Nieefektywna terapia wewnątrzmaciczna płodu z obrzękiem

Perinatologia, Neonatologia i Ginekologia, tom 1, zeszyt 3, 230-233, 2008
OPIS PRZYPADKU
Nieefektywna terapia wewnątrzmaciczna płodu z obrzękiem
uogólnionym w przebiegu zakażenia parwowirusem B19
JOANNA KOWALSKA, MARIOLA ROPACKA, WIESŁAW MARKWITZ, GRZEGORZ H. BRĘBOROWICZ
Streszczenie
Omawiany przypadek dotyczy zakażenia płodu parvowirusem B19 w pierwszym trymestrze ciąży, które spowodowało wodobrzusze
u płodu, jego anemię, hipoplazję płuc i deformacje ciała płodu. W omówieniu przedstawiliśmy możliwe powikłania związane z zakażeniem parvowirusem B19, nieinwazyjne metody obserwacji stanu płodu, jak również leczenie za pomocą wewnątrzmacicznego
przetoczenia krwi.
Słowa kluczowe: parvowirus B19, wodobrzusze, prędkość przepływu krwi w tętnicy środkowej mózgu, transfuzja wewnątrzmaciczna,
deformacje płodu, hypoplazja płuc
Ludzki parwowirus B19 jest małym jednoniciowym
wirusem DNA wywołującym u ludzi liczne choroby. Jest
przyczyną wysypki zakaźnej nazywanej piątą chorobą lub
wysypką dziecięcą. Wywołuje mało charakterystyczne
objawy paragrypowe, takie jak gorączkę, dreszcze, bóle
gardła, mięśni i stawów, a najczęściej uogólnione obrzęki
i zapalenie naczyń. Zakażenie podczas ciąży może skutkować poronieniem, nieimmunologicznym obrzękiem płodu,
ostrą niedokrwistością płodu oraz małopłytkowością, wewnątrzmacicznym zapaleniem mięśnia sercowego, a także
ryzykiem obumarcia wewnątrzmacicznego [1, 5, 9].
W pierwszym trymestrze zakażenie wirusem B19 może
wywołać poronienie samoistne (około 10%). B19 może też
działać teratogennie i wywoływać zaburzenia rozwojowe
narządu wzroku (brak tęczówki, brak soczewki, mikrooftalmię, uszkodzenie rogówki) [6]. Zakażenie parwowirusem, B19 związane jest z wieloma powikłaniami, takimi jak
niedokrwistość, noworodkowe zapalenie wątroby, mięśnia
sercowego, zwapnieniami śledziony, zaburzeniami OUN
(np. wodogłowie, artrogrypoza i opóźnienie rozwoju). Płód
jest najbardziej narażony na rozwój nieimmunologicznego
obrzęku wtórnego do zakażenia B19 w końcowym okresie
I trymestru oraz w II trymestrze. W większości przypadków obrzęk wywołany wirusem B19 prowadzi do obumarcia płodu, aczkolwiek możliwe jest także spontaniczne wyzdrowienie lub po zastosowaniu transfuzji wewnątrzmacicznej. Zakażenie Parwowirusem B19 we wczesnej ciąży
może manifestować się jako poszerzenie fałdu karkowego
(NT — nuchal translucency), podobnie jak ma to miejsce
w zespołach wad genetycznych. Natomiast zakażenie ciężarnej krótko przed terminem porodu może powodować
infekcję wrodzoną noworodka, połączoną z niedokrwistością, trombocytopenią i hipoalbuminemią [5, 9, 12].
Każda pacjentka ciężarna z niespecyficzną wsypką lub
taka, która miała kontakt z osobą zainfekowaną piątą
chorobą, powinna zostać poddana badaniom w kierunku
zakażenia parwowirusem B19. Brak jest specyficznego
leczenie zakażenia [1].
W przypadku pojawienia się obrzęku uogólnionego
płodu, należy ocenić hematokryt oraz liczbę retikulocytów
płodu, a także obecność antygenu wirusowego metodą
PCR. U obrzękniętego i zanemizowanego płodu transfuzje
wewnątrzmaciczne powinny spowodować ustąpienie obrzęku [2, 10]. Niestety nie są one tak efektywne w przypadku wirusowego zapalenia mięśnia sercowego. Po transfuzji
obrzęk zanika zazwyczaj w ciągu 6-8 tygodni. Jeśli obrzęknięty płód wykazuje prawidłową aktywność biofizyczną i
liczba retikulocytów rośnie, należy kontynuować obserwację, gdyż najprawdopodobniej są to objawy wyrównywania ciężkiej niedokrwistości. Transfuzja jest niezbędna
u płodu z wykładnikami niedokrwistości. Wszystkie ciężarne kobiety z serologicznym potwierdzeniem wczesnego
zakażenia parwowirusem, w ciągu 8 tygodni od infekcji lub
6 tygodni od pozytywnych testów serologicznych, powinny mieć co tydzień wykonywane badanie ultrasonograficzne, aby wykryć wczesne oznaki obrzęku płodu
takie, jak powiększenie łożyska czy wielowodzie [7, 10].
Zaleca się także oznaczenie stężenia alfa-fetoproteiny,
której podwyższone wartości świadczą o zakażeniu.
Opis przypadku
Pierwiastka, lat 24, została przyjęta do Kliniki Perinatologii i Ginekologii w 18. tygodniu ciąży, powikłanej zagrażającym poronieniem i infekcją układu moczowego, jak
również celem diagnostyki nieprawidłowości rozwojowych oraz małowodzia. W leczeniu zagrażającego poronienia stosowano beta-mimetyki – przez dwie doby dożylnie, a następnie doustnie – uzyskując ustąpienie czynności
skurczowej macicy, w leczeniu zakażenia układu moczowego zastosowano Furaginum oraz wykonano posiew moczu. W badaniu USG stwierdzono: bezwodzie, a w obrębie
jamy brzusznej płodu uwidoczniono znaczną ilość wolnego płynu, unoszącego kopuły przepony i uciskającego na narządy klatki piersiowej (ryc. 1). W wywiadzie
pacjentka zgłaszała infekcję grypopodobną w 8. tygodniu
ciąży objawiającą się bólem gardła, stawów, podwyższoną
Klinika i Katedra Ginekologii i Perinatologii, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
Nieefektywna terapia płodu z obrzękiem uogólnionym w przebiegu zakażenia parwowirusem B19
temperaturą i ogólnym osłabieniem jak również dolegliwości ze strony układu moczowego – stwierdzono kamicę nerkową i zakażenie moczu Klebsiellą pneumoniae.
W trakcie diagnostyki stwierdzanych nieprawidłowości wykonano następujące badania dodatkowe: posiewy krwi (ujemne), grupa krwi (0 Rh dodatni), posiewy
moczu (ujemne), przeciwciała przeciw antygenowi toksoplazmozy, wirusowi różyczki, opryszczki, CMV (ujemne w
klasach IgG i IgM), VDRL (ujemne). W 20. tygodniu ciąży
wykonano kordocentezę diagnostyczną i odbarczenie
płynu z jamy brzusznej płodu, w ilości 350 ml. Kariotyp
płodu był prawidłowy (46XY), natomiast morfologia płodu
wskazywała na rozpoczynającą się niedokrwistość i małopłytkowość (HCT 0,332 L/L (0,322-0,600), HGB 6,8 mmol/l
(6,5-18,5), RBC 2,18 T/L (3,70-6,30), RDW 18,3% (11,5-14,5),
PLT 56 G/L (140-440) ).
Ryc. 1. Znaczna ilość wolnego płynu w jamie brzusznej płodu
Ryc. 2. Wodobrzusze z utrzymującym się małowodziem
po transfuzji wewnątrzmacicznej w 24 t.c.
Kolejne odbarczenie przeprowadzono w 22. tygodniu
ciąży (720 ml). Płyn z jamy otrzewnej przekazano na
dalsze badania dodatkowe: posiew płynu (ujemny). Wykonano także badanie płynu z jamy otrzewnowej płodu na
obecność DNA parwowirusa B19, metodą PCR, które wykazało obecność wirusa. W kolejnych badaniach obserwowano nawracające wodobrzusze oraz bezwodzie powodujące deformacje kończyn.
W 24. t.c. odbarczono 560 ml płynu z jamy otrzewnej
i wykonano kordocentezę diagnostyczną, stwierdzając sto-
231
pnia niedokrwistość i małopłytkowość u płodu. Zadecydowano o wykonaniu transfuzji wewnątrzmacicznej w 24.
+ 6. tygodniu ciąży (ryc. 2).
W czasie transfuzji, pod kontrolą USG, podano do żyły
pępowinowej 30 ml masy erytrocytarnej O RH (!), 3-krotnie płukanej. Po transfuzji uzyskano częściową poprawę
stanu płodu: UA PI – 0,71 (norma), MCA PI – 2,05 (norma),
PSV MCA 26 cm/s (norma). U płodu zwracało uwagę wolniejsze narastanie płynu w jamie brzusznej, a pojawienie
się płynu owodniowego – AFI = 4 cm, sugerowało lepszą
perfuzję nerek w wyniku transfuzji wewnątrzmacicznej.
Kolejna kordocenteza w 25/26. t.c. wykazała brak wykładników niedokrwistości u płodu – HCT 0,512 L/L (0,3220,600), HGB 10,4 mmol/l (6,5-18,5), RBC 4,36 T/L (3,70-6,30),
RDW 30,4% (11,5-14,5), PLT 226 G/L (140-440) i odstąpiono
od zabiegu transfuzji wewnątrzmacicznej, jednocześnie
obarczono po raz kolejny (4 raz) wodobrzusze u płodu –
690 ml płynu.
W 27. t.c. dokonano kolejnych 2 odbarczeń wodobrzusza kolejno 600 ml i 395 ml przy jednoczesnym zastosowaniu stymulacji dojrzewania płuc płodu (Celeston 2 × 12
mg), tokolizy i antybiotykoterapii (CRP – 9,39, dodatni posiew moczu – Klebsiella pneumoniae). W badaniu USG
w 27. t.c., stwierdzono obecność hiperechogennych ognisk
w miąższu wątroby. Podczas oceny serca płodu uwagę
zwracała nieznacznie upośledzoną kurczliwość mięśnia
sercowego płodu, podczas gdy pozostałe parametry oceny
stanu układu krążenia mieściły się w granicach normy.
Upośledzona kurczliwość sugerowała możliwość wewnątrzmacicznego zapalenia mięśniówki serca. W 28. tygodniu ciąży dokonano kolejnego odbarczenia – 800 ml płynu, który przekazano do dalszych badań: posiew płynu –
(dodatni – Staphylococcus chromogenes), białko całkowite
w płynie 0,5 g/dl, albumina w płynie 0,3 g/dl , LD-dehydrogenaza mleczanowa w płynie – 27 IU/L. Badania dopplerowskie nie wykazywały odchyleń od normy (PSV MCA 21,7
cm/s).
W badaniu USG utrzymywała się dysproporcja pomiędzy wymiarami płodu BPD 75 mm – 30 + 3 t.c., FL 44
mm – 24 + 5 t.c., przy AFI 5,7 cm, UA PI – 0,57 (norma),
MCA PI 1,78 (norma).
W 29/30. tygodniu ciąży wykonano 4. kordocentezę
diagnostyczną, która wykazała brak wykładników niedokrwistości u płodu HCT 0,427L/L (0,322-0,600), HGB 9,8
mmol/L (6,5-18,5), RBC 3,83 T/L (3,70-6,30), RDW 25,7%
(11,5-14,5), PLT 320 G/L (140-440) grupa krwi płodu A Rh
(+), BETA ujemne. Odstąpiono od zabiegu transfuzji wewnątrzmacicznej, jednocześnie odbarczono po raz kolejny
wodobrzusze u płodu – 680 ml płynu, szacując przybliżoną
masę płodu na 1400 g (po odbarczeniu 680 ml płynu). Ze
względu na nieprawidłowe badanie ogólne oraz posiew
moczu pacjentki, po raz kolejny wprowadzono antybiotykoterapię.
W 31. tygodniu ciąży u pacjentki doszło do pęknięcia
błon płodowych i nasilającej się czynności skurczowej
232
J. Kowalska, M. Ropacka, W. Markwitz, G. H. Bręborowicz
mięśnia macicy. Po nieskutecznej tokolizie zaproponowano rozwiązanie drogą cięcia cesarskiego. Urodzono noworodka płci męskiej o masie 2660 g, masa popłodu 600 g, Ap
w 1. min. – 1 pkt., w 5. min – 4 pkt. Gazometria krwi pępowinowej – pHt – 7,27, pHż – 7,38. Noworodek z deformacjami kończyn i wiotkością powłok brzusznych zmarł mimo
intensywnej resuscytacji po 1,5 godzinie z powodu niewydolności oddechowej w przebiegu hipoplazji płuc.
Dyskusja
Omawiany przypadek dotyczył zakażenia płodu parwowirusem B19 w pierwszym trymestrze ciąży, na które
wskazywała infekcja grypopodobna u matki i zwiększona
przezierność karkowa u płodu w I trymestrze. W przypadkach zwiększonego NT u płodu z prawidłowym kariotypem, tylko 1,5 procent ciężarnych wykazuje objawy niedawnego zakażenia, a płody są rzadko zainfekowane [11].
Jedyną infekcją, która wykazuje związek z nieprawidłowym NT, jest parwowiroza B19. W tym przypadku wzrost
wartości NT wiąże się z niewydolnością mięśnia sercowego lub niedokrwistością w przebiegu uszkodzenia hematopoezy [8].
W literaturze można znaleźć wiele prac dotyczących
zakażenia parwowirozą w ciąży [4]. Umieralność zakażonych płodów ocenia się na ok. 6,3%, Wzrasta ona znacząco
do 11% w przypadkach zakażenia w pierwszych 20. tygodniach trwania ciąży.
Największe prawdopodobieństwo rozwoju zmian
obrzękowych występuje między 16. a 28. tygodniem ciąży.
Wcześniej układ siateczkowo-śródbłonkowy płodu jest
jeszcze zbyt niedojrzały, aby niszczyć erytrocyty. W okresie po 16. tygodniu ciąży dochodzi do najaktywniejszej
erytropoezy. Czas przeżycia krwinek płodowych jest
wyraźnie krótszy niż krwinek dorosłych, a te z kolei zaczynają pojawiać się dopiero w trzecim trymestrze ciąży.
Ponadto układ odpornościowy płodu w tym czasie cechuje się jeszcze zbyt małą dojrzałością i nie jest w stanie
skutecznie walczyć z zakażeniem. Płodowe przeciwciała
IgM pojawiają się dopiero po 22. t.c, a matczyne przeciwciała IgG najefektywniej przechodzą przez łożysko i zapewniają ochronę rozwijającego się płodu dopiero w trzecim trymestrze.
Enders i wsp. w swoich badaniach oceniali przeżywalność płodów w zależności od wdrożenia lub nie, postępowania terapeutycznego, jakim jest transfuzja wewnątrzmaciczna, a także od stopnia rozwoju obrzęku uogólnionego [4]. Wykazano, że wszystkie płody z cechami ciężkiego obrzęku do 20. tygodnia ciąży, które nie były leczone, zmarły. Natomiast wśród płodów do 20. tygodnia ciąży
ze zmianami średniego stopnia i leczonymi transfuzjami
wewnątrzmacicznymi – przeżywalność wyniosła 84,6%.
W prezentowanym przypadku płód wykazywał objawy obrzęku w postaci i dominującego wodobrzusza, hipoperfuzję nerek prowadzącą do skrajnego bezwodzia z następową hipoplazją płuc i deformacjami ciała. Wdrożone
postępowanie terapeutyczne – odbarczanie wodobrzusza
i transfuzja wewnątrzmaciczna, początkowo było skuteczne (poprawa morfologii, wzrost liczby retikulocytów, pojawienie się płynu owodniowego, prawidłowe przepływy
w tętnicy środkowej mózgu). Jednak pomimo odbarczania
narastającego płynu w jamie brzusznej płodu oraz braku
cech niedokrwistości w kolejnych badaniach, stan płodu
nie uległ wyraźnej lecz tylko częściowej poprawie. Wydaje
się, że w opisywanym przypadku mechanizm wodobrzusza był podobny jak w przypadku immunizacji czynnikiem
Rh, wywołał rozwój pozaszpikowej hematopoezy (wzrost
retikulocytów) w odpowiedzi na ciężką niedokrwistość,
z towarzyszącym powiększeniem wątroby, rozwojem nadciśnienia wrotnego i upośledzeniem syntezy białek.
W przypadku zakażenia parwowirusem B19 rozważa
się także inne możliwe przyczyny pojawienia się obrzęku.
Wirus atakując komórki progenitorowe układu czerwonokrwinkowego przez ich lizę, wywołuje ciężką niedokrwistość u płodu. Anemia u płodu prowadzi do wystąpienia
krążenia hiperkinetycznego, konsekwencją tego może być
niedotlenienie tkanek i prawokomorowa niewydolność
krążenia, a gdy niedobór hemoglobiny przekracza 7 g/dl
dochodzi do rozwoju wodobrzusza i obrzęku uogólnionego [8]. Pierwotną przyczyną rozwinięcia się niewydolności
krążenia i obrzęku uogólnionego płodu może być również
wirusowe zapalenie mięśnia sercowego w przebiegu zakażenia parwowirusem. Można spekulować, że w naszym
przypadku upośledzona kurczliwość mięśnia sercowego
mogłaby wskazywać na wirusowe zapalenie mięśnia sercowego, które mogło być bezpośrednią przyczyną braku
efektywności wdrożonej terapii.
Bardzo przydatną, nieinwazyjną metodą oceny niedokrwistości u płodu poprawy po transfuzji wewnątrzmacicznej jest ocena maksymalnej skurczowej prędkości przepływu krwi w tętnicy środkowej mózgu (PSV – peak systolic velocity), W analizowanym przypadku monitorowanie niedokrwistości za pomocą tego wskaźnika wskazywało na prawidłowe wartości hemoglobiny, co zostało
potwierdzone w trakcie kordocentezy. Jednakże, wydaje
się, że obserwowane u płodu wartości hemoglobiny mogły
być zawyżone ze względu na hipoproteinemię oraz hemokoncentrację. Wielu autorów opisuje dodatnią korelację
pomiędzy pomiarami dopplerowskimi a poziomem hemoglobiny u płodu. Chiaie i wsp. [3] wykazali przydatność
pomiaru PSV w MCA w korelacji z poziomem hemoglobiny
u płodów zainfekowanych parwowirusem B19 o 100%
czułości i 100% specyficzności przy wartości progowej 1,29
MoM dla wykrycia niedokrwistości u płodu. Oznacza to, że
takie postępowanie diagnostyczne mogłoby być przydatną, nieinwazyjną metodą pozwalającą określić stopień
anemizacji i poprawy po przetoczeniu, a także zmniejszyć
ryzyko powikłań po zabiegach wewnątrzmacicznych.
Piśmiennictwo
[1] (2000) ACOG Practice Bulletin. Perinatal viral and parasitic
infections. Clinical management guidelines for obstetriciangynecologists. 20: 1-13.
Nieefektywna terapia płodu z obrzękiem uogólnionym w przebiegu zakażenia parwowirusem B19
[2] Bousąuet F., Segondy M., Faure J. i wsp. (2000) B19 parvo-
virus-induced fetal hydrops: good outcome after intrauterine
blood transfusion at 18 weeks of gestation. Fetal Diagn. Ther,
15: 132-3.
[3] Chiaie L.D., Buck G., Grab D., Terinde R. (2001) Prediction of
fetal anemia with Doppler measurment of the middle cerebralartery peak systolic velocity in pregnancies complicated
by maternal blood group alloimmunization or parvovirus
B19 infection. Ultrasound Obstet. Gynecol. 18: 232-236.
[4] Enders M., Weidner A., Zoellner I. et al. (2005) Fetal morbidity and mortalty after acute human parvovirus B19 infecton
in pregnancy: prospective evaluation of 1018 cases. Obstet.
Gynecol. Surv. 60(2): 83-4.
[5] Gonik B. red. (1997) Zakażenia wirusowe ciężarnych. Warszawa: Springer PWN.
[6] Hartwig l.N., Vermeij-Keers C., Van Elsacker-Niele A., Gleuren G. (1989) Embryonic malformations in a case of intrauterine parvovirus B 19 infection. Teratology 39: 295-302.
[7] Miller E., Fairley C.K. Cohen B.J., Seng C. (1998) Immediate
and long term outcome of human parvovirus B19 infection
in pregnancy. Br. J. Obstet. Gynecol. 105: 174-8.
[8] Nicolaides K.H. Węgrzyn P. (2004) Badanie ultrasonograficzne miedzy 11+0-13+6 tygodniem ciąży. Fetal Medicine Foun-
233
[9] Petrikovsky B. (1999) Zakażenia płodowe. [w:] Choroby płodu. Diagnostyka i postępowanie. Szczecin: D.W. Publishing
Co., 230.
[10] Rodis J.F., Borgida A.F., Wilson M. i wsp. (1998) Management
of parvovirus infection is pregnancy and outcomes of hydrops: a survey of members of the Society of Perinatal Obstetricians. Am. J. Obstet. Gynecol. 179: 985-8.
[11] Sebire N.J., Bianco D., Snijders R.J.M. et al. (1997) Increased
fetal nuchal translucency thickness at 10-14 weeks: is screening for maternal-fetal infection necessary? BJOG 104:
212-5.
[12] Van Elsacker-Niele A.M., Kroes A.C. (1999) Human parvovirus B19: relevance in internal medicine. Neth. J. Med. 54: 22130.
J
Joanna Kowalska
Klinika Perinatologii i Ginekologii
Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego
60-535 Poznań, ul. Polna 33
dation, London.
Noneffective intrauterine therapy in case of fetal hydrops caused by parvovirus B19
A case of first trimester Parvovirus B19 infection which resulted in ascites, fetal anemia, thrombocytopenia, oligohydramion, pulmonary hypoplasia and fetal malformations, was reported and discussed. In this paper complications of Parvovirus B19 infection in
perinatal period as well as noninvasive methods of monitoring and fetal treatment including intrauterine transfusion were described.
Key words: parvowirus B19, ascites, middle cerebral artery peak systolic velocity, intrauterine transfusion, fetal malformations, pulmonary hypoplasia