„Analiza genów ze ścieżki Fanconi/BRCA w

Marcin Szaumkessel
Instytut Genetyki Człowieka Polskiej Akademii Nauk
Stypendysta projektu pt. „Wsparcie stypendialne dla doktorantów na kierunkach uznanych
za strategiczne z punktu widzenia rozwoju Wielkopolski”, Poddziałanie 8.2.2 Programu
Operacyjnego Kapitał Ludzki
„Analiza genów ze ścieżki Fanconi/BRCA w płaskonabłonkowym
raku krtani”.
W Polsce odsetek nowotworów głowy i szyi stanowi około 5% wszystkich przypadków
zachorowań onkologicznych, z których połowa przypada na nowotwory krtani. Wielkopolska
na tym tle zajmuje obecnie trzecie miejsce pod względem ilości zachorowań i piąte pod
względem ilości zgonów i wykazuje się ciągłym wzrostem liczby nowych rozpoznań,
szczególnie wśród kobiet. Nowotwory z tej grupy cechują się trudnym leczeniem a jego
efektywność wyraża 50% współczynnik 5-letniego przeżycia, niezmienny od dekad.
Niedokrwistość Fanconi’ego (FA) stanowi złożony zespół licznych wad wrodzonych i
związana jest z bardzo wysokim ryzykiem rozwoju nowotworów, między innymi agresywnych
form raka głowy i szyi, szczególnie u młodych pacjentów. Częste występowanie raków głowy
i szyi wśród tych pacjentów jest prawdopodobnie następstwem dysfunkcji genów ze ścieżki
FA/BRCA, które w normalnych warunkach prowadzą wydajną naprawę DNA. Upośledzona
naprawa DNA powoduje m.in. kumulację mutacji w obrębie genów kluczowych dla
utrzymania stabilności genomu i ostatecznie może prowadzić do rozwoju nowotworów. W
zależności od rodzaju patologicznych zmian w kontekście raka krtani geny FA/BRCA mogą
pełnić rolę predysponującą do rozwoju raka (tzw. onkogenów) lub rolę hamującą (tzw. genów
supresji nowotworowej).
Celem nadrzędnym przedstawionych badań jest poszukiwanie i weryfikacja nowych,
potencjalnie ważnych markerów do rozwoju testów wczesnej diagnostyki i terapii celowanych
dla raka krtani w oparciu o geny ze ścieżki FA/BRCA.
Materiał do badań stanowi unikatowa kolekcja linii komórkowych wyprowadzonych z
przypadków raka krtani oraz materiał pierwotny pochodzący od pacjentów leczonych w
klinice otolaryngologii w Poznaniu.
W ramach projektu zaplanowano wykonanie profilu metylacji DNA promotorów 14
genów FA/BRCA, poziomu ekspresji mRNA genów o zmienionym profilu metylacji, jak
również ocena funkcjonalności genów na poziomie białka oraz poznanie pełnej sekwencji
Praca doktorska współfinansowana ze środków Unii Europejskiej w ramach
Europejskiego Funduszu Społecznego
kodującej genu, dla którego poziom metylacji nie koreluje z poziomem ekspresji oraz ilością
produktu białkowego. Pozwoli to ustalić czy metylacja jest zjawiskiem, które może w tym
przypadku regulować ekspresję badanych genów oraz w jaki sposób wpływa to na produkt
białkowy oraz jaką rolę mogą pełnić mutacje sekwencji wybranego genu. Co więcej,
sprawdzona zostanie również ekspresja mikroRNA o potencjale regulacji genów FA/BRCA.
Wszelkie wykryte odstępstwa od grupy referencyjnej zostaną skorelowane z posiadanymi
danymi kliniczno-patologicznymi, w celu opisania potencjalnych asocjacji.
Szersza wiedza z zakresu zaburzeń genów ścieżki FA/BRCA tj. wiedza na temat
zmian epigenetycznych, ekspresyjnych, mutacji oraz funkcji białka przyczyni się do
rozszerzenia wiedzy na temat mechanizmów powodujących takie zmiany.
Przedstawiony projekt jako badania podstawowe stanowią punkt wyjściowy do
poszukiwania nowych markerów dla raka krtani. Nie jest to droga krótka i prosta, ale
gruntowne rozszerzenie wiedzy z opisanego zakresu pozwoli na sukcesywne wdrażanie jej
na dalsze etapy badań. Jest to niezwykle cenne w perspektywie indywidualnego podejścia
do pacjenta, czyli zmian profilu decyzyjnego, zwiększania skuteczności istniejących metod
leczenia
i
poszukiwania
nowych
(np.
syntetycznych
inhibitorów
demetylujących),
wydłużających życie i jego jakość.
Niemniej istotny jest fakt, że potencjalnie nowe podejście do leczenia, wykorzystujące wiedzę
genetyczną pozwoli znacznie zmniejszyć koszty terapii.
Opublikowanie wyników z zakresu tych badań oraz prezentacje na konferencjach o
zasięgu światowym wpływają na promocję poznańskiego ośrodka w Polsce jak i na całym
świecie.
Do tej pory nie publikowano danych, które podejmują powyższą tematykę w tak
szerokim ujęciu. Tym samym, przedstawiony projekt ma w pewnym stopniu charakter
nowatorski i w istotny sposób wpisuje się w nurt strategii innowacyjności w Wielkopolsce.
Praca doktorska współfinansowana ze środków Unii Europejskiej w ramach
Europejskiego Funduszu Społecznego