Amlodypina – state of art

Amlodypina – state of art
W. Wydra, M. Kuch
Amlodypina – state of art
Amlodipine – state of art
Lek. med. Wioletta Wydra
Dr hab. n. med. Marek Kuch
Zakład Niewydolności Serca i Rehabilitacji Kardiologicznej, Katedra Kardiologii, Nadciśnienia Tętniczego i Chorób Wewnętrznych,
II Wydział Lekarski, Warszawski Uniwersytet Medyczny
Mazowiecki Szpital Bródnowski
Kierownik Zakładu: dr hab. n. med. Marek Kuch
Leki blokujące kanały wapniowe mają ugruntowaną pozycję w leczeniu chorób układu sercowo-naczyniowego. Do praktyki klinicznej zostały wprowadzone pod koniec
lat 70. ubiegłego wieku. Obecnie na rynku farmaceutycznym dostępnych jest wiele
preparatów z tej grupy. Amlodypina – jeden z nowszych blokerów kanałów wapniowych – była przedmiotem wielu badań klinicznych w kardiologii, w których wykazano jej skuteczność w leczeniu hipotensyjnym, a także w redukowaniu częstości powikłań sercowo-naczyniowych.
DZIAŁANIE I WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOKINETYCZNE
AMLODYPINY
Amlodypina jest lekiem III generacji blokującym kanały wapniowe, należy do pochodnych dihydropirydyny o przedłużonym działaniu. Blokuje powolne, sterowane
potencjałem kanały wapniowe typu L. W tym mechanizmie hamuje napływ jonów
STRESZCZENIE
Amlodypina to pochodna dihydropirydyny blokująca kanały wapniowe typu L, głównie w ścianie
tętnic. Ma działanie hipotensyjne i przeciwdławicowe. Jej zaletami są długi czas działania (możliwość dawkowania raz dziennie) i neutralność metaboliczna. Wskazania do terapii obejmują:
nadciśnienie tętnicze (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) oraz objawowe leczenie choroby
niedokrwiennej serca, w tym dławicy Prinzmetala. Może być stosowana jako lek hipotensyjny lub
przeciwdławicowy w przewlekłej niewydolności serca. W terapii skojarzonej szczególnie zalecane
jest połączenie amlodypiny z inhibitorem konwertazy angiotensyny. Badania kliniczne potwierdziły skuteczność hipotensyjną amlodypiny, a także wykazały jej znaczenie w redukcji częstości
powikłań sercowo-naczyniowych.
SŁOWA KLUCZOWE
amlodypina, nadciśnienie tętnicze, medycyna oparta na faktach, wskazania
Vol. 6/Nr 2(19)/2013, 7-14
7
8
Amlodypina – state of art
W. Wydra, M. Kuch
wapniowych do komórek mięśni gładkich w ścianie tętniczek, a w mniejszym stopniu do komórek mięśnia sercowego. W konsekwencji zmniejsza w cytoplazmie pulę
wapnia niezbędnego do prawidłowej czynności skurczowej komórek. Efekt kliniczny
polega na rozszerzeniu tętniczek i zmniejszeniu oporu obwodowego, co jest głównym mechanizmem działania hipotensyjnego. Działanie w dławicy piersiowej jest
wynikiem: rozszerzenia tętniczek obwodowych ze zmniejszeniem obciążenia następczego (afterload), co skutkuje mniejszym zapotrzebowaniem mięśnia sercowego na
tlen, a także rozszerzenia tętnic i tętniczek wieńcowych, zarówno w prawidłowym
mięśniu, jak i w obszarze niedokrwienia, co poprawia utlenowanie mięśnia sercowego, także w dławicy Prinzmetala. W konsekwencji amlodypina zmniejsza częstość
napadów dławicowych. Efektowi hipotensyjnemu amlodypiny nie towarzyszy istotny
wzrost stężenia amin katecholowych w surowicy ani wzrost częstości pracy serca.
Nie stwierdzono także ujemnego działania inotropowego ani dromotropowego.
Amlodypina ma neutralny profil metaboliczny, nie wpływa niekorzystnie na gospodarkę lipidową ani węglowodanową. W badaniach klinicznych stwierdzono korzystne jej działanie na funkcję nerek, zwłaszcza w nefropatii kontrastowej oraz w ostrej
niewydolności nerek po przeszczepieniu związanej z leczeniem cyklosporyną [5].
Lek ten wywołuje umiarkowany efekt diuretyczny, związany m.in. ze zwiększeniem
przepływu krwi przez nerki. Wykazano korzystny wpływ amlodypiny w przypadku
mikroalbuminurii. Zmniejsza ona także przerost mięśnia sercowego. W badaniach
eksperymentalnych udowodniono dodatkowo, że amlodypina ma właściwości antyoksydacyjne i redukuje oksydację frakcji LDL oraz jej penetrację do ściany naczynia
tętniczego [8], zwiększa syntezę śródbłonkowego tlenku azotu [26], hamuje apoptozę komórek endotelium [17], a także spowalnia proliferację oraz migrację komórek
mięśni gładkich w głąb naczynia [22] – w ten sposób zatrzymuje rozwój zmian miażdżycowych. Ponadto wykazano, że hamuje ona ekspresję genów biorących udział
w aterogenezie i odpowiedzialnych za procesy proliferacyjne [13].
Amlodypina ma bardzo dobre właściwości farmakokinetyczne. Dobrze się wchłania
z przewodu pokarmowego. Jej biodostępność biologiczna wynosi 64–80% i nie ulega
zmianie pod wpływem przyjmowanych pokarmów. Stężenie maksymalne w osoczu
osiąga 6–12 h po przyjęciu. W dużym stopniu wiąże się z białkami osocza (97,5%),
co skutkuje długim okresem półtrwania, wynoszącym 35–50 h. Umożliwia to stosowanie amlodypiny raz dziennie – efekt hipotensyjny pojedynczej dawki utrzymuje
się ponad 24 h. Nie powoduje ona ostrej hipotonii (opóźnione działanie leku pojawia
się ok. 4 h po przyjęciu) ani hipotonii ortostatycznej. Stan stacjonarny stężenia terapeutycznego występuje po 7–8 dniach codziennego stosowania leku. Amlodypina
w znacznym stopniu metabolizowana jest w wątrobie (izoenzym CYP3A4) do nieak-
ABSTRACT
Amlodipine is a dihydropyridine derivative, blocking the L-type calcium channels, especially in
the arterial wall. It shows antihypertensive and antianginal. The advantage is the long duration of
action (possible with once daily dosing) and the metabolic neutrality. Indications for treatment
include: hypertension (alone or in combination), and symptomatic treatment of angina pectoris,
including Prinzmetal’s angina. It can be used as antihypertensive or antianginal in chronic heart
failure. In treatment particularly preferred combination is the combination of amlodipine with
an ACE inhibitor. Clinical studies have confirmed the efficacy of antihypertensive amlodipine,
and demonstrated its role in reducing the incidence of cardiovascular complications.
KEY WORDS
amlodipine, arterial hypertension, evidence based medicine, indications
Vol. 6/Nr 2(19)/2013, 7-14
Amlodypina – state of art
W. Wydra, M. Kuch
tywnych metabolitów. Wydalana jest z moczem głównie w postaci nieczynnych metabolitów (60%), w mniejszym stopniu
w postaci niezmienionej (10%). Niewydolność nerek nie wpływa istotnie na farmakokinetykę leku. Lek jest dobrze tolerowany przez osoby w wieku podeszłym, aczkolwiek jego klirens
(podobnie jak u osób z uszkodzeniem wątroby) jest mniejszy.
Amlodypinę stosuje się w dawce dobowej do 10 mg.
AMLODYPINA W BADANIACH
KLINICZNYCH
Amlodypina była przedmiotem wielu badań klinicznych,
w których nie tylko wykazano jej skuteczność hipotensyjną
w monoterapii i w leczeniu skojarzonym, ale także oceniano
wpływ na progresję zmian miażdżycowych oraz redukcję ryzyka sercowo-naczyniowego.
W programie TOMHS (Treatment of Mild Hypertension Study) [14], który obejmował ponad 900 chorych z łagodnym
nadciśnieniem tętniczym, w 4-letniej obserwacji oceniano
skuteczność hipotensyjną, wpływ na powikłania narządowe
i profil metaboliczny oraz tolerancję następujących leków: amlodypiny, enalaprylu, chlortalidonu, acebutololu i doksazosyny.
Stwierdzono skuteczność hipotensyjną amlodypiny oraz najwyższy odsetek chorych kontynuujących leczenie nią – 83%
pacjentów przyjmujących ją raz dziennie w dawce dobowej
5 mg. Wykazano także jej korzystny wpływ na profil lipidowy.
W badaniach PREVENT i CAMELOT udowodniono korzystny wpływ amlodypiny na zmniejszenie progresji zmian
miażdżycowych w tętnicach szyjnych i wieńcowych. W dużym wieloośrodkowym badaniu PREVENT (The Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of Norvasc
Trial) [3, 20], którego wyniki opublikowano w 2000 r., wzięło udział 825 osób z chorobą wieńcową i udokumentowanymi w koronarografii zmianami miażdżycowymi w tętnicach
wieńcowych. W programie oceniano wpływ 3-letniego podawania amlodypiny na postęp zmian miażdżycowych w obrębie
tętnic wieńcowych oraz tętnic szyjnych. Stwierdzono istotne
zmniejszenie grubości błony środkowej i wewnętrznej tętnicy szyjnej w grupie otrzymującej amlodypinę w porównaniu
z grupą otrzymującą placebo. Zaobserwowano również mniejszą częstość występowania niestabilnej choroby wieńcowej
oraz rzadsze wykonywanie zabiegów rewaskularyzacji naczyń
wieńcowych. Nie wykazano natomiast wpływu na hamowanie
postępu zmian miażdżycowych w obrębie tętnic wieńcowych
ani na zmniejszenie ogólnej śmiertelności oraz częstości występowania epizodów sercowo-naczyniowych. W opublikowanym w 2004 r. badaniu CAMELOT [15] wykazano, że stosowanie przez 2 lata amlodypiny w dawce 10 mg/24 h u osób ze
stabilną chorobą wieńcową i rozkurczowym ciśnieniem tętniczym < 100 mmHg wiązało się z mniejszym ryzykiem wystąVol. 6/Nr 2(19)/2013, 7-14
pienia incydentów sercowo-naczyniowych niż przyjmowanie
placebo. Podobny efekt, ale nieistotny statystycznie, zaobserwowano u chorych otrzymujących enalapryl. W podgrupie
274 chorych oceniono także zmiany miażdżycowe w tętnicach
wieńcowych, za pomocą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS). Badania wykonane po 2 latach wykazały mniejszą,
chociaż nieznamiennie, progresję tych zmian u otrzymujących
aktywne leczenie, zwłaszcza w grupie amlodypiny. Zahamowanie progresji miażdżycy pod wpływem amlodypiny osiągnęło znamienność statystyczną tylko w podgrupie chorych z wyjściowym ciśnieniem skurczowym przewyższającym wartość
średnią, aczkolwiek współczynnik korelacji między stopniem
obniżenia ciśnienia tętniczego a zahamowaniem progresji
miażdżycy był nieduży. W badaniu tym wykazano także przeciwdławicowe działanie amlodypiny. Leczenie nią (w porównaniu z placebo) w 2-letniej obserwacji istotnie zmniejszało
częstość hospitalizacji z powodu dławicy, a także konieczności
wykonania rewaskularyzacji. Efektów przeciwniedokrwiennych nie obserwowano w przypadku leczenia enalaprylem.
W badaniu CAPARES (Coronary Angioplasty Amlodipine Restenosis Study) [11] amlodypina zmniejszała częstość ponownych przezskórnych angioplastyk wieńcowych oraz powikłań
po zabiegach, przy braku wpływu na wymiar światła naczynia
wieńcowego. Powyższe badania mogą potwierdzać przeciwmiażdżycowe działanie amlodypiny, niezależne od jej działania hipotensyjnego.
W dużych badaniach klinicznych (ALLHAT, VALUE, ASCOT,
ACCOMPLISH, NAGOYA HEART Study) wykazano korzystny wpływ amlodypiny na częstość zdarzeń i powikłań sercowo-naczyniowych. W 2002 r. opublikowano wyniki wieloośrodkowego badania ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-lowering
Treatment to Prevent Heart Attack Trial) [23]. W grupie 33 357
osób w wieku 55 lat i więcej, z nadciśnieniem tętniczym i co najmniej 1 dodatkowym czynnikiem ryzyka zdarzeń wieńcowych
w toku trwającej 4,9 roku obserwacji stwierdzono, że terapia
amlodypiną albo lizynoprylem ma podobny wpływ na ryzyko
zgonu i incydentów wieńcowych jak leczenie chlortalidonem.
Stosowanie chlortalidonu wiązało się z nieco mniejszym ryzykiem niewydolności serca niż podawanie amlodypiny lub lizynoprylu oraz z mniejszym ryzykiem udaru mózgu i incydentów
sercowo-naczyniowych niż leczenie lizynoprylem. Obserwowano trend w kierunku rzadszego występowania miażdżycy
tętnic obwodowych w grupie leczonej amlodypiną niż w grupie
otrzymującej chlortalidon. Stwierdzono także rzadsze występowanie nowych przypadków cukrzycy, niższe całkowite stężenie cholesterolu i wyższe stężenie potasu w grupie leczonej
amlodypiną lub lizynoprylem niż w grupie otrzymującej chlortalidon. W badaniu VALUE (The Valsartan Antihypertensive
Longterm Use Evaluation) [12] porównano skuteczność leczenia walsartanem i amlodypiną wśród 15 245 chorych na nad-
9
10
Amlodypina – state of art
W. Wydra, M. Kuch
ciśnienie tętnicze w wieku 50 lat i więcej z wysokim ryzykiem
powikłań sercowo-naczyniowych. W przypadku niezadowalającej kontroli ciśnienia tętniczego dołączano hydrochlorotiazyd
lub inny lek hipotensyjny. Średni czas obserwacji wynosił 4,2
roku. Na początku badania redukcja ciśnienia tętniczego była
większa w grupie przyjmującej amlodypinę niż w grupie otrzymującej walsartan (4,0/2,1 mmHg). Po roku obserwacji różnica ta zmniejszyła się jedynie do 1,5/1,3 mmHg. Nie wykazano
istotnych różnic we wpływie badanych leków na występowanie
głównego złożonego punktu końcowego (nagły zgon sercowy,
zawał serca zakończony lub niezakończony zgonem, niewydolność serca wymagająca hospitalizacji lub powikłana zgonem,
zgon z powodu interwencji wieńcowych) – 10,6% w grupie
walsartanu vs 10,4% w grupie amlodypiny (p = 0,49). Nieznacznie mniejsza częstość zawałów serca w grupie przyjmującej
amlodypinę wynikała z lepszej kontroli ciśnienia tętniczego.
W grupie otrzymującej walsartan rzadziej występowały nowe
przypadki cukrzycy. Celem badania NAGOYA HEART Study
[18] było porównanie amlodypiny z walsartanem pod kątem ich
wpływu na chorobowość i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych (oceniane łącznie wystąpienie zawału serca, udaru
mózgu, hospitalizacji z powodu niewydolności serca, rewaskularyzacji wieńcowej lub nagłego zgonu z przyczyn sercowych)
w grupie 1150 chorych na nadciśnienie tętnicze ze współistniejącą cukrzycą typu 2 lub upośledzoną tolerancją glukozy. Czas
obserwacji wynosił średnio 3,2 roku. Nie stwierdzono istotnej
różnicy między grupami w częstości występowania głównego
punktu końcowego ani w częstości występowania poszczególnych składowych głównego punktu końcowego, z wyjątkiem
częstszych hospitalizacji z powodu niewydolności serca w grupie otrzymującej amlodypinę. Częstość występowania zdarzeń
niepożądanych oraz odsetek hemoglobiny glikowanej były podobne w obu grupach.
W wielu badaniach wykazano skuteczność skojarzonego leczenia amlodypiną z inhibitorami konwertazy angiotensyny
(ACEI), z antagonistami receptora dla angiotensyny II oraz
z diuretykami. Amlodypina z inhibitorem konwertazy angiotensyny to połączenie o najlepiej udokumentowanej skuteczności. W badaniu ASCOT-BPLA (Anglo-Scandinavian Cardiac
Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm) [6] potwierdzono skuteczność skojarzenia peryndoprylu z amlodypiną. Było
to prospektywne, randomizowane, wieloośrodkowe badanie
kliniczne, w którym uczestniczyło 19 257 osób w wieku 40–79
lat z nadciśnieniem tętniczym i negatywnym wywiadem w kierunku choroby wieńcowej, u których występowały co najmniej
3 dodatkowe czynniki ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych.
Pacjentów losowo przydzielano do grupy stosującej amlodypinę
i dołączany w przypadku nieosiągnięcia docelowego ciśnienia
tętniczego peryndopryl (78% otrzymywało leczenie skojarzone)
lub do grupy otrzymującej atenolol i dołączany w przypadku
złej kontroli ciśnienia tętniczego bendroflumetiazyd. Badanie
zakończono przed zaplanowanym terminem, po 5,5 roku obserwacji, ponieważ odnotowano istotnie większe ryzyko zgonu
(o 11%) i innych punktów końcowych (zdarzenie wieńcowe,
konieczność wykonania procedury sercowo-naczyniowej, udar
mózgu zakończony lub niezakończony zgonem) w grupie leczonej atenololem i diuretykiem tiazydowym niż w grupie otrzymującej amlodypinę i peryndopryl. Stwierdzono także mniejsze
ryzyko choroby tętnic obwodowych (o 35%), rozwoju cukrzycy
(o 30%) i niewydolności nerek (o 15%) w grupie otrzymującej
schemat oparty na amlodypinie i peryndoprylu niż w grupie
otrzymującej schemat oparty na atenololu i bendroflumetiazydzie. Leczenie amlodypiną i peryndoprylem dodatkowo wiązało
się z korzystnym wpływem na profil innych czynników ryzyka
chorób sercowo-naczyniowych: masę ciała oraz stężenia w surowicy: triglicerydów, glukozy, kreatyniny, cholesterolu HDL
i potasu, a także z większą częstotliwością rytmu serca (co nie
miało wpływu na korzyści uzyskane w toku stosowania antagonisty wapnia i inhibitora konwertazy). W grupie otrzymującej
leczenie oparte na amlodypinie ciśnienie tętnicze było średnio
niższe o 2,7/1,9 mmHg (p < 0,0001) niż w grupie otrzymującej leczenie oparte na atenololu. Różnica ciśnienia tętniczego
między grupami, choć istotna statystycznie, była mała z punktu widzenia klinicznego i jedynie częściowo wyjaśniała różnice
w częstości zdarzeń sercowo-naczyniowych między stosowanymi schematami leczenia.
Wyjaśnienie wyników badania ASCOT-BPLA przyniosło dopiero badanie CAFE (The Conduit Artery Function Evaluation) [25], będące jedną z analiz w ramach badania ASCOT,
obejmującą grupę ponad 2000 chorych. Wykazało ono, że centralne ciśnienie skurczowe i ciśnienie tętna w aorcie było istotnie niższe w grupie leczonej amlodypiną i peryndoprylem niż
w grupie leczonej atenololem i diuretykiem tiazydowym (odpowiednio o 4,3 mmHg [95% CI: 3,3–5,4] i 3,0 mmHg [95% CI:
2,1–3,9]), mimo podobnego ciśnienia skurczowego i ciśnienia
tętna na tętnicy ramiennej w obu grupach. Wskaźnik wzmocnienia amplitudy fali odbitej (świadczący o sztywności tętnic)
był znacząco większy w grupie leczonej schematem opartym
na atenololu. Różnice te były niezależne od płci i wieku. Ponieważ ciśnienie centralne jest istotnym wskaźnikiem ryzyka
zdarzeń sercowo-naczyniowych, uważa się, że wyniki badania
CAFE w znacznym stopniu tłumaczą wyższość kombinacji:
bloker kanału wapniowego i inhibitor konwertazy nad połączeniem: β-adrenolityk i diuretyk tiazydowy. Jako inny mechanizm tłumaczący korzystniejszy wpływ połączenia amlodypiny
z peryndoprylem w porównaniu z atenololem i diuretykiem
tiazydowym na klinicznie istotne punkty końcowe wymienia
się odmienny wpływ obu schematów leczenia na zmienność
ciśnienia tętniczego. W analizach badania ASCOT wykazano
większe obniżenie średniego skurczowego ciśnienia tętniczego
Vol. 6/Nr 2(19)/2013, 7-14
Amlodypina – state of art
W. Wydra, M. Kuch
w nocy oraz mniejszą zmienność ciśnienia tętniczego między
poszczególnymi wizytami w grupie amlodypiny i peryndoprylu
niż w grupie atenololu i diuretyku tiazydowego oraz związek
wysokości tego ciśnienia z ryzykiem wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych.
Kolejnym badaniem potwierdzającym pozahipotensyjne korzystne działanie połączenia amlodypiny i inhibitora konwertazy angiotensyny u pacjentów obciążonych dużym ryzykiem
sercowo-naczyniowym było badanie ACCOMPLISH (Avoiding
Cardiovascular Events to Combination Therapy in Patients
Living with Systolic Hypertension) [9], przeprowadzone z randomizacją w układzie równoległym z podwójnie ślepą próbą.
Obejmowało ono 11 506 pacjentów w wieku 55 lat i więcej,
obciążonych dużym ryzykiem (nadciśnienie tętnicze z innymi
czynnikami ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, chorobą
naczyniową lub cukrzycą). Badanych randomizowano do grupy otrzymującej benazepryl z amlodypiną lub benazepryl z hydrochlorotiazydem. W przypadku nieosiągnięcia docelowych
wartości ciśnienia tętniczego (< 130/80 mmHg u chorych na
cukrzycę lub chorobę nerek, < 140/90 mmHg u pozostałych
chorych) stosowano inne leki hipotensyjne. Badanie miało
stwierdzić, czy amlodypina ma przewagę nad diuretykiem tiazydowym w zmniejszaniu częstości zdarzeń sercowo-naczyniowych, jeśli do terapii dołączony zostanie inhibitor konwertazy
angiotensyny. W obydwu badanych grupach osiągnięto bardzo
dobrą kontrolę ciśnienia tętniczego. Badanie zakończono przed
zaplanowanym terminem, po 39 miesiącach, ponieważ wcześniej zaznaczyła się różnica w częstości zdarzeń sercowo-naczyniowych. Leczenie amlodypiną z benazeprylem wiązało się ze
zmniejszeniem o blisko 20% ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych zakończonych lub niezakończonych zgonem w stosunku do leczenia hydrochlorotiazydem z benazeprylem (9,6% vs
11,8%; p < 0,001). Warto podkreślić, że w populacjach osób 65
lat i starszych oraz 70 lat i starszych również uzyskano zmniejszenie częstości zakończonych lub niezakończonych zgonem
incydentów sercowo-naczyniowych u otrzymujących amlodypinę z inhibitorem konwertazy odpowiednio o 19% i 21%.
W badaniu ALIVE (Assessment of Lotrel in Left Ventricular
Hypertrophy and Hypertension) [21] oceniano wpływ stosowania 2 preparatów złożonych – benazeprylu z amlodypiną
oraz benazeprylu z hydrochlorotiazydem – na regresję przerostu lewej komory serca, którą oceniano w badaniu metodą
rezonansu magnetycznego. Do badania włączono 125 chorych
z nadciśnieniem tętniczym i przerostem lewej komory. Obserwacja trwała 52 tygodnie. Docelowe ciśnienie tętnicze uzyskano w obu grupach u wysokiego odsetka chorych – 93% (w grupie otrzymującej benazepryl z amlodypiną) i 98% (w grupie
stosującej benazepryl z hydrochlorotiazydem). Również w obu
grupach wykazano istotne zmniejszenie wskaźnika masy lewej
komory, silniej wyrażone u kobiet przyjmujących benazepryl
Vol. 6/Nr 2(19)/2013, 7-14
i amlodypinę. Skuteczność hipotensyjną skojarzenia amlodypiny z inhibitorem konwertazy w postaci preparatu złożonego
(amlodypina 5 mg + peryndopryl 4 mg) oceniano w badaniu
STRONG [1]. Objęto nim 1250 chorych na nadciśnienie tętnicze dotychczas nieleczonych lub leczonych nieskutecznie.
Docelowe ciśnienie tętnicze osiągnięto u: 68,3% osób wcześniej
nieleczonych, 68,4% otrzymujących nieskuteczną monoterapię
i 59,9% stosujących nieskuteczne leczenie skojarzone. Uzyskano średnie obniżenie ciśnienia tętniczego o 42/23 mmHg.
U części pacjentów z uwagi na uporczywy suchy kaszel nie
można stosować leczenia skojarzonego przy użyciu amlodypiny i inhibitora konwertazy angiotensyny. W takiej sytuacji
optymalnym rozwiązaniem jest zastąpienie inhibitora konwertazy angiotensyny antagonistą receptora dla angiotensyny II.
Skuteczność terapii amlodypiną z antagonistą receptora dla
angiotensyny II potwierdzono również w badaniach klinicznych. W badaniu COACH (The Combination of Olmesartan
Medoxomil and Amlodipine Besylate in Controlling High Blood
Pressure) [4] analizowano wpływ placebo, monoterapii i leczenia skojarzonego olmesartanem i amlodypiną u pacjentów
z umiarkowanym oraz łagodnym nadciśnieniem tętniczym. Po
8 tygodniach leczenia uzyskano zależną od dawki i istotnie wyższą redukcję ciśnienia w grupie leczonej terapią skojarzoną niż
w grupie monoterapii. W badaniu EXPLORE [2] po 24 tygodniach terapii skojarzonej amlodypiną i walsartanem w porównaniu z leczeniem amlodypiną i atenololem centralne skurczowe ciśnienie tętnicze zmniejszyło się bardziej w grupie chorych
otrzymujących amlodypinę z walsartanem (śr. -13,7 mmHg;
p < 0,0001) niż w grupie leczonej amlodypiną z atenololem (śr.
-9,7 mmHg; p < 0,0001; różnica: śr. -4,00 mmHg; p = 0,013),
pomimo porównywalnych zmian skurczowego ciśnienia tętniczego na obwodzie. Prędkość fali tętna zmniejszyła się porównywalnie w obu grupach (o 0,95 m/s).
Amlodypina była również przedmiotem badań klinicznych
u chorych z ciężką niewydolnością serca. Dostarczyły one
danych na temat bezpieczeństwa odległego dla amlodypiny
w tej grupie chorych. Ogłoszone w 1996 r. badanie PRAISE
(Prospective Randomized Survival Evaluation) [19] objęło
w średnio 14-miesięcznej obserwacji 1153 chorych z ciężką
niewydolnością serca w III lub IV klasie NYHA (o etiologii
niedokrwiennej lub innej), z dysfunkcją skurczową lewej komory (EF < 30%). Do konwencjonalnego leczenia niewydolności serca (inhibitor konwertazy angiotensyny, diuretyk, glikozyd naparstnicy) dołączono amlodypinę w dawce dobowej
do 10 mg lub placebo. Wyniki badania PRAISE wykazały, że
amlodypina nie miała niekorzystnego wpływu na łączne ryzyko zgonu i hospitalizacji z powodu istotnych incydentów sercowo-naczyniowych, co potwierdziło badanie PRAISE II na
grupie 1652 chorych. Wyniki powyższych badań wskazują, że
amlodypina może być bezpiecznie stosowana w leczeniu dła-
11
12
Amlodypina – state of art
W. Wydra, M. Kuch
wicy piersiowej lub nadciśnienia tętniczego u chorych z ciężką
przewlekłą niewydolnością serca.
INTERAKCJE Z INNYMI LEKAMI
Amlodypina może nasilać działanie innych leków hipotensyjnych oraz działanie hipotensyjne leków stosowanych do
znieczulenia ogólnego i wziewnych węglowodorów. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki przeciwpsychotyczne,
znieczulające i baklofen mogą nasilać działanie przeciwnadciśnieniowe amlodypiny. Glikokortykosteroidy, tetrakozaktyd,
amifostyna, sympatykomimetyki mogą osłabiać działanie
przeciwnadciśnieniowe amlodypiny. Amlodypina i sildenafil
stosowane łącznie niezależnie obniżają ciśnienie tętnicze. Amlodypina stosowana z lekami do znieczulenia ogólnego może
wywoływać działanie antyagregacyjne. Równoległe stosowanie
amlodypiny i litu może nasilać działanie neurotoksyczne. Amlodypina może zwiększać stężenie cyklosporyny A w osoczu,
natomiast zmniejsza jej działanie nefrotoksyczne. Diltiazem
zwiększa stężenie osoczowe amlodypiny o 50% i nasila jej działanie. Silne inhibitory CYP3A4 (ketokonazol, itrakonazol, rytonawir) mogą istotnie zwiększać stężenie amlodypiny w osoczu.
Węgiel aktywowany podany jednocześnie z amlodypiną hamuje prawie całkowicie jej wchłanianie z przewodu pokarmowego, a zastosowany do 2 h po podaniu amlodypiny zmniejsza jej
wchłanianie.
Niewątpliwą zaletą amlodypiny jest także to, że nie wchodzi
w interakcje farmakokinetyczne z wieloma powszechnie stosowanymi lekami (digoksyną, warfaryną, niesteroidowymi lekami
przeciwzapalnymi, cymetydyną, środkami zobojętniającymi
sok żołądkowy, antybiotykami, doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi, atorwastatyną), dlatego leki te można bezpiecznie
stosować równolegle z amlodypiną. Amlodypina nie wpływa
także na farmakokinetykę etanolu. Jednoczesne podawanie
soku grejpfrutowego nie zmienia właściwości farmakokinetycznych amlodypiny.
MIEJSCE W STANDARDACH
TERAPEUTYCZNYCH
Zgodnie z zaleceniami ESH (European Society of Hypertension)/ESC (European Society of Cardiology) z 2013 r. [16]
oraz PTNT (Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego)
z 2011 r. [24] antagoniści wapnia są jedną z głównych grup
leków hipotensyjnych (obok β-adrenolityków, diuretyków,
inhibitorów konwertazy angiotensyny oraz antagonistów receptorów angiotensyny II). Amlodypina odznacza się dużą
skutecznością hipotensyjną, jest używana w monoterapii oraz
w leczeniu skojarzonym. Charakteryzuje się wydłużonym czasem działania hipotensyjnego, obejmującym całą dobę, i chroni
chorego przed porannym wzrostem ciśnienia tętniczego, który zwiększa ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych. Do
stanów przemawiających za stosowaniem amlodypiny według
zaleceń ESH/ESC z 2013 r. [16] należą: przerost lewej komory, bezobjawowa miażdżyca, dławica piersiowa, choroba tętnic
obwodowych, izolowane nadciśnienie skurczowe (w podeszłym
wieku), zespół metaboliczny. Także pochodne dihydropirydyny są zalecane w leczeniu nadciśnienia tętniczego u chorych
rasy czarnej. Zgodnie z zaleceniami PTNT z 2011 r. [24] amlodypina jest preferowana jako lek pierwszego wyboru u osób
z nadciśnieniem tętniczym w wieku podeszłym, z izolowanym
nadciśnieniem skurczowym, z astmą/POChP (przewlekłą obturacyjną chorobą płuc), a jako lek hipotensyjny drugiego wyboru
zalecana jest w chorobie niedokrwiennej serca, u osób z zespołem metabolicznym, cukrzycą, albuminurią/białkomoczem.
Zgodnie z aktualnymi wytycznymi zalecanymi połączeniami
lekowymi, w skład których wchodzą antagoniści wapnia, są:
• antagonista wapnia i inhibitor konwertazy angiotensyny
• antagonista wapnia i antagonista receptora angiotensyny II
• antagonista wapnia i diuretyk tiazydowy.
Łączne stosowanie blokerów kanału wapniowego (w tym amlodypiny) z inhibitorami konwertazy angiotensyny (ACEI)
lub antagonistami receptora angiotensyny II ma uzasadnienie
z punktu widzenia patofizjologii nadciśnienia tętniczego. Obniżenie ciśnienia tętniczego przez blokery kanału wapniowego
powoduje aktywację układu renina–angiotensyna–aldosteron,
który hamują inhibitory konwertazy angiotensyny lub antagoniści receptora angiotensyny II. Dodatkowo dodanie inhibitora konwertazy angiotensyny (w mniejszym stopniu także
antagonisty receptora angiotensyny II) do blokera kanału wapniowego istotnie zmniejsza częstość występowania powikłania stosowania blokera kanału wapniowego, jakim są obrzęki
obwodowe. Blokery kanału wapniowego rozszerzają tętniczki
bez jednoczesnego rozszerzania żyłek, co zwiększa ciśnienie
w naczyniach włosowatych i przesięk do tkanek miękkich. Dodanie ACEI powoduje rozszerzenie również naczyń żylnych,
w konsekwencji zaś obniżenie ciśnienia hydrostatycznego we
włośniczkach i zmniejszenie przesiąkania osocza do tkanek
[10]. Należy także podkreślić, że skojarzone leczenie inhibitorem konwertazy angiotensyny i amlodypiną istotnie zmniejsza
częstość powikłań sercowo-naczyniowych, częstość nowych
przypadków cukrzycy (omówione wcześniej badania ASCOT-BPLA, ACCOMPLISH). Zgodnie z zaleceniami PTNT
z 2011 r. [24] terapia skojarzona amlodypiną i inhibitorem
konwertazy angiotensyny jest szczególnie zalecana w nadciśnieniu tętniczym z towarzyszącą chorobą niedokrwienną serca
(preferowany peryndopryl i ramipryl), zespołem metabolicznym, cukrzycą, albuminurią/białkomoczem lub w izolowanym
nadciśnieniu skurczowym.
Vol. 6/Nr 2(19)/2013, 7-14
Amlodypina – state of art
W. Wydra, M. Kuch
Amlodypina znajduje zastosowanie również u pacjentów ze
stabilną chorobą niedokrwienną serca. Według wytycznych
ESC z 2006 r. [7] jest ona zalecana jako lek przeciwdławicowy
i przeciwniedokrwienny. Stosuje się ją w terapii skojarzonej
z β-adrenolitykiem, jeżeli monoterapia nim jest niewystarczająca, lub w monoterapii w przypadku nietolerancji β-adrenolityków. Amlodypinę można stosować również w dławicy piersiowej u chorych z wyrównaną niewydolnością serca, jeśli azotany
i β-adrenolityki okazały się nieskuteczne. Amlodypinę stosuje
się także u chorych z dławicą Prinzmetala.
Amlodypinę można stosować także u chorych z niewydolnością serca jako lek hipotensyjny, w przypadku podwyższonego
ciśnienia tętniczego mimo stosowania standardowej terapii
(β-adrenolityk, inhibitor konwertazy angiotensyny, diuretyk).
PODSUMOWANIE
Amlodypina to długo działający bloker kanałów wapniowych
z grupy pochodnych dihydropirydyny. Mechanizm działania
polega na blokowaniu kanałów wapniowych typu L, głównie
w ścianie tętnic, co doprowadza do rozszerzenia tętnic, w tym
tętnic wieńcowych. Skutkuje to działaniem hipotensyjnym
i przeciwdławicowym. Dużą zaletą amlodypiny jest neutralny
wpływ na gospodarkę lipidową i węglowodanową oraz możliwość dawkowania raz dziennie. Amlodypina była przedmiotem
wielu badań klinicznych, w których wykazano jej skuteczność
hipotensyjną w monoterapii oraz w leczeniu skojarzonym,
a także korzystną rolę w redukowaniu częstości powikłań sercowo-naczyniowych. Szczególnie preferowane jest stosowanie
amlodypiny w terapii skojarzonej z inhibitorem konwertazy
angiotensyny.
PRZECIWWSKAZANIA I DZIAŁANIA
NIEPOŻĄDANE
Amlodypiny nie powinno się stosować w ciąży (kategoria C),
chyba że korzyści z leczenia wyraźnie przewyższają ryzyko. Nie
zaleca się także leczenia amlodypiną w okresie karmienia piersią. Najczęściej obserwowane działania niepożądane to: obrzęki (szczególnie wokół kostek), bóle i zawroty głowy, nasilone
zmęczenie, senność, nudności, ból brzucha, uderzenia gorąca,
kołatanie serca. Łączne stosowanie amlodypiny i inhibitorów
konwertazy angiotensyny istotnie zmniejsza częstość działań
niepożądanych.
Adres do korespondencji
lek. med. Wioletta Wydra
Zakład Niewydolności Serca i Rehabilitacji Kardiologicznej, Katedra Kardiologii, Nadciśnienia
Tętniczego i Chorób Wewnętrznych, II Wydział Lekarski, Warszawski Uniwersytet Medyczny
Mazowiecki Szpital Bródnowski
03-242 Warszawa, ul. Kondradowicza 8
e-mail: [email protected]
Piśmiennictwo
1. Bahl V.K., Jadhav U.M., Thacker H.P.: Management of hypertension with the fixed combination of perindopril and amlodipine in daily clinical
practice: results from the STRONG prospective, observational, multicenter study. Am. J. Cardiovasc. Drugs 2009; 9(3): 135-42.
2. Boutouyrie P., Achouba A., Trunet P. et al.; for the EXPLOR Trialist Group: Amlodipine-Valsartan Combination Decreases Central Systolic Blood
Pressure More Effectively Than the Amlodipine-Atenolol Combination. The EXPLOR Study. Hypertension 2010; 55: 1314-1322.
3. Byington R.P., Miller M.E., Herrington D. et al.; for the PREVENT Investigators: Rationale, design and baseline characteristics of the Prospective
Randomized Evaluation of the Vascular Effects of Norvasc Trial (PREVENT). Am. J. Cardiol. 1997; 80: 1087-1090.
4. Chrysant S.G., Melino M., Karki S. et al.: The Combination of Olmesartan Medoxomil and Amlodipine Besylate in Controlling High Blood Pressure: COACH, a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, 8-Week Factorial Efficacy and Safety Study. Clin. Ther. 2008; 30: 587-604.
5. Czarnecka D., Bednarek A.: Amlodypina – idealny lek w terapii skojarzonej w nadciśnieniu tętniczym. Medycyna Faktów 2012; 1(14): 43-48.
6. Dahlof B., Sever P.S., Poulter N.R. et al.: Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril
as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 895-906.
7. Fox K., Alonso Garcia M.A., Ardissino D. et al.: Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary: the Task Force on
the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology. Eur. Heart J. 2006; 27: 1341-81.
Vol. 6/Nr 2(19)/2013, 7-14
13
14
Amlodypina – state of art
W. Wydra, M. Kuch
8. Grobbee D.E., Bots M.L.: Carotid artery intima-media thickness as an indicator of generalized atherosclerosis. J. Intern. Med. 1994; 236: 567-573.
9. Jamerson K., Weber M.A., Bakris G.L. et al.; ACCOMPLISH trial investigators: Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension
in high-risk patients. N. Engl. J. Med. 2008; 359: 2417-2428.
10. Januszewicz A., Prejbisz A.: Miejsce inhibitorów konwertazy angiotensyny i antagonistów wapnia w terapii nadciśnienia tętniczego. Medical
Education 2012.
11. Jorgensen B., Simonsen S., Endresen K. et al.: Restenosis and clinical outcomes in patients treated with amlodipine after angioplasty: results
from Coronary AngioPlasty Amlodipine REstenosis Study (CAPARES). J. Am. Coll. Cardiol. 2000; 35: 592-599.
12. Julius S., Kjeldsen S.E., Weber M. et al.: VALUE trial group: Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens
based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004; 363(9426): 2022-31.
13. Ko Y., Totzke G., Graack G.H. et al.: Action of dihydropyridine calcium antagonists on early growth response gene expression and cell growth in
vascular smooth muscle cells. J. Hypertens. 1993; 11: 1171-1178.
14. Neaton J.D., Grimm R.H., Prineas R.J. et al.: Treatment of Mild Hypertension Study. Final results. Treatment of Mild Hypertension Study Research
Group. JAMA 1993; 270: 713-724.
15. Nissen S.E., Tuzcu E.M., Libby P. et al.; for the CAMELOT Investigators: Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients
with coronary disease and normal blood pressure: The CAMELOT study: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 292: 2217-2226.
16. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K. et al.: 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: the task force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart
Journal 2013; 151: 1-72.
17. Mason R.P.: Cytoprotective properties of a long-acting calcium channel blocker: new mechanism of action. Am. J. Hypertens. 1998; 11: 245A-249A.
18. Matsushita K., Muramatsu T., Kondo T. et al.: Rationale and design of the NAGOYA HEART Study: comparison between valsartan and amlodipine regarding morbidity and mortality in patients with hypertension and glucose intolerance. J. Cardiol. 2010; 56: 111-7.
19. O’Connor C.M., Carson P.E., Miller A.B. et al.: Effect of amlodipine on mode of death among patients with advanced heart failure in the PRAISE
trial. Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation. Am. J. Cardiol. 1998; 82(7): 881-7.
20. Pitt B., Byington R.P., Furberg C.D. et al.: Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurance of clinical events. Circulation 2000; 26: 1503-1510.
21. Reichek N., Devereux R.B, Rocha R.A. et al.: Magnetic Resonance Imaging Left Ventricular Mass Reduction With Fixed-Dose Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor-Based Regimens in Patients With High-Risk Hypertension. Hypertension 2009; 54: 731-737.
22. Tulenko T.N., Laury-Kleintop L., Walter M.F. et al.: Cholesterol, calcium and atherosclerosis: is there a role for calcium channel blockers in atheroprotection? Int. J. Cardiol. 1997; 62(supl. 2): 55S-66S.
23. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group: Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid-lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002; 288: 2981-2997.
24. Widecka K., Grodzicki T., Narkiewicz K. et al.: Zasady postępowania w nadciśnieniu tętniczym – 2011 rok. Wytyczne Polskiego Towarzystwa
Nadciśnienia Tętniczego. Nadciśnienie Tętnicze 2011; 15: 211-235.
25. Williams B., Lacy P.S., Thom S.M. et al.: Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes:
principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study. Circulation 2006; 113: 1213-1225.
26. Zhang X., Hintze T.H.: Amlodypine releases nitric oxide from canine coronary microvessels: an unexpected mechanism of action of a calcium
channel-blocking agent. Circulation 1998; 97: 576-580.
Vol. 6/Nr 2(19)/2013, 7-14