Koncepcja związku przyczynowo

SUM - WLK ‘2011
WYKŁAD TRZECI:
OCENA ZWIĄZKÓW
PRZYCZYNOWO-SKUTKOWYCH
W EPIDEMIOLOGII
Prof. dr hab. med. Jan E. Zejda
! UWAGA !
SLAJDY WYBRANE I ZMODYFIKOWANE
POD KĄTEM PREZENTACJI W INTERNECIE
TREŚĆ WYKŁADU
• Koncepcja związku przyczynowo-skutkowego
• Filary Dobrej Praktyki Epidemiologicznej
- reprezentatywność badania
- minimalna niezbędna liczebność próby
- poprawność badania epidemiologicznego
• Koncepcja ryzyka i jego pomiar w badaniach
epidemiologicznych
- ocena zależności
- ocena wpływu
• Kryteria oceny związku przyczynowo-skutkowego wg Hill’a
epi demos logos
TREŚĆ WYKŁADU
• Koncepcja związku przyczynowo-skutkowego
• Filary Dobrej Praktyki Epidemiologicznej
- reprezentatywność badania
- minimalna niezbędna liczebność próby
- poprawność badania epidemiologicznego
• Koncepcja ryzyka i jego pomiar w badaniach
epidemiologicznych
- ocena zależności
- ocena wpływu
• Kryteria oceny związku przyczynowo-skutkowego wg Hill’a
epi demos logos
OD WSPÓŁZMIENNOŚCI
DO ZWIĄZKU PRZYCZYNOWO-SKUTKOWEGO
Gdy w stosunku do określonego zjawiska zdrowotnego
i określonych okoliczności temu zjawisku towarzyszących
współzmienność ma charakter powtarzalnej prawidłowości,
wówczas uzasadniona jest podejrzenie związku
przyczynowo-skutkowego
Definicja związku przyczynowo-skutkowego
"takie współwystępowanie zdarzeń, w których zmiana ilości lub
jakości jednego z nich powoduje odpowiednią zmianę ilościową
lub jakościową drugiego zdarzenia, przy czym za przyczynę
uważamy to zdarzenie lub takie warunki, które rozpoczynają lub
wywołują wystąpienie określonego skutku".
KANONY MILLA (1806 – 1873)
W INTERPRETACJI WSPÓŁZMIENNOŚCI
‘kanon jedynej zgodności’,
‘kanon jedynej różnicy’,
‘kanon zmian towarzyszących’.
Kanony Milla reprezentują stanowisko określane jako determinizm (pogląd
zakładający, że każde zjawisko ma swoją przyczynę, a określona przyczyna
pociąga za sobą określony skutek, taki sam lub prawie taki sam, gdy stałe są
warunki, w których relacja ta ma miejsce)
POSTULATY HENLE-KOCH’a
DOWÓD NA RZECZ PATOGENNYCH WŁAŚCIWOŚCI ZARAZKA
Dany zarazek powinien być stwierdzany w każdym przypadku
danej choroby
Dany zarazek nie może być stwierdzany w przypadku innych
chorób
Daną chorobę można wywołać przez doświadczalne zakażenie
zwierzęcia hodowlą danego zarazka
Dany zarazek musi dać się identyfikować w przypadku
choroby wywołanej w warunkach doświadczalnych
WIELOCZYNNIKOWA ETIOLOGIA CHORÓB
KONCEPCJA CZYNNIKA KONIECZNEGO I WYSTARCZAJĄCEGO
Typ Związku
A
B
C
D
Dla wystąpienia zjawiska Y obecność X:
Jest konieczna
Jest wystarczająca
+
+
-
+
+
-
MOŻLIWE INTERPRETACJE
ZJAWISKA WSPÓŁZMIENNOŚCI
•związek może mieć charakter przypadkowy, wynikający z
niereprezentatywnego charakteru badanej próby (taki związek nie występuje
w rzeczywistości w populacji, z której pochodzi próba badana);
•związek może mieć charakter przypadkowy, wynikający z nieujawnionego
wpływu innego, rzeczywistego czynnika ryzyka, od którego zależy nie tylko
obecność zjawiska, ale także poziom czynnika mylnie przyjętego za czynnik
ryzyka w przeprowadzonym badaniu;
•związek opisuje relację pomiędzy zjawiskiem a czynnikiem, który jest
czynnikiem pośrednim, podczas gdy poprzedzający go rzeczywisty czynnik
ryzyka pozostaje nieujawniony w przeprowadzonym badaniu
epidemiologicznym;
•związek odzwierciedla wpływ interakcji czynnika ryzyka z innym czynnikiem,
którego obecność i poziom warunkuje wystąpienie odpowiedzi biologicznej,
nieobecnej gdy dodatkowy czynnik przyjmuje wartości inne niż występujące w
trakcie zrealizowanego badania epidemiologicznego.
TREŚĆ WYKŁADU
• Koncepcja związku przyczynowo-skutkowego
• Filary Dobrej Praktyki Epidemiologicznej
- reprezentatywność badania
- minimalna niezbędna liczebność próby
- poprawność badania epidemiologicznego
• Koncepcja ryzyka i jego pomiar w badaniach
epidemiologicznych
- ocena zależności
- ocena wpływu
• Kryteria oceny związku przyczynowo-skutkowego wg Hill’a
epi demos logos
FILARY DOBREJ PRAKTYKI
EPIDEMIOLOGICZNEJ
REPREZENTATYWNOŚĆ BADANIA
PODOBIEŃSTWO
rozkładu analizowanych cech w populacji
i
analizowanych cech w grupie
Gdy próba jest reprezentatywna różnice mają
charakter przypadkowy, związane z tzw.
błędem próby ( błędem losowania)
Reprezentatywność próby osiąga się losowym doborem badanych, co oznacza, że każdy
badany ma jednakowe szanse (prawdopodobieństwo) zostania wylosowanym
PODSTAWOWE METODY DOBORU
REPREZENTATYWNEJ PRÓBY
Losowanie Proste
Losowanie Systematyczne
Losowanie Warstwowe
Losowanie Zespołowe
PODSTAWOWE METODY DOBORU
REPREZENTATYWNEJ PRÓBY
Losowanie Proste
„wszyscy członkowie populacji ponumerowani,
losowaniem kieruje przypadek”
PODSTAWOWE METODY DOBORU
REPREZENTATYWNEJ PRÓBY
Losowanie Systematyczne
„wszyscy członkowie populacji ponumerowani,
losowany jest co ‘n-ty’ numer”
PODSTAWOWE METODY DOBORU
REPREZENTATYWNEJ PRÓBY
Losowanie Warstwowe
„wszyscy członkowie populacji pogrupowani (np. grupa kobiet i
grupa mężczyzn) i ponumerowani w grupach (warstwach),
losowanie osobno w każdej grupie”
PODSTAWOWE METODY DOBORU
REPREZENTATYWNEJ PRÓBY
Losowanie Zespołowe
„wszyscy członkowie populacji pogrupowani w systematyczny
sposób (np. grupy studenckie na roku, klasy w szkole), zespoły
ponumerowane, losowanie zespołów, zbadani wszyscy w
wylosowanych zespołach”
BADANIE ZJAWISKA W GRUPIE
pars pro toto
grupa badana, populacja źródłowa, populacja docelowa
FILARY DOBREJ PRAKTYKI
EPIDEMIOLOGICZNEJ
MINIMALNA NIEZBĘDNA
LICZEBNOŚĆ PRÓBY
MINIMALNA NIEZBĘDNA
LICZEBNOŚĆ PRÓBY
Wielkość próby trzeba obliczyć przed rozpoczęciem badania !
(kalkulatory dostępne w zasobach internetowych)
PRZYKŁAD
Jak duża musi być próba, aby poznać rzeczywistą częstość
zaburzeń rytmu serca u leczonych przewlekle preparatem PANACEUM.
ZAŁOŻENIA (AUTOR !)
Częstość zaburzeń rytmu u leczonych podobnymi preparatami wynosi 35%, a
badanie ma określić rzeczywistą częstość z dokładnością +/- 4%
ODPOWIEDŹ
Próba musi liczyć 350 badanych
ZBADANIE 300 CHORYCH JEST BŁĘDEM W SZTUCE (ETYKA, KOSZT …)
FILARY DOBREJ PRAKTYKI
EPIDEMIOLOGICZNEJ
Reprezentatywna i odpowiednio duża
próba to warunki koniecznie (chociaż
niewystarczające) dla uzyskania
wiarygodnych wyników w badaniach
epidemiologicznych
POPRAWNOŚĆ BADANIA
EPIDEMIOLOGICZNEGO
DWA OBSZARY POPRAWNOŚCI BADANIA
Poprawność wewnętrzna
(wobec grupy badanej)
Poprawność zewnętrzna
(wobec populacji źródłowej, wobec populacji docelowej)
…………………………………………………………………………………………..
Poprawność wewnętrzna jest kształtowana przez obecność / brak
błędów przypadkowych i systematycznych oraz ich nasilenie
Poprawność zewnętrzna jest kształtowana przez poprawność wewnętrzną
i – na drodze wnioskowania naukowego – umożliwia uogólnianie wyników
(np. „palenie tytoniu powoduje raka płuc”)
TREŚĆ WYKŁADU
• Koncepcja związku przyczynowo-skutkowego
• Filary Dobrej Praktyki Epidemiologicznej
- reprezentatywność badania
- minimalna niezbędna liczebność próby
- poprawność badania epidemiologicznego
• Koncepcja ryzyka i jego pomiar w badaniach
epidemiologicznych
- ocena zależności
- ocena wpływu
• Kryteria oceny związku przyczynowo-skutkowego wg Hill’a
epi demos logos
OCENA RYZYKA – STRATEGIA TABELI CZTEROPOLOWEJ
Podział wszystkich ludzi objętych obserwacją („badanych”):
C+N+ lub C+N- lub C-N+ lub C-NChoroba obecna
Choroba nieobecna
Narażenie obecne
Narażenie nieobecne
STATYSTYCZNE MIARY RYZYKA
√ miary zależności narażenie-choroba
√ miary oddziaływań na populację
Badanie epidemiologiczne dostarcza
danych, statystyka analizuje dane
MIARY ZALEŻNOŚCI
BEZWZGLĘDNE
MIARY
Różnica ryzyk
WZGLĘDNE
MIARY
Ryzyko względne
Różnica
współczynników
Różnica częstości
Iloraz współczynników
Iloraz częstości
Iloraz szans
MIARY ZALEŻNOŚCI
BEZWZGLĘDNE
MIARY
Różnica ryzyk
WZGLĘDNE
MIARY
Ryzyko względne
Różnica
współczynników
Różnica częstości
Iloraz współczynników
Iloraz częstości
Iloraz szans
RÓŻNICA RYZYK
Pięcioletnia obserwacja (1996-2000) wykazała:
• 8 nowych przypadków astmy u 200 dzieci bez atopii
(grupa E-);
• 18 nowych przypadków astmy u 255 atopowych dzieci
(grupa E+).
Ryzyko w grupie „E-” =
8/200 = 0.04 = 4%
Ryzyko w grupie „E+” = 18/225 = 0.08 = 8%
Różnica ryzyk = „ryzykoE+” – „ryzykoE-” = 8% - 4% = 4%
Uwaga: 4% pochodzi także z (82% - 76%), (30%-26%), (i.t.d.)
RÓŻNICA WSPÓŁCZYNNIKÓW
•
•
Pięcioletnia obserwacja (1996-2000) wykazała:
8 nowych przypadków astmy u 200 dzieci nieatopowych (grupa E-);
18 nowych przypadków astmy u 255 dzieci atopowych (grupa E+).
Współczynniki wymagają standaryzacji mianownika (i czasu):
Wsp. w „E-” w ciągu roku = {8/200}/5 = 0.04/5 =0.008 = 8 / 1000
Wsp. w „E+” w ciągu roku = {18/225}/5 = 0.08/5 =0.016 =16 / 1000
Różnica współczynników = „wspE+” – „wspE-” = 8 / 1000
(8 dodatkowych przypadków astmy u 1000 dzieci pojawia się w związku z atopią)
RÓŻNICA CZĘSTOŚCI
Źródło Danych
Epidemiologiczne badanie przekrojowe
Częstość przewlekłego kaszlu:
- U dzieci miejskich: 18%
- U dzieci wiejskich: 15%
Różnica częstości = 18% - 15% = 4%
„4%” odzwierciedla obecność gradientu ‘miasto-wieś’
MIARY ZALEŻNOŚCI
BEZWZGLĘDNE
MIARY
Różnica ryzyk
WZGLĘDNE
MIARY
Ryzyko względne
Różnica
współczynników
Różnica częstości
Iloraz współczynników
Iloraz częstości
Iloraz szans
RYZYKO WZGLĘDNE („RELATIVE RISK–RR”)
RW = zapadalność na daną chorobę w
grupie „E+” podzielona przez zapadalność
na tę chorobę w grupie „E-”
(„E-” = zawsze mianownik)
RW = 1: brak zależności
RW > 1: dodatnia zależność
RW < 1: ujemna zależność
RYZYKO WZGLĘDNE – CD.
Każda grupa
Narażeni: E+ = A+B
Nie-narażeni: E- = C+D
„posiada” własne, bezwzględne ryzyko):
CHOROBA
NARAŻENIE
Tak
Nie
Tak
A
B
Nie
C
D
Ryzyko Względne = A/(A+B) : C(C+D)
[„1” jako punkt odniesienia, E- !]
RYZYKO WZGLĘDNE – CD.
Zapadalność na astmę w dwóch grupach dzieci
(każda „posiada” własne, bezwzględne ryzyko):
E+ : narażeni na BPT (n = 100)
E- : nie-narażeni na BPT (n = 100)
ASTMA
BPT
Tak
Nie
Tak
6
94
Nie
4
96
Ryzyko Względne = (6/100) : (4/100) = 1,5
[„1” jako punkt odniesienia, E- !]
OBLICZENIE RYZYKA WZGLĘDNEGO
OSZACOWANIE
Co by było, gdyby do badania zostały wylosowane inne rodziny ?
Co by było, gdyby wylosowano inne liczby badanych ?
CHOROBA
NARAŻENIE
Tak
Nie
Tak
A’
B’
Nie
C’
D’
KTÓRA WARTOŚĆ RYZYKA WZGLĘDNEGO JEST PRAWDZIWA
?
1,3 czy 1,4 czy, 1,5 czy 1,7
Odpowiedź: każda (różnice mają charakter przypadkowy)
RR = 1,5; 95%PU: 1,4 – 1,6
Kariera 95% przedziału ufności (95% confidence interval)
UWAGA
Ryzyko Względne w czystej postaci odzwierciedla
zróżnicowanie zapadalności
Dane dla obliczenia RW pochodzą
z badania kohortowego
W nieortodoksyjnych rozważaniach źródłem danych bywa
badanie przekrojowe
ILORAZ WSPÓŁCZYNNIKÓW,
ILORAZ CZĘSTOŚCI
Iloraz Współczynników
Współczynnik w E+/Współczynnik w EIloraz Częstości
Częstość w E+ / Częstość w E-
ILORAZ SZANS
(„ODDS RATIO – OR”)
Względna miara zależności
zarezerwowana dla epidemiologicznych
badań typu kliniczno-kontrolnego
ILORAZ SZANS
MIARA RYZYKA W B. KLINICZNO- REFERENCYJNCH
W badaniach kliniczno-referencyjnych miarą ryzyka jest iloraz szans
ILORAZ SZANS = UDZIAŁ NARAŻENIAchorzy / UDZIAŁ NARAŻENIAzdrowi
Choroba
Narażenie
+
-
+
a
b
a+b
-
c
d
c+d
a+c
b+d
a+b+c+d
ILORAZ SZANS = (a / c) / (b / d) = ad / bc
W przypadku ilorazu szans wniosek odnośnie ryzyka nie wynika z porównań
zapadalności (badanie kliniczno-referencyjne nie mierzy zapadalności)
MIARY ODDZIAŁYWAŃ
NA POPULACJĘ
MIARY ODDZIAŁYWAŃ
• FRAKCJA PRZYPISANA W POPULACJI „AFP”
(jaka frakcja – odsetek wszystkich przypadków
danej choroby w całej populacji zależy od
narażenia na badany czynnik szkodliwy ? – tu:
astma i BPT)
• FRAKCJA PRZYPISANA U CHORYCH „AFE”
(w jakim stopniu obecność choroby u chorego
jest związana z narażeniem tego chorego na
badany czynnik szkodliwy ? – tu: astma i BPT)
AFP
Populacyjne ryzyko przypisane
(population attributable risk percent – PAR%)
Zapadalność na astmę u wszystkich dzieci = 4,5/100 (Rall)
Zapadalność na astmę u dzieci bez narażenia na BPT = 4,0/100 (RE-)
AFP= [Rall – RE- ] / Rall
AFp = [(4,5/100) – (4/100)] / (4,5/100) =
= 0,11 = 11%
11% wszystkich nowych zachorowań na
astmę w populacji dzieci można przypisać
narażeniu tej populacji na BPT
MIARY ODDZIAŁYWAŃ
• FRAKCJA PRZYPISANA W POPULACJI „AFP”
(jaka frakcja – odsetek wszystkich przypadków
danej choroby w całej populacji zależy od
narażenia na badany czynnik szkodliwy ? – tu:
astma i BPT)
• FRAKCJA PRZYPISANA U CHORYCH „AFE”
(w jakim stopniu obecność choroby u chorego
jest związana z narażeniem tego chorego na
badany czynnik szkodliwy ? – tu: astma i BPT)
AFE
Ryzyko przypisane u narażonych
(attributable risk percent in the exposed – AR%exposed)
Zapadalność (lub częstość) w grupie
narażonych (E+)
Zapadalność (lub częstość) w grupie
nienarażonych (E-)
AFE = [RyzykoE+ – RyzykoE-] / RyzykoE+
AFE – cd.
ASTMA A BPT
Zapadalność w grupie E+ : 6 / 100 = 0,06
Zapadalność w grupie E- : 4 / 100 = 0,04
AFE = (0,06-0,04) / 0,06 = 0,33 = 33%
W wieloczynnikowej etiologii astmy narażenie na
BPT jest w 30% odpowiedzialne za pojawienie
się tej choroby
TREŚĆ WYKŁADU
• Koncepcja związku przyczynowo-skutkowego
• Filary Dobrej Praktyki Epidemiologicznej
- reprezentatywność badania
- minimalna niezbędna liczebność próby
- poprawność badania epidemiologicznego
• Koncepcja ryzyka i jego pomiar w badaniach
epidemiologicznych
- ocena zależności
- ocena wpływu
• Kryteria oceny związku przyczynowo-skutkowego wg Hill’a
epi demos logos
KRYTERIA HILL’A
(Sir Austin Bradford Hill)
Kryteria oceny związków przyczynowo-skutkowych, przydatne
w interpretacji wyników obserwacyjnych badań analitycznych
• Siła związku
• Powtarzalność związku w różnych badaniach
• Swoistość związku
• Następstwo czasowe
• Obecność zależności "narażenie - odpowiedź biologiczna"
• Biologiczne prawdopodobieństwo związku
• Zgodność z dotychczasowym stanem wiedzy
• Obecność dowodów eksperymentalnych
• Obecność analogii