym z pierwszych leków, którego mechanizm wyjaśniono w oparciu o koncepcję Blocha. Po prostu, w wyniku przyłączenia tlenu do pierścienia fenylowego kwasu acetylosalicylowego, odrywa się kation acetylowy, który natychmiast acetyluje histydynę przy hemowej grupie peroksydazy i inaktywuje ją. Acetyluje także i inne grupy funkcyjne, co właśnie dla wygody zaznaczono na rysunku. Ta prosta reakcja wyjaśnia dlaczego do przeciwzapalnego i immunosupresyjnego działania wystarcza kilkakrotnie mniejsza dawka aspiryny niż kwasu salicylowego. W Polsce aspiryna nosi nazwę polopiryny, jest to ten sam związek i ma tą samą wadę co aspiryna, mianowicie jest tani i mało toksyczny, czyli sprzedaż jego jest mało opłacalna. Wykorzystano zatem bardzo rzadko spotykane zjawisko uczulenia na aspirynę. Zjawisko to zostało odkryte w krajach, w których występuje wyjątkowe zagęszczenie lekomanów gdyż bywa tylko po zjedzeniu kilku gramów kwasu acetylosalicylowego w przeciągu doby, nie obserwuje się tego we większości krajów europejskich. Po kilkakrotnym zjedzeniu kilku gramów tego związku, może wystąpić uczulenie na aspirynę (bywa haptenem) i liza erytrocytów z zaadsorbowaną w ich błonach aspiryną. Zaproponowano zatem zastąpienie aspiryny N-acetylo-4-aminofenolem (para-acetamol) lub jego eterową pochodną 4-etoksy-N-acetyloanilidem (fenacetyna). Oba związki są niezmiernie toksyczne, uszkadzają dosyć swoiście nerki, nazywa się to nerka fenacetylowa. Schorzenie powszechnie obserwowane jest w USA gdyż przeciętny Amerykanin może przeżyć tylko 7 g / 24 h fenacetyny lub p-acetamolu, mniejsze dawki ulegają detoksykacji. Na związki tego typu szczególnie wrażliwe są dzieci i koty. Dla dziecka i kota często wystarcza jedna tabletka praacetamolu by wywołać mocznicę i śpiączkę. Tym sposobem wracając do leków wynalezionych w 19 stuleciu na drodze modyfikacji acetanilidu zapobiega się nagromadzaniu w populacji osobników z przewlekłymi stanami zapalnymi, ale nie jest to jedyny i nie najważniejszy sposób ratowania dochodów towarzystw ubezpieczeniowych. Salicylanom przypisywane jest działanie antysklerotyczne. Biorąc pod uwagę, że są to leki przeciwzapalne, wykazują działanie antybakteryjne, grzybobójcze i też spotyka się opinie, że przeciwwirusowe, a przyczyną powstawania złogów cholesterolu w naczyniach jest przewlekły stan zapalny tych naczyń, opinię tę należy uznać za słuszną. Natomiast rozszerzanie tego na rozpuszczanie złogów cholesterolu, sprzyjanie wydalaniu kwasu moczowego, to podobnie jak Inne pochodne kwasu salicylowego obszernie omówił dr Henryk S. Różański na swoich stronach internetowych [2]. Niewiele można dodać do tego ogromnego dzieła, może dwie uwagi. Estry kwasu salicylowego (salicylan metylu i etylu), aldehyd salicylowy, podobnie jak wiele innych estrów kwasów aromatycznych i aldehydów aromatycznych charakteryzują się intensywnym zapachem. Doskonale odstraszają i trują pajęczaki. Wydaje się, że najlepszym z nich jest aldehyd anyżowy. Są całkowicie bezpieczne dla takich dużych zwierzątek jak ludzie, zdychają od nich zwierzątka obywające się bez wody, roztocza. Trudno powiedzieć, czy to naciski lobby farmaceutów i lekarzy, podyktowane bezwzględnym dążeniem do zysku, czy to po prostu, dano małpie brzytwę do ręki, czy to ideologia eugenizmu. W czasach, gdy wywołano katastrofę ekologiczną trując owady, niszę ekologiczną wypełniły roztocza, to co jest główną przyczyną chorób alergicznych, wektorem chlamydii i patogennych grzybów, pod bzdurnym, fałszywym pretekstem walki z narkomanią oraz rakiem, wprowadzono zakaz sprzedaży tych związków. Można to kupić, razem z fenolami wielowodorotlenowymi pod nazwą diegieć, ale za kosmiczną cenę. Druga uwaga dotyczy saligeniny, alkohol salicylowy, związek nietrwały, silnie reaktywny i raczej niebezpieczny. Reakcje powstawania prekursora prostaglandyn, tomboksaniów i leukotrienów. Badania były prowadzone w latach sześćdziesiątych, wtedy też założono ogromne uprawy orzechów arachidowych w Afryce, olej z tych orzechów był stosowany do produkcji margaryny. Po odkryciu aflatoksyn, wytwarzanych przez występujący tam często Aspergillus flavus, trochę przycichło z tymi arachidami. Niniejszym sugeruje się tutaj zachowanie krytycyzmu w sprawie prezentowanych wiadomości i opinii. Zazwyczaj jako miejsce i mechanizm działania prostaglandyn podawane jest indukcja i rozszerzanie stanu zapalnego. Odpowiedź zwięzła i konkretna wydaje się być prosta jeżeli zważyć, że wszystkie pośrednio powstające związki są wysoce reaktywne, działają wszędzie, wszystko niszczą. Razem z lizofosfolipidami i mydłem lizują błony komórkowe. Zależnie od drobnych zmian w otoczeniu, czasem wydaje się, że aktywują a czasem, że hamują enzymy błonowe (cyklazę adenylową). Tego typu reakcje, zaliczane do reakcji oscylacyjnych, są wyjątkowo wrażliwe na "warunki początkowe", w przypadku drobnych zmian w składzie roztworu mogą prowadzić do zupełnie różnych stanów końcowych. Szerzej wyjaśnia to teoria chaosu i katastrof. Występuje tutaj sprzężenie zwrotne dodatnie, prostaglandyna katalizuje swoje wytwarzanie. Regulacja, właściwe zatrzymanie reakcji autokatalitycznej, jest bardzo łatwa do uszkodzenia. Znacznie trudniej jest naprawić niż coś zepsuć, czyli ingerencja w układ immunologiczny jest bardzo niebezpieczna. Podobnie jak z oleju powstaje pokost, prostaglandyny, tomboksany, leukotrieny, powstają z nienasyconych kwasów tłuszczowych. Co z nich powstanie zależy, tak jak dla reakcji łańcuchowych, od przypadku i od dostępnych w roztworze odczynników nukleofilowych. Często używane jest nazewnictwo typowe dla reakcji rodnikowych. W tym jednak przypadku, w roztworze wodnym, mechanizm reakcji jest raczej jonowy. Reaktywne wiązania typu epoksydów i nadtlenków zaznaczono kolorem czerwonym. Działanie cytotoksyczne kwasu salicylowego w wyniku reakcji wymienionych na rysunku jest możliwe, niemniej można mieć wątpliwości czy obserwuje się takie działanie przy stosowaniu dawek salicylanu mniejszych niż ogólnie toksyczne. Jako silny kwas i raczej hydrofilowy jest zbyt łatwo, tak jak produkty jego metabolizmu, wydalany. Ma działanie antyseptyczne i możliwe że z tego powodu zmniejsza nieco limfocytozę. Aspiryna, podobnie do wielu innych pochodnych kwasu salicylowego, jest stosunkowo łagodnym i bezpiecznym lekiem przeciwzapalnym. Produkowana jest w wielu krajach pod różnymi nazwami. W Polsce była produkowana od dawna pod nazwą aspiryna. Po 1960 roku, przypuszczalnie ze względu na zastrzeżenie nazwy przez firmę Bayer, zmieniono nazwę na polopiryna. Jest niezwykle słabo toksyczna. W dawkach powyżej 5 g/dobę wykazuje łagodne działanie immunosupresyjne. 1. J.R. Vane. 1971. Inhibition of Prostaglandin Synthesis as a mechanism of action for aspirine like - drugs. Nat. New Biol. 231 (25) 232-5. 2. H. St. Różański: www.luskiewnik.strefa.pl