no wy lek prze ciw hi sta mi no wy II ge ne ra cji w

PEDIATRIA
Rupatadyna – nowy lek
przeciwhistaminowy II generacji w pediatrii
Alergia u dzieci przebiega najczęściej jako choroba wielosystemowa, manifestując się dolegliwościami ze strony skóry, układu oddechowego i przewodu pokarmowego. Dolegliwości te prowadzą do zaburzeń fizykalnych, emocjonalnych i społecznych, znacznie obniżając
jakość życia pacjentów i ich rodzin.
prof. dr hab. med. Krystyna
Wąsowska-Królikowska,
dr hab. med. Aneta Krogulska,
Klinika Alergologii,
Gastroenterologii i Żywienia Dzieci
Uniwersytetu
Medycznego w Łodzi
Streszczenie
Choroby alergiczne dotyczą ok. 25% populacji świata. Do najczęstszych należą: atopowe zapalenie skóry, astma, alergia pokarmowa oraz alergiczny nieżyt nosa i spojówek. Priorytetowym
zadaniem jest ustalenie najskuteczniejszych metod leczenia alergii. Do jednych z najczęściej stosowanych w tym celu leków należą leki przeciwhistaminowe (LPH).
Nowym LPH drugiej generacji, o podwójnym mechanizmie działania, tj. blokującym receptory H1 oraz receptory PAF jest
rupatadyna.
Słowa kluczowe: alergia, alergiczny nieżyt nosa, pokrzywka,
leki przeciwhistaminowe, rupatadyna.
Summary
Allergic diseases affect approx. 25% of the world’s population.
Atopic dermatitis, asthma, food allergy, allergic rhinitis and conjunctivitis are among the most common. A key priority is to select
the most effective methods of allergy treatment. Histamine antagonists are among the pharmaceutical drugs most often used for
this purpose. Rupatadine is a second-generation antihistamine
with a dual mechanism, also acting as a PAF antagonist.
Keywords: allergy, allergic rhinitis, urticaria, antihistamines,
Rupatadine.
Priorytetowym zadaniem jest ustalenie najskuteczniejszych metod leczenia alergii już w najwcześniejszym
okresie życia, co daje nadzieję na zahamowanie czy też zwolnienie tempa
marszu alergicznego. Do jednych z
najczęściej stosowanych w tym celu leków należą leki przeciwhistaminowe
(LPH).
LPH stosowane w chorobach alergicznych należą do antagonistów receptorów H1. Ich działanie receptorowe określa się jako odwrócony agonizm. Według tej koncepcji LPH wykazują powinowactwo do nieaktywnej
(konstytutywnej) formy receptora H1
i w ten sposób, jako odwrotni agoniści, stabilizują receptor w stanie jego
inaktywacji. W takiej sytuacji receptor
nie może być pobudzony pomimo
obecności naturalnego agonisty w postaci histaminy. Leki te zatem znoszą
działanie histaminy, ale nie hamują
objawów reakcji alergicznej wywołanych przez inne mediatory. Biorąc
pod uwagę wybiórczość blokowania
receptorów H1, właściwości farmakokinetyczne oraz tzw. wpływy pozareceptorowe, leki przeciwhistaminowe
blokujące receptor H1 dzieli się na
dwie generacje. Do leków przeciwhistaminowych pierwszej generacji należą: antazolina, difendyhyramina,
chlorfenyramina, klemastyna, prome-
tazyna, tripelennamina, hydroksyzyna, cykloheptadyna, oksatomina, maleonian dimetioniny i ketotifen. Leki
przeciwhistaminowe pierwszej generacji wykazują działanie blokujące
wobec receptorów H1, a także wobec
receptorów muskarynowych, serotoninowych, dopaminergicznych i adrenergicznych. Właśnie wpływ na te receptory oraz duża lipofilność, dzięki
której dobrze przenikają przez barierę
krew – mózg, są jedną z przyczyn występowania licznych i istotnych dla
zdrowia objawów niepożądanych, takich jak: senność, otępienie, zaburzenia koordynacji ruchowej, trudności w
oddawaniu moczu, zaburzenia ze
strony przewodu pokarmowego. Leki
przeciwhistaminowe drugiej generacji
obejmują: akrywastynę, cetyryzynę, lewocetyryzynę, loratadynę, desloratadynę, ebastynę, terfenadynę, astemizol,
mizolastynę, mekwitazynę, lewokarbastynę, feksofenadynę, emedastynę, rupatadynę, azelastynę. Leki te działają
selektywnie na receptor H1, mają długi
biologiczny okres półtrwania, szybki
początek działania, nie są lipofilne i słabo przenikają, bądź wcale nie przenikają przez barierę krew – mózg.
W nadziei na osiągnięcie większej
skuteczności przy jednoczesnym obniżeniu stopnia działań niepożądanych
zaprojektowano leki, które są aktywnymi enancjomerami (lewocetyryzyna). Aktywne metabolity LPH II generacji pozwalają natomiast na poprawę
szybkości działania leków: feksofenadyna (np. Telfast, Telfexo), desloratadyna (np. Aerius). Leki najnowsze –
bilastyna (np. Bilaxten), rupatadyna
(np. Rupafin) są podawane w formie
gotowych substancji aktywnych. LPH
należą do leków szeroko stosowanych
w pediatrii, choć nie zawsze jest to
uzasadnione. W roku 2008 Schad
i Skoner przedstawili przegląd systematyczny badań dotyczących wskazań do stosowania LPH w pediatrii.
Wynika z niego, że najsilniejsze zalecenia do stosowania LPH dotyczą
alergicznego nieżytu nosa i spojówek
oraz pokrzywek (dowody kategorii I,
siła zaleceń duża), a następnie AZS
(dowody kategorii I, siła zaleceń słaba). Natomiast inne, często dyskutowane wskazania (zakażenia górnych
dróg oddechowych, zapalenie ucha
środkowego, astma) mają najsłabsze
dowody skuteczności (dowody kate-
gorii III – konsensus grupy ekspertów) i brak zaleceń albo zalecenia
przeciw stosowaniu.
Alergiczny nieżyt nosa
ANN dotyczy od 10 do 30% populacji
świata, tj. około 500–600 mln osób, w
tym ok. 25% populacji Europy. Zachorowalność jest większa w krajach rozwiniętych, w obrębie aglomeracji miejsko-przemysłowych, u chłopców oraz w
niższych grupach wiekowych (dzieci,
młodzież). W świetle danych z badania
ECAP (Epidemiologia Chorób Alergicznych w Polsce) ANN ogółem występuje u 23,6% dzieci w wieku 6-7 lat,
24,6% dzieci w wieku 13-14 lat oraz u
21,0% w wieku 20-44 lata. Należy podkreślić, że dane epidemiologiczne są
niedoszacowane.
Nieżyty nosa dzielimy na alergiczne
i niealergiczne. Alergiczny nieżyt nosa
to zespół objawów klinicznych wywołanych IgE-zależną reakcją zapalną błony
śluzowej nosa na alergen, która klinicznie manifestuje się wymienionymi objawami nieżytu, przy czym powinny one
trwać ponad godzinę dziennie, przez
większość dni (zależnie od charakteru
ekspozycji na alergen). Alergiczny nieżyt nosa stanowi czynnik ryzyka rozwoju astmy; 10-40% chorych na ANN
(szczególnie przewlekły, umiarkowany
lub ciężki) ma astmę, a 80% chorych na
astmę ma ANN. Ponadto ANN jest
czynnikiem ryzyka astmy źle kontrolowanej. Chociaż ANN manifestuje się
głównie objawami ze strony nosa, uważany jest obecnie za chorobę ogólnoustrojową, istotnie zmniejszającą wydajność pracy i nauki oraz pogarszającą
jakość życia. Dane z USA wskazują, iż
ANN jest powodem 2 mln opuszczonych dni nauki w szkole rocznie i 4 mln
opuszczonych dni pracy. Objawy niedrożności nosa u niemowląt są nieco
odmienne i obejmują: sapkę, stridor nosowy, katar, chrapanie, trudności w karmieniu, zachłystywanie się pokarmem i
duszność wdechową. Najbardziej istotnym dokumentem dotyczącym postępowania w ANN jest raport ARIA, w
którym za podstawę skuteczności terapii przyjęto wskaźnik poprawy jakości
życia, czyli QoL (Quality of Life Index).
Strategia postępowania z pacjentem z
ANN sprowadza się do unikania kontaktu z alergenem (często postulat
niemożliwy do spełnienia w praktyce),
edukacji, farmakoterapii i immunotera-
pii. Do podstawowych leków stosowanych w terapii ANN należą leki przeciwhistaminowe. LPH II generacji są lekami pierwszego rzutu w terapii łagodnego i umiarkowanego ANN, zarówno
okresowego, jak i przewlekłego. Za takim umiejscowieniem LPH II w diagramach postępowania przemawiają dowody kategorii A, także uzyskane w badaniach prowadzonych u dzieci. Leki te
istotnie redukują wyciek wodnistej wydzieliny, świąd, kichanie oraz objawy
podrażnienia spojówek. Należy jednak
podkreślić, że LPH II wykazują zróżnicowaną i ograniczoną skuteczność w
znoszeniu blokady nosa. W praktyce
stosowane bywają zwykle jako leki na
żądanie, choć należy podkreślić, że w
pyłkowicy lepszą skuteczność można
osiągnąć, jeśli stosuje się je profilaktycznie przed wystąpieniem objawów.
Wynika to z faktu, że histamina ma kilkuminutowy okres półtrwania, oraz z
farmakokinetyki leków i kinetyki ich
działania receptorowego. Leczenie kontynuuje się przez cały sezon pylenia. Badania wskazują, że stosowanie leków
przeciwhistaminowych u dzieci jest
bezpieczne i skuteczne w leczeniu alergicznego nieżytu nosa.
Pokrzywka
Pokrzywka stanowi niejednolitą jednostkę chorobową, w której podstawowym wykwitem jest bąbel pokrzywkowy o czerwonym, różowym lub porcelanowobiałym zabarwieniu. Charakteryzuje się szybkim powstawaniem i ustępowaniem po kilku lub kilkunastu
godzinach bez pozostawienia śladu. Typowe bąble pokrzywkowe są swędzące,
dobrze odgraniczone od otoczenia
i bledną przy ucisku. Pokrzywka należy
do najczęstszych chorób skóry i dotyczy
15–20% populacji. Występuje częściej u
kobiet niż u mężczyzn (3:2). Jako choroba często nawracająca i uciążliwa, powoduje istotne obniżenie jakości życia
chorych. Pokrzywka może dotyczyć w
zasadzie wszystkich grup wiekowych,
chociaż ostra forma schorzenia jest bardziej charakterystyczna dla dzieci, młodzieży oraz młodych dorosłych, natomiast pokrzywka przewlekła spotykana
jest częściej u chorych w wieku średnim, a w szczególności u kobiet. Ostra
pokrzywka dotyczy 4,5–15%, a przewlekła 0,1–3% dzieci. Chorobę tę łatwo
rozpoznać, ale ustalenie jej etiologii
oraz leczenie może sprawiać problemy.
Praktyka Lekarska czerwiec 2013
23
PEDIATRIA
Przyczyna pokrzywki przewlekłej często pozostaje nieznana. W świetle najnowszego konsensusu połączonych
grup ekspertów EAACI, GA2LEN,
EDF i WAO każda pokrzywka u dzieci
powinna być leczona LPH II generacji.
W przypadku utrzymywania się objawów powyżej 2 tygodni należy podać
lek w dawce 2–4 razy większej. Jeżeli
pomimo tego leczenia objawy nadal
utrzymują się, należy rozważyć zmianę
LPH II na inny lek lub dodanie leku z
innej grupy.
Rupatadyna – nowy
LPH II generacji
Rupatadyna, będąca innowacyjną
cząsteczką hybrydową, jest nowym
LPH II generacji, który w odróżnieniu
od innych LPH, blokujących jedynie
receptory H1, blokuje także receptory
dla PAF (platelet-activating factor –
czynnik aktywujący płytki krwi). Charakteryzuje się silnym powinowactwem do receptora H1, większym niż
dezloratadyna, lewocetyryzyna czy feksofenadyna, co oznacza, że w porównywalnej dawce zapewnia ona lepsze
utrzymanie receptora histaminowego
w stanie nieaktywnym (konstytutywnym), przy stosunkowo większych stężeniach histaminy w środowisku, niż
pozostałe leki. Równocześnie rupatadyna, dzięki selektywności w stosunku
do obwodowych rH1 oraz braku efektu
przeciwcholinergicznego oraz przeciwserotoninergicznego, wywołuje niewielkie działania niepożądane.
Rupatadyna jednocześnie wykazuje
działanie antyhistaminowe i anty-PAF.
PAF, będący pochodną fosfatydylocholiny uwalnianej z błony komórkowej,
odkryty przez francuskiego immunologa Jacques’a Benveniste’a w 1970 r.,
jest silnym mediatorem zapalenia. Ponadto odgrywa istotną rolę jako czynnik promujący II fazę (zapalną) reakcji
alergicznej. PAF jest odpowiedzialny
za wiele objawów reakcji alergicznych,
m.in. skurcz oskrzeli, ich nadreaktywność, wzrost przepuszczalności naczyń
krwionośnych czy chemotaksję eozynofilów, monocytów i neutrofilów.
Od dawna postulowano, że LPH drugiej generacji, obok aktywności przeciwhistaminowej, wykazują pewne
działanie przeciwalergiczne i przeciwzapalne. W przypadku rupatadyny jednoczesne hamowanie rH1 i dwóch rodzajów receptorów dla PAF sprawia,
że efekt ten jest szczególnie wyraźny
i udało się go potwierdzić w wielu modelach eksperymentalnych. Oceniając
aktywność przeciwalergiczną stwierdzono, iż rupatadyna blokuje degranulację komórek tucznych, w tym
uwalnianie histaminy, leukotrienu
C4 (LTC4), czynnika martwicy nowotworów α (tumour necrosis factor α
– TNF-α ), oraz hamuje chemotaksję
eozynofilów i neutrofilów. Rupatadyna
blokuje wydzielanie z aktywowanych
limfocytów wielu cytokin prozapalnych, takich jak interleukina 5 (IL-5),
IL-6, IL-8, TNF-α , czynnik pobudza24
czerwiec 2013 Praktyka Lekarska
jący kolonie granulocytów i makrofagów (granulocyte-macrophage colony
stimulating factor – GM-CSF) oraz
zmniejsza ekspresję cząsteczek adhezyjnych (CD11b i CDE18). Hamuje
ona także aktywność nuclear factor-kappaβ, czyli czynnika transkrypcyjnego, który decyduje o wytwarzaniu
cytokin prozapalnych. Lek dobrze
wchłania się z przewodu pokarmowego. W 98% wiąże się z białkami krwi, a
jego metabolizm odbywa się głównie w
wątrobie, przy czym ważną rolę ogrywa
izoenzym CYP3A4. Istotną w praktce
cechą farmakologiczną rupatadyny jest
fakt, że biodostępność leku nie jest
zmieniana przez posiłki. Dodatkowo
czynne metabolity leku (desloratadyna) zapewniają przedłużony efekt antyhistaminowy.
Badanie farmakokinetyki, a także aktywności przeciwhistaminowej przeciw
PAF oraz przeciwalergicznej i przeciwzapalnej, było niezwykle ważną poznawczo pierwszą fazą badań nad rupatadyną. Jednakże z punktu widzenia
przydatności klinicznej leku najważniejsze są wyniki randomizowanych
badań klinicznych, przeprowadzanych
metodą podwójnie ślepej próby i kontrolowanych placebo lub przy użyciu
aktywnego komparatora.
ną pokrzywką. Badanie było randomizowane, przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby kontrolowanej
placebo. W grupie rupatadyny wykazano spadek o 35,6% liczby eozynofilów,
o 15,3% stężenia IgE, o 28,2% wskaźnika TSS i o 27,3% wskaźnika jakości życia. Ze względu na działanie anty-PAF
Maurer podkreśla korzystny efekt stosowania rupatadyny w pokrzywce idiopatycznej, pokrzywce z zimna oraz sugeruje możliwość jej stosowania w innych chorobach skóry. Wydaje się, iż
rupatadyna może być szczególnie przydatna tam, gdzie spodziewamy się
znacznego udziału PAF – w pokrzywkach wszelkiego rodzaju (w tym samoistnej, na zimno, alergiczna, odczyny po
ukłuciach komarów itp.), mastocytozie.
Bezpieczeństwo rupatadyny
Uważa się, że 50% objawów ANN
wynika z działania histaminy. Wykazano, że u chorych z ANN rupatadyna
zmniejsza opory w nosie w próbie
prowokacyjnej z alergenem, mierzone
metodą akustycznej rynomanometrii,
a także zmniejsza objawy nosowe
i oczne. Wykazano większą skuteczność rupatadyny niż cetyryzyny w leczeniu zarówno okresowego, jak i przewlekłego ANN. Rupatadyna okazała się
lekiem nie tylko skutecznie polepszającym kliniczny przebieg ANN, ale również poprawiającym istotnie jakość życia chorych, ocenianą kwestionariuszem RQLQ (Rhinoconjuctivitis Quality of Life Questionnaire). Obserwowano także istotne zmniejszenie całkowitego stężenia immunoglobulin E oraz
ilości eozynofilów we krwi (przeciwalergiczne efekty systemowe).
Rupatadyna jest lekiem bardzo dobrze
tolerowanym, co wykazano między innymi na podstawie badań obejmujących 2025 pacjentów leczonych tym
lekiem w porównaniu do 1315 osób
otrzymujących placebo. Najczęstszymi,
choć rzadko spotykanymi objawami
niepożądanymi objawy typowe dla niepożądane klasy leków LPH II: senność
i ból głowy. Nie wykazano wpływu na
zdolności psychomotoryczne i kognitywne (kierowanie pojazdami, zapamiętywnie). W odróżnieniu od terfenadyny i astemizolu (wycofane z lecznictwa), rupatadyna nie wywołuje arytmogennego blokowania kanałów potasowych mięśnia serca. W dobrze zaplanowanych badaniach potwierdzono wysokie bezpieczeństwo kardiologiczne, jak
również brak interakcji z lekami uspokajającymi i alkoholem. Podobnie jak
inne LPH drugiej generacji, rupatadyna
jest prawie całkowicie metabolizowana
w wątrobie poprzez cytochrom P450
(CYP3A4). Dlatego też inhibitory
CYP3A4 mogą wpływać negatywnie na
jej biotransformację. W związku z tym
ketokonazol, erytromycyna czy też sok
grejpfrutowy mogą zwiększać kilkakrotnie stężenie leku we krwi i tym samym nasilać jego działanie, stwarzając
ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych. Rupatadyna nie zmienia natomiast metabolizmu azitromycyny.
Rupatadyna w pokrzywce
Rupatadyna u dzieci
Skuteczność rupatadyny w ANN
Według zaleceń raportu EAACI/GA2LEN/EDF/WAO, Global Allergy and
Asthma European Network, European
Dermatology Forum (Europejskie Forum Dermatologii); World Allergy Organization z 2009 r. LPH stanowią leki
pierwszego wyboru w leczeniu pokrzywek. Autorzy raportu szczególnie zalecają stosowanie LPH drugiej generacji.
Rupatadyna przyniosła szybką poprawę
kliniczną w zakresie zmniejszania świądu i bąbli pokrzywkowych oraz poprawy jakości życia ocenianej skalą DLQI
(Dermatology Life Quality Index). Ponadto wykazano lepszą skuteczność,
jak również profil bezpieczeństwa rupatadyny w porównaniu do lewocetyryzyny u pacjentów z przewlekłą idiopatycz-
Rupatadynę u dzieci charakteryzuje
bardzo szybka absorpcja systemowa
(Tmax 0,5h), co oznacza szybki początek
działania. Półokres eliminacji jest krótszy u dzieci niż u dorosłych (3,12 vs
5,80 h), co jest cechą korzystną w odniesieniu do bezpieczeństwa leku. Biodostępność leku u dzieci nie jest zmieniana przez posiłki. Czynne metabolity
leku, zwłaszcza desloratadyna, podobnie jak u dorosłych zapewniają przedłużony efekt antyhistaminowy. Na
podstawie wieloośrodkowego badania
randomizowanego, z podwójnie ślepą
próbą, kontrolowanego placebo, przeprowadzonego u dzieci z ANN
w wieku 6–11 lat wykazano poprawę
objawów klinicznych oraz istotne
zmniejszenie bąbla histaminowego po 4
tygodniach leczenia rupatadyną w roztworze 1 mg/ml. W badaniu dzieci z
przetrwałym (przewlekłym) alergicznym nieżytem nosa (PAR wg nowej nomenklatury ARIA) stwierdzono, iż rupatadyna znacząco zmniejsza objawy
kliniczne dla całej grupy baanych (populacja ITT – intent to treat), wyrażone
wskaźnikiem T4SS (Total Symptom
Score) w odniesieniu do czterech objawów klinicznych ANN: wyciek wodnistej wydzieliny, uczucie blokady nosa,
świąd, kichanie, jak i T5SS (jak w T4SS
oraz czerwone, łzawiące, swędzące spojówki) zarówno w 4. jak i 6. tygodniu leczenia. Na podstawie analizy post hoc
efektów leczenia dzieci z tego badania
w zależności od ich wagi, stwierdzono,
że u badanych z masą <25 kg, nie osiagnięto statystycznie istotnych różnic po
leczeniu (statystyczna tendencja do poprawy), w odróżnieniu od dzieci z masą
25 kg u których rupatadyna istotnie
zmniejszała blokadę nosa (p<0,05), jak
i poprawiała jakość życia, ocenianą
PRQLQ (Paediatric Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire), podobnie jak w całej grupie badanej. Ten
paradoksalny efekt (wyższe stężenia leku u mniejszych dzieci, przy tej samej
dawce) należy przypisać zbyt małej liczbie dzieci o niższej wadze zakwalifikowanych do badania (błąd typu II). Niemniej z tego względu oficjalnie zaleca
się stosowanie rupafiny zawiesiny
1 mg/ml do objawowego leczenia ANN
u dzieci z masą 25 kg, w wieku 6-11 lat,
w dawce 5 ml 1 x dziennie. Trwają badania uzupełniające w grupie mniejszych dzieci. Ze względu na zawartość
sacharozy należy zachować ochronę zębów i ostrożnie stosować w rzadkich
przypadkach nietolerancji sacharozy
oraz zaburzeniach wchłaniania glukozy
i galaktozy. Do najczęstszych objawów
niepożądanych należą łagodne, samoistnie ustępujące bóle głowy, które obserwowano u 2,6% dzieci leczonych rupatadyną w porównaniu do 1,7% otrzymujących placebo, oraz senność, występująca u 1,4% dzieci.
Podsumowanie
Po raz pierwszy uzyskano dowody na
skuteczność rupatadyny u dzieci z
przetrwałym (przewlekłym) nieżytem
nosa wg ARIA. Rupatadyna wykazała
istotną statystyczną i kliniczną skuteczność w redukowaniu objawów alergicznego nieżytu nosa u dzieci, pomimo
stosunkowo dużego efektu placebo w
tej grupie wiekowej, w tym powodowała istotne zmniejszenie blokady nosa!
Lek wykazuje bardzo szybki początek
klinicznie istotnego działania (już w 12
h po pierwszej dawce) w przewlekłym
nieżycie nosa (PAR). Rupatadyna poprawia istotnie jakość życia dzieci chorych na alergiczny nieżyt nosa w teście
PRQLQ zarówno w 4., jak i 6. tygodniu
leczenia. Lek jest bardzo dobrze tolerowany w grupie dzieci 6–11 lat.
Piśmiennictwo w redakcji