pobierz - Polskie Towarzystwo Hematologów i Transfuzjologów

Acta Haematologica Polonica 2008, 39, Nr 3, str. 537–564
POLSKIE ZALECENIA POSTĘPOWANIA WE WRODZONYCH SKAZACH KRWOTOCZNYCH
NA TLE NIEDOBORU CZYNNIKÓW KRZEPNIĘCIA – Polish guidelines for the management of inherited bleeding disorders caused by coagulation factor deficiency
JERZY WINDYGA1, KRZYSZTOF CHOJNOWSKI2, ANNA KLUKOWSKA3,
MAGDALENA ŁĘTOWSKA4, ANDRZEJ MITAL5, MARIA PODOLAKDAWIDZIAK6, JOANNA ZDZIARSKA7, KRYSTYNA ZAWILSKA8 w imieniu Grupy Roboczej ds. Hemostazy Polskiego Towarzystwa Hematologów
i Transfuzjologów
Część I: Zasady postępowania w hemofilii A i B
Part I: Principles of haemophilia A and B management
1
Klinika Zaburzeń Hemostazy i Chorób Wewnętrznych Instytutu Hematologii i Transfuzjologii
w Warszawie
Katedra i Klinika Hematologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi
3
Katedra i Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
4
Zakład Diagnostyki Hematologicznej i Transfuzjologicznej Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie
5
Katedra i Klinika Hematologii i Transplantologii Akademii Medycznej w Gdańsku
6
Katedra i Klinika Hematologii, Nowotworów Krwi i Transplantacji Szpiku Akademii Medycznej
we Wrocławiu
7
Klinika Hematologii Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie
8
Pracownia Hemostazy Kliniki Hematologii i Chorób Rozrostowych Układu Krwiotwórczego Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu i Oddział Chorób Wewnętrznych i Hematologii Szpitala im. J. Strusia w Poznaniu
2
STRESZCZENIE
Grupa Robocza ds. Hemostazy Polskiego Towarzystwa Hematologów i Transfuzjologów przedstawia zasady rozpoznawania i leczenia hemofilii A i B. Obecne zalecenia są oparte na wynikach
badań opublikowanych w międzynarodowym piśmiennictwie i odzwierciedlają aktualny stan
wiedzy w omawianym przedmiocie.
SŁOWA KLUCZOWE: Hemofilia A – Hemofilia B – Krwawienia – Zalecenia – Polska – Czynnik
VIII – Czynnik IX
SUMMARY
The Working Group for Haemostasis of the Polish Society of Haematology and Blood Transfusion address the principles of diagnosis and treatment of haemophilia A and B. These guidelines
are based on the results of studies published in the international journals and reflect current
knowledge.
KEY WORDS: Haemophilia A – Haemophilia B – Bleeding – Guidelines – Poland, factor VIII –
Factor IX
538 J. WINDYGA i wsp.
CEL ZALECEŃ
Wrodzone skazy krwotoczne są rzadko występującymi chorobami, do rozpoznania
których wykorzystuje się trudno dostępne techniki laboratoryjne, a w leczeniu krwawień stosuje bardzo kosztowne leki hemostatyczne. Zamierzeniem autorów Zaleceń
jest przedstawienie aktualnie obowiązujących zasad postępowania we wrodzonych
skazach krwotocznych spowodowanych niedoborem czynników krzepnięcia krwi.
Zalecenia zostały przygotowane w oparciu o opublikowane wyniki badań, a ich ostateczny kształt powstał podczas konferencji uzgodnieniowych z udziałem członków
Grupy Roboczej ds. Hemostazy Polskiego Towarzystwa Hematologów i Transfuzjologów, które miały miejsce w 2008 r. Adresatem zaleceń są przede wszystkim lekarze
sprawujący bezpośrednią opiekę nad chorymi na skazy krwotoczne. Jest to w piśmiennictwie polskim pierwsza praca, tak obszernie omawiająca zasady postępowania z chorymi na hemofilię A i B.
WPROWADZENIE
Przyczyną wrodzonych skaz krwotocznych osoczowych jest najczęściej niedobór
lub zaburzenie funkcji pojedynczego czynnika krzepnięcia krwi. Aktywność czynników krzepnięcia wyraŜa się w jednostkach międzynarodowych (j.m.); wyjątkiem jest
fibrynogen, który oznacza się w jednostkach wagowych. Za 1 j.m. danego czynnika
krzepnięcia przyjmuje się jego aktywność w 1 ml prawidłowego świeŜego osocza,
uzyskanego z krwi zmieszanej w stosunku 9:1 z 3,2% roztworem cytrynianu sodu.
U zdrowych osób aktywność większości czynników krzepnięcia mieści się w przedziale 0,5–1,5 j.m./ml osocza (50–150% normy) (1).
Definicja
Hemofilia A to wrodzona skaza krwotoczna spowodowana zmniejszeniem aktywności czynnika krzepnięcia VIII (cz. VIII) w osoczu (2).
Hemofilia B to wrodzona skaza krwotoczna spowodowana zmniejszeniem aktywności czynnika IX (cz. IX) w osoczu (2).
ETIOLOGIA I PATOGENEZA
Hemofilia A
Czynnik VIII jest glikoproteiną syntetyzowaną głównie w hepatocytach, ale takŜe
w nerkach, komórkach śródbłonka i tkance limfatycznej (3). Czynnik VIII jest jednym
z największych (2351 aminokwasów, masa cząsteczkowa 293 000 Da) i najmniej stabilnych czynników krzepnięcia, występującym w krwiobiegu w niekowalencyjnym
kompleksie z czynnikiem von Willebranda (ang. von Willebrand Factor, vWF) (3).
Czynnik von Willebranda chroni cz. VIII przed przedwczesną proteolityczną degradacją i przenosi go do miejsc uszkodzenia śródbłonka naczyniowego. Czas biologicznego
półtrwania cz. VIII wynosi około 12 h.
Część I. Zasady postępowania w hemofilii A i B
539
Gen czynnika VIII został sklonowany w 1984 r. (4). Znajduje się on na długim ramieniu chromosomu X (Xq28) i ma wielkość 186000 par zasad (bp). Niezwykłość
genu cz. VIII polega na obecności w jego intronie 22 (IVS22) dwóch dodatkowych
genów F8A i F8B (5). F8A jest transkrybowany w odwrotnym kierunku do genu cz.
VIII. Dwie dodatkowe kopie F8A występują poza genem cz. VIII oddalone o 400 kbp
w kierunku telomeru. Funkcje F8A i F8B nie zostały dotąd poznane.
Najczęściej występującą mutacją u chorych na cięŜką hemofilię A (około 45%
przypadków) jest duŜa inwersja i translokacja eksonów 1–22 (wraz z intronami), w następstwie homologicznej rekombinacji zachodzącej pomiędzy genem F8A w intronie
22 i jedną z kopii F8A znajdującą się poza genem cz. VIII (6). Mutacja ta powstaje
praktycznie wyłącznie w męskich komórkach rozrodczych (7). Inne mutacje odpowiedzialne za hemofilię, to mutacje punktowe (w 85% zmiany sensu, a w 15% nonsensowne), z czego około 5% to duŜe lub małe delecje i insercje, a takŜe inwersja w intronie 1 (8). Wynikiem mutacji jest brak syntezy cz. VIII, jej zmniejszenie lub synteza
nieprawidłowego białka.
Hemofilia B
Czynnik IX jest 415-aminokwasową proteazą serynową, syntetyzowaną w wątrobie (9). Wraz z czynnikami krzepnięcia II, VII i X stanowi grupę czynników zespołu
protrombiny, do syntezy których niezbędna jest witamina K. StęŜenie cz. IX w osoczu
jest około 50 razy większe niŜ stęŜenie cz. VIII. Czas biologicznego półtrwania cz. IX
wynosi około 24 h.
Gen czynnika IX został sklonowany w 1982 r. (10). Znajduje się on na długim ramieniu chromosomu X (Xq27), centromerycznie w stosunku do genu cz. VIII i ma
wielkość 34000 bp. Opisano ponad 2100 mutacji we wszystkich regionach genu cz. IX
odpowiedzialnych za wystąpienie hemofilii B, z których najczęstsze, to mutacje punktowe, a w dalszej kolejności mutacje tzw. miejsc splicingowych, przesunięcia ramki
odczytu oraz duŜe delecje/rearanŜacje (11). Podobnie jak w przypadku hemofilii A,
wynikiem mutacji w genie cz. IX jest brak syntezy cz. IX, jej zmniejszenie lub synteza
nieprawidłowego białka. Najbardziej niezwykłą mutacją w genie cz. IX jest mutacja w
regionie promotorowym bp –23 do bp +13, której wynikiem jest hemofilia B Leyden
(12). Ta postać hemofilii B objawia się we wczesnym dzieciństwie całkowitym brakiem cz. IX, ale w trakcie osobniczego dojrzewania aktywność cz. IX w osoczu zwiększa się, by w niektórych przypadkach trwale osiągnąć wartość prawidłową. Pojawienie
się ekspresji genu w tym przypadku jest prawdopodobnie indukowane przez androgeny, lecz mechanizm tego zjawiska nie został dotąd wyjaśniony.
Sposób dziedziczenia i nosicielstwo
Tak jak wszystkie cechy zaleŜne od genów sprzęŜonych z płcią, hemofilia A i B
pojawia się głównie u męŜczyzn, zaś kobieta przekazująca cechę jest jej nosicielką.
PoniewaŜ w rodzinie przekazywany jest gen z tą samą mutacją, męŜczyźni dotknięci
hemofilią w obrębie jednej rodziny mają tę samą postać hemofilii. Za pewne nosicielki
hemofilii uznaje się córki męŜczyzn chorych na hemofilię, matki co najmniej dwóch
540 J. WINDYGA i wsp.
chorych synów oraz matki jednego chorego syna, w których rodzinie inny krewny
choruje na hemofilię (13). Potencjalne nosicielki hemofilii to córki nosicielek hemofilii
(w tym siostry męŜczyzn chorych na hemofilię) oraz matki jednego chorego syna,
w których rodzinie nikt inny nie chorował na hemofilię. Prawdopodobieństwo przekazania przez nosicielkę genu hemofilii dziecku wynosi 0,5, co oznacza, Ŝe ryzyko hemofilii u syna oraz ryzyko nosicielstwa tej choroby u córki jest równe 50%.
PoniewaŜ aktywność cz. VIII lub cz. IX w osoczu nosicielek wynosi zazwyczaj
około 50% wartości prawidłowej i jest wystarczająca dla prawidłowego funkcjonowania wtórnej hemostazy, nosicielki rzadko wykazują skłonność do nadmiernych krwawień (13). Skłonność taka moŜe jednak wystąpić u kobiet dotkniętych skrajną lyonizacją (nieprawidłową inaktywacją chromosomu X pochodzącego od jednego z rodziców), z zespołem Turnera (XO) oraz u córek urodzonych ze związku chorego na hemofilię z nosicielką hemofilii, gdyŜ w tych przypadkach aktywność niedoborowego
czynnika krzepnięcia moŜe być bardzo mała, a nawet nieoznaczalna (13).
Epidemiologia
Hemofilię A wykrywa się u 1 na 5 000, a hemofilię B – u 1 na 30 000 męskich noworodków. Częstość występowania hemofilii A i B w Polsce została oszacowana na
1:12 300 mieszkańców (14). U około 30–50% chorych mutacja występuje spontanicznie, a wywiad rodzinny jest ujemny (14).
Klasyfikacja i obraz kliniczny
Krwawienia w hemofilii A i B są następstwem upośledzenia wtórnej hemostazy.
Hemostaza pierwotna, tj. adhezja, aktywacja i agregacja płytek krwi przebiegają prawidłowo. JednakŜe płytkowy czop hemostatyczny nie jest dostatecznie wzmocniony
włóknikiem (fibryną), gdyŜ w następstwie niedoboru cz. VIII lub cz. IX nie jest wytwarzana dostateczna ilość trombiny przekształcającej fibrynogen w fibrynę (1).
Skrzep o słabej strukturze ulega łatwo rozpadowi, co objawia się skłonnością do nadmiernych krwawień.
Hemofilia A i B nie róŜnią się od siebie przebiegiem klinicznym, dlatego ich rozpoznanie opiera się na pomiarze aktywności niedoborowego czynnika krzepnięcia
w osoczu (5). Nasilenie krwawień zaleŜy od stopnia niedoboru cz. VIII lub cz. IX.
WyróŜnia się 3 postacie kaŜdej z hemofilii: cięŜką, umiarkowaną i łagodną (Tabela 1).
Aktywność
cz. VIII lub cz. IX
<0,01 j.m./ml
(<1% normy)
0,01 – 0,05 j.m./ml
(1–5% normy)
>0,05 – <0,50 j.m./ml
(>5–50% normy)
Tabela 1. Klasyfikacja hemofilii A i B
Table 1. Classification of haemophilia A and B
Postać
Główne objawy
hemofilii
CięŜka
Samoistne krwawienia do stawów i mięśni; nadmierne
krwawienia po urazach, wypadkach, ekstrakcjach zębów, zabiegach chirurgicznych
Umiarkowana
Krwawienia do stawów i mięśni po niewielkich urazach;
nadmierne krwawienia po urazach, wypadkach, ekstrakcjach zębów, zabiegach chirurgicznych
Łagodna
Nadmierne krwawienia po urazach, wypadkach, ekstrakcjach zębów, zabiegach chirurgicznych
Część I. Zasady postępowania w hemofilii A i B
541
Objawy cięŜkiej postaci hemofilii
Dzieci rodzą się pozornie zdrowe i zwykle nie krwawią przy odpadaniu kikuta pępowiny. PrzedłuŜone i obfite krwawienia występują przy zabiegu obrzezania. Skaza
krwotoczna ujawnia się na ogół na przełomie 1 i 2 r.Ŝ pod postacią wylewów krwi
podskórnych i domięśniowych oraz przedłuŜonych krwawień po skaleczeniu języka
lub wargi (15, 16).
Wylewy krwi do stawów – zazwyczaj zaczynają pojawiać się w wieku 2–3 lat.
Najczęściej umiejscawiają się w stawach kolanowych, łokciowych i skokowogoleniowych i są wynikiem niewielkich urazów. Potem dominują krwawienia samoistne. Powtarzające się krwawienia do stawów są przyczyną ich postępującego zwyrodnienia (17, 18).
Krwawienia do mięśni – samoistne bądź pourazowe, najczęściej lokalizują się
w goleniach, udach, pośladkach, przedramionach oraz w mięśniu biodrowolędźwiowym (19). Bardzo często powstały krwiak uciska na naczynia krwionośne
i nerwy. Wynikiem źle leczonych krwawień do mięśni moŜe być, np. niedokrwienny
przykurcz Volkmanna – następstwo krwiaka w grupie mięśni zginaczy przedramienia,
poraŜenie nerwu biodrowego w następstwie wylewu krwi do mięśnia biodrowolędźwiowego oraz stopa końska – po uszkodzeniu nerwu strzałkowego tylnego przez
krwiak zlokalizowany w mięśniu brzuchatym łydki. Zaotrzewnowe wylewy do prawego mięśnia biodrowo-lędźwiowego mogą być mylnie rozpoznane jako zapalenie wyrostka robaczkowego.
Krwiaki tylnej ściany gardła i dna jamy ustnej – mogą uciskać na drogi oddechowe. Szybkie rozpoczęcie leczenia zapobiega konieczności intubacji lub tracheostomii.
Krwiomocz – moŜe być wywołany kamicą układu moczowego. Nierzadko towarzyszy mu ból w okolicy lędźwiowej. W przypadku duŜego nasilenia moŜe prowadzić
do istotnej klinicznie niedokrwistości.
Krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego – najczęściej związane
z chorobą wrzodową Ŝołądka lub dwunastnicy, bądź z zapaleniem krwotocznym błony
śluzowej Ŝołądka. U pacjentów z wieloletnim zakaŜeniem wirusem zapalenia wątroby
typu C (HCV) źródłem krwawienia mogą być Ŝylaki przełyku lub dna Ŝołądka wywołane nadciśnieniem w układzie Ŝyły wrotnej w przebiegu pozapalnej marskości wątroby (20).
Krwawienie śródczaszkowe – występują u około 5% chorych i są obarczone duŜą
śmiertelnością, zajmując jedno z pierwszych miejsc wśród przyczyn zgonów chorych
na cięŜką hemofilię (21, 22).
Krwawienie po usunięciu stałego zęba lub migdałków i krwawienia z ran operacyjnych u pacjentów, którzy nie otrzymali odpowiedniego leczenia hemostatycznego – często bardzo obfite, mogą pojawić się po upływie kilku godzin od zabiegu
i nieleczone prowadzą do wykrwawienia pacjenta.
542 J. WINDYGA i wsp.
Objawy kliniczne umiarkowanej hemofilii
Wylewy krwi do stawów – są mniej częste niŜ w cięŜkiej hemofilii i zazwyczaj
występują w następstwie urazów. Dotyczą zwykle jednego lub dwóch stawów i rzadko
prowadzą do ich zwyrodnienia.
Krwawienia do mięśni – występują bardzo rzadko.
Krwawienia pourazowe – zamknięte i otwarte są tak samo niebezpieczne jak
w cięŜkiej hemofilii
Objawy kliniczne łagodnej hemofilii (23)
Praktycznie nie występują krwawienia do stawów i mięśni. Pacjenci z aktywnością
cz. VIII/cz. IX powyŜej 25% normy zazwyczaj prowadzą normalny tryb Ŝycia, nie
wiedząc o istnieniu skazy, która moŜe ujawnić się dopiero w trakcie operacji chirurgicznej lub w następstwie urazu.
Diagnostyka laboratoryjna
W przypadku podejrzenia skazy krwotocznej początkowo wykonuje się testy przesiewowe hemostazy, które obejmują oznaczenie:
a) liczby płytek krwi,
b) czasu krwawienia (ang. Bleeding Time, BT) lub czasu okluzji (ang. Closure Time,
CT) w urządzeniu PFA-100 (Platelet Function Analyzer, Dade Behring),
c) czasu protrombinowego (ang. Prothrombin Time, PT),
d) czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (ang. Activated Partial Thrombplastin Time, APTT),
e) czasu trombinowego lub stęŜenia fibrynogenu (24).
Tabela 2. Badania przesiewowe hemostazy w wybranych skazach krwotocznych
Table 2. Laboratory screening of haemostasis in selected bleeding disorders
StęŜenie
fibrynogenu
/TT
Osoba zdrowa
N
N
N
N
N
N
Hemofilia A lub B
N
N
N
N
↑ lub N*
N
vWD
N lub ↓
N lub ↑
N lub ↑
N
N lub ↑
N
Trombocytopatia
N lub ↓
N lub ↑
N lub ↑
N
N
N
*Jeśli aktywność cz. VIII lub cz. IX jest większa niŜ 30% normy, APTT moŜe pozostawać w zakresie
wartości prawidłowych
N – wartość prawidłowa; ↑ – czas przedłuŜony; ↓ – wartość zmniejszona; vWD – choroba von Willebranda; BT – czas krwawienia; PFA-100 – Platelet Function Analyzer (Dade Behring); PT – czas protrombinowy; APTT – czas częściowej tromboplastyny po aktywacji. TT – czas trombinowy
Stan kliniczny
Liczba
płytek krwi
BT
PFA-100
PT
APTT
W Tabeli 2 zestawiono wyniki badań przesiewowych hemostazy w wybranych skazach krwotocznych. NaleŜy podkreślić, Ŝe w przypadku aktywności cz. VIII/cz. IX
zawierającej się w przedziale 30–50% normy, czyli odpowiadającej rozpoznaniu łagodnej hemofilii A/B, APTT często pozostaje w granicach normy.
Część I. Zasady postępowania w hemofilii A i B
543
Niezbędnym warunkiem postawienia ostatecznego rozpoznania hemofilii jest wykazanie w testach laboratoryjnych zmniejszonej aktywności cz. VIII lub cz. IX w osoczu. U noworodków fizjologicznie aktywność cz. IX jest zmniejszona, a APTT przedłuŜony (25). Jeśli jednak aktywność cz. IX wynosi <1% normy, rozpoznanie cięŜkiej
hemofilii B jest pewne. U zdrowego noworodka aktywność cz. VIII jest porównywalna
z aktywnością cz. VIII u zdrowego dorosłego. Do oznaczeń prokoagulacyjnej aktywności cz. VIII (VIII:C) i cz. IX (IX:C) wykorzystuje się metodę jednostopniową, opartą
na pomiarze APTT lub rzadziej dwustopniową, z wykorzystaniem substratu chromogennego (26, 27). Oznaczeń VIII:C i IX:C dokonuje się nie tylko w celu ustalenia rozpoznania, ale takŜe monitorowania leczenia substytucyjnego (28). NaleŜy zaznaczyć,
Ŝe aktywność cz. VIII/cz. IX u chorych na cięŜką i umiarkowaną hemofilię pozostaje
na tym samym poziomie przez całe Ŝycie (wyjątkiem jest hemofilia B Leyden).
W przypadku łagodnej hemofilii A, tak jak u osób zdrowych, stwierdza się krótkotrwałe zwiększenie aktywności cz. VIII po wysiłku fizycznym, w warunkach stresu, po
wstrzyknięciu adrenaliny lub 1-deamino-8-D-argininowazopresyny (DDAVP) (23).
Obecnie przewaŜa pogląd, Ŝe proces diagnostyczny hemofilii A i B powinien obejmować zarówno określenie stopnia niedoboru cz. VIII lub cz. IX w osoczu, jak i identyfikację mutacji (29, 30).
U pewnych nosicielek hemofilii naleŜy zawsze oznaczyć VIII:C lub IX:C. Prawidłowe aktywności tych czynników krzepnięcia nie wykluczają nosicielstwa. Prawdopodobieństwo nosicielstwa hemofilii A moŜna w przybliŜeniu oszacować porównując
aktywność czynnika VIII z zawartością antygenu czynnika von Willebranda (vWF:Ag)
w osoczu. JeŜeli stosunek VIII:C/vWF:Ag jest mniejszy niŜ 0,7, prawdopodobieństwo
nosicielstwa wynosi 80% (31). Niemniej jednak uwaŜa się, Ŝe kaŜda potencjalna nosicielka hemofilii powinna mieć moŜliwość wykonania badań genetycznych, które
zwiększają szansę wykrycia stanu nosicielstwa do ponad 95% (32).
Ustalenie rozpoznania i diagnostyka róŜnicowa
Rozpoznanie ustala się na podstawie objawów klinicznych, dokładnie zebranego
wywiadu rodzinnego oraz wyników badań laboratoryjnych.
Prawidłowy czas krwawienia i prawidłowa aktywność vWF, a takŜe odmienny
sposób dziedziczenia, odróŜniają hemofilię A od choroby von Willebranda (vWD).
Zalecenia przy rozpoznawaniu hemofilii A i B
1. KaŜdy pacjent z objawami klinicznymi mogącymi odpowiadać hemofilii, kaŜdy noworodek
z rodziny, w której występuje lub występowała hemofilia, a takŜe kaŜdy pacjent, a zwłaszcza noworodek lub dziecko z istotnymi odchyleniami od normy w testach przesiewowych
hemostazy, powinni zostać skierowani do ośrodka medycznego zajmującego się diagnostyką i leczeniem wrodzonych skaz krwotocznych.
2. Wykazanie zmniejszonej aktywności czynnika VIII lub czynnika IX w osoczu jest niezbędnym warunkiem rozpoznania hemofilii A lub B.
3. W okresie noworodkowym APTT jest przedłuŜone, a aktywność czynnika IX zmniejszona
w porównaniu do osób dorosłych. Dlatego rozpoznanie hemofilii B u noworodka jest
uprawnione wyłącznie przy stwierdzeniu aktywności czynnika IX poniŜej 1% normy. Jeśli
544 J. WINDYGA i wsp.
4.
5.
6.
7.
zawartość cz. IX jest większa niŜ 1% normy, ale mniejsza niŜ 50% normy, oznaczenie IX:C
naleŜy powtórzyć po ukończeniu przez dziecko 6 miesiąca Ŝycia.
Aktywność czynnika VIII w okresie noworodkowym jest porównywalna z aktywnością
czynnika VIII u osób dorosłych. Zatem postawienie rozpoznania hemofilii A u noworodka
ze zmniejszona aktywnością czynnika VIII jest w pełni uprawniona.
Oznaczeń aktywności czynników VIII lub IX w osoczu naleŜy dokonywać metodą jednostopniową koagulacyjną lub dwustopniową z uŜyciem substratu chromogennego, zgodnie z
zasadami przedstawionymi w piśmiennictwie [26, 27, 28].
W przypadku stwierdzenia zmniejszonej aktywności czynnika VIII przy negatywnym wywiadzie rodzinnym hemofilii A, naleŜy oznaczyć aktywność i zawartość antygenu czynnika
von Willebranda.
W miarę moŜliwości naleŜy dąŜyć do określenia mutacji odpowiedzialnej za wystąpienie
hemofilii A lub B.
Zalecenia przy rozpoznawaniu nosicielstwa hemofilii A i B i wykonywania badań
prenatalnych
1. KaŜda kobieta, w której rodzinie występuje hemofilia, powinna mieć moŜliwość uzyskania
porady genetycznej. Ryzyko nosicielstwa genu hemofilii naleŜy wstępnie określić na podstawie analizy rodowodu. Pacjentce naleŜy udzielić wyczerpujących informacji co do ryzyka nosicielstwa, moŜliwości diagnostycznych nosicielstwa, jak równieŜ ryzyka przekazania
choroby potomstwu.
2. Pewne i potencjalne nosicielki hemofilii naleŜy poddać badaniu aktywności cz. VIII lub cz.
IX w osoczu. W przypadku obniŜenia aktywności cz. VIII lub cz. IX naleŜy stosować zalecenia postępowania i leczenia właściwe dla odpowiedniej postaci hemofilii.
3. W miarę moŜliwości, u kaŜdej potencjalnej i pewnej nosicielki hemofilii naleŜy przeprowadzić badania genetyczne w celu określenia mutacji sprawczej hemofilii.
4. W miarę moŜliwości kaŜda nosicielka hemofilii w ciąŜy powinna mieć moŜliwość wykonania badań prenatalnych. JednakŜe potencjalnym nosicielkom naleŜy przede wszystkim zalecać wykonanie badań genetycznych przed planowaną ciąŜą, aby uniknąć inwazyjnych badań prenatalnych u tych kobiet, u których nosicielstwo zostanie wykluczone.
5. Zaleca się, aby w kaŜdym przypadku określić płeć dziecka na postawie badania ultrasonograficznego wykonanego w drugim trymestrze ciąŜy lub – o ile to moŜliwe – wykrywając
DNA płodu we krwi matki metodą RT-PCR (33).
6. W uzasadnionych przypadkach moŜliwa jest inwazyjna diagnostyka prenatalna hemofilii,
obejmująca: biopsję trofoblastu, którą moŜna wykonać w 11–12 tygodniu ciąŜy, amniopunkcję (w 16 tygodniu ciąŜy) i kordocentezę (po 20 tygodniu ciąŜy). Ryzyko poronienia
związane z inwazyjnymi metodami diagnostyki prenatalnej szacuje się na 0,5–2% (w przypadku kordocentezy nawet do 6%) (34).
7. Opiekę nad nosicielką hemofilii A w ciąŜy powinien sprawować zespół doświadczonych
klinicystów złoŜony z ginekologa, hematologa i genetyka.
Leki hamujące krwawienia w hemofilii
Choć badania nad terapią genową hemofilii A i B są prowadzone od około 20 lat,
hemofilia jest wciąŜ chorobą nieuleczalną, zatem nie istnieje leczenie przyczynowe tej
skazy. Podstawą leczenia hemofilii jest zwiększenie aktywności niedoborowego czyn-
Część I. Zasady postępowania w hemofilii A i B
545
nika krzepnięcia w krwiobiegu w celu zahamowania aktywnego krwawienia lub jego
prewencji (5). W profilaktyce i leczeniu krwawień w hemofilii stosuje się:
a) liofilizowane koncentraty cz. VIII lub cz. IX wytwarzane z ludzkiego osocza (koncentraty osoczopochodne)
b) liofilizowane koncentraty cz. VIII lub cz. IX wytwarzane metodami inŜynierii genetycznej (koncentraty rekombinowane)
c) 1-deamino-8-D-arginino wazopresynę (DDAVP), czyli desmopresynę
d) leki wspomagające: antyfibrynolityki i miejscowe środki hemostatyczne
Osoczopochodne (ang. plasma derived, pd) koncentraty cz. VIII/cz. IX
Osoczopochodne koncentraty cz. VIII/cz. IX są wytwarzane z puli osocza pobranego od tysięcy dawców. W toku produkcji są oczyszczane z domieszek róŜnych białek za pomocą chromatografii, a od 1986 r. obowiązkowo poddawane procedurom
inaktywacji lub eliminacji wirusów (35, 36, 37, 38). W zaleŜności od zastosowanej
technologii wytwarzania, koncentraty pdVIII zawierają czynnika von Willebranda lub
są go pozbawione. Przed powszechnym wprowadzeniem procedur inaktywujących
wirusy w 1986 r., koncentraty pdVIII i pdIX były źródłem zakaŜenia wirusami zapalenia wątroby typu B (HBV) i C (HCV) oraz ludzkim wirusem niedoboru odporności
(HIV) (39, 40). Po 1986 r. w koncentratach osoczopochodnych wykrywano wirusy bez
otoczki lipidowej, np. wirus zapalenia wątroby typu A (HAV) oraz parvowirus B19,
które trudniej poddają się procedurom niszczącym cząstki zakaźne (41, 42).
W leczeniu hemofilii B wykorzystywano w przeszłości takŜe koncentraty zespołu
protrombiny (ang. Prothrombin Complex Concentrate, PCC), które zawierają czynniki
krzepnięcia IX, II, VII i X. Obecnie nie zaleca się stosowania PCC u pacjentów z hemofilią B, z powodu ryzyka wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych, jakie te
koncentraty niosą (35).
Rekombinowane (ang. recombinant, r) koncentraty cz. VIII lub cz. IX
Koncentraty rVIII i rIX są wytwarzane przez komórki ssaków, do których wprowadzono gen odpowiedniego czynnika krzepnięcia [38]. Uwalniany do podłoŜa hodowlanego rVIII lub rIX oczyszcza się metodami chromatografii immunopowinowactwa i stabilizuje za pomocą odpowiednich związków białkowych lub cukrowych. Koncentraty rekombinowanych czynników krzepnięcia ostatniej, czyli 3 generacji, nie
zawierają w podłoŜu hodowlanym Ŝadnych białek pochodzenia ludzkiego ani zwierzęcego, a do ich stabilizacji nie uŜywa się ludzkiej albuminy. Koncentraty rVIII nie zawierają czynnika von Willebranda. Rekombinowane czynniki krzepnięcia takŜe poddaje się w toku produkcji procedurom inaktywacji wirusów. Jak dotąd nie zanotowano
Ŝadnego przypadku przeniesienia cząstek zakaźnych przez koncentraty rVIII lub rIX
(35). Dane z piśmiennictwa wskazują na podobną skuteczność koncentratów osoczopochodnych i rekombinowanych w profilaktyce i hamowaniu krwawień w hemofilii
(37, 43, 44, 45, 46). W dotychczasowych badaniach nie udowodniono by rekombinowane czynniki krzepnięcia były bardziej lub mniej immunogenne od czynników osoczopochodnych.
546 J. WINDYGA i wsp.
W Tabeli 3 i Tabeli 4 przedstawiono sugerowane dawkowanie koncentratów cz.
VIII i cz. IX w wybranych sytuacjach klinicznych. PoniewaŜ doŜylne wstrzyknięcie 1
j.m. cz. VIII na 1 kg mc. powoduje wzrost aktywności cz. VIII w osoczu biorcy przeciętnie o 2%, do obliczenia naleŜnej dawki cz. VIII stosuje się następujący wzór (47,
48, 49, 50, 51):
Tabela 3. Dawki czynnika VIII w leczeniu substytucyjnym chorych na cięŜką i umiarkowaną hemofilię A
Table 3. Doses of factor VIII in replacement therapy of severe and moderate haemophilia A
Wymagana aktywność
Dawka
Wskazanie
czynnika VIII
koncentratu
Czas leczenia (dni)
(% normy)
(j/kg mc.)
Wylewy krwi do stawów i
40–60
20–30
1–2, jeśli efekt zbyt
mięśni (z wyjątkiem mięśnia
słaby zwiększyć dawki
biodrowo-lędźwiowego),
i przedłuŜyć czas leczenia
krwawienia z nosa, z dziąseł
Mięsień biodrowo-lędźwiowy:
– początkowo
– następnie
80–100
30–60
40–50
15–30
Centralny układ nerwowy /
głowa:
– początkowo
– następnie
80–100
50
40–50
25
Wylewy krwi do dna jamy
ustnej i szyi
– początkowo
– następnie
80–100
50
40–50
25
Krwawienie z p. pokarmowego
– początkowo
– następnie
80–100
50
40–50
25
Istotny klinicznie krwiomocz
50
25
Głębokie zranienia
50
25
80–100
60–80
40–60
30–50
40–50
30–40
20–30
15–25
Operacje chirurg.
– przed operacją
– po operacji
1–2
3–5, niekiedy dłuŜej +
wtórna profilaktyka
1–7
8–21, niekiedy dłuŜej +
wtórna profilaktyka
1–7
8–14
1–6
7–14
3–5
5–7
1–3
4–6
7–14
jednorazowo przed
zabiegiem
*Od dnia ekstrakcji przez kolejne 7–10 dni lek antyfibrynolityczny, np. kwas traneksamowy w dawce
około 10–15 mg/kg mc. co 8 h.
Uwaga: lekiem z wyboru w łagodnej hemofilii A (VIII:C>10% normy) jest desmopresyna, podawana
w dawce 0,3 µg/kg i.v. w powolnej (30–60 min.) infuzji.
Uwaga: zabiegi chirurgiczne i leczenie krwawień zagraŜających Ŝyciu wyłącznie w ośrodkach dysponujących moŜliwością laboratoryjnego monitorowania leczenia (m.in. oznaczanie aktywności czynników
krzepnięcia, oznaczania miana inhibitora metodą Bethesda w modyfikacji Nijmegen) przez co najmniej 6
dni w tygodniu.
Usuwanie zębów*
50
25
Część I. Zasady postępowania w hemofilii A i B
547
Tabela 4. Dawki czynnika IX w leczeniu substytucyjnym chorych na cięŜką i umiarkowaną hemofilię B
Table 4. Doses of factor IX in replacement therapy of severe and moderate haemophilia B
Wskazanie
Wylewy krwi do stawów i
mięśni (z wyjątkiem mięśnia
biodrowo-lędźwiowego),
krwawienia z nosa, z dziąseł
Mięsień biodrowo-lędźwiowy:
– początkowo
– następnie
Wymagana aktywność
czynnika IX (% normy)
Dawka
koncentratu
(j/kg mc.)
40–60
40–60
60–80
30–60
60–80
30–60
Czas leczenia (dni)
1–2, jeśli efekt zbyt
słaby zwiększyć dawki
i przedłuŜyć czas
leczenia
1–2
3–5, niekiedy dłuŜej +
wtórna profilaktyka
Centralny układ nerwowy /
głowa:
– początkowo
– następnie
60–80
30
60–80
30
Wylewy krwi do dna jamy
ustnej i szyi
– początkowo
– następnie
60–80
30
60–80
30
1–7
8–14
Krwawienie z p. pokarmowego
– początkowo
– następnie
60–80
30
60–80
30
1–6
7–14
Istotny klinicznie krwiomocz
40
40
3–5
Głębokie zranienia
40
40
5–7
60–80
40–60
30–50
20–40
60–80
40–60
30–50
20–40
1–3
4–6
7–14
40
40
jednorazowo przed
zabiegiem
Operacje chirurg.
– przed operacją
– po operacji
Usuwanie zębów*
1–7
8–21, niekiedy dłuŜej +
wtórna profilaktyka
*Od dnia ekstrakcji przez kolejne 7–10 dni lek antyfibrynolityczny, np. kwas traneksamowy w dawce
około 10–15 mg/kg mc co 8 h.
Uwaga: zabiegi chirurgiczne i leczenie krwawień zagraŜających Ŝyciu wyłącznie w ośrodkach dysponujących moŜliwością laboratoryjnego monitorowania leczenia (m.in. oznaczanie aktywności czynników
krzepnięcia, oznaczania miana inhibitora metodą Bethesda w modyfikacji Nijmegen) przez co najmniej 6
dni w tygodniu.
548 J. WINDYGA i wsp.
Dawka (j.m.)= poŜądane zwiększenie aktywności cz. VIII w osoczu biorcy (%) x
masa ciała (kg) x 0,5
Częstotliwość dawek wynika z czasu biologicznego półtrwania cz. VIII, który wynosi około 12 h. Zatem, zaleŜnie od sytuacji klinicznej wstrzyknięcia powtarza się co
8, 12 lub 24 h.
Z kolei doŜylne wstrzyknięcie 1 j.m. cz. IX na 1 kg mc. powoduje wzrost aktywności cz. IX w osoczu biorcy przeciętnie o 1%. Dlatego do obliczenia naleŜnej dawki cz.
IX stosuje się wzór [47, 48, 49, 50, 51]:
Dawka (j.m.)= poŜądane zwiększenie aktywności cz. IX w osoczu biorcy (%) x masa ciała (kg)
Częstotliwość dawek wynika z czasu biologicznego półtrwania cz. IX, który wynosi około 24 h. ZaleŜnie od sytuacji klinicznej wstrzyknięcia powtarza się co 12, 18 lub
24 h.
Desmopresyna
Desmopresyna jest pochodną hormonu antydiuretycznego (52). U osób zdrowych,
a takŜe u osób chorych na łagodną hemofilię A i u pacjentów z wybranymi (łagodnymi) postaciami vWD, DDAVP powoduje przejściowe zwiększenie zawartości vWF
i cz. VIII w krwiobiegu. Mechanizm działania DDAVP polega na stymulacji uwalniania cz. VIII i czynnika von Willebranda, magazynowanych w śródbłonku naczyniowym do osocza, prawdopodobnie poprzez pobudzenie receptorów wazopresynowych
typu 2 (V2) w szlaku zaleŜnym od cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP)
(53). W ciągu 3–7 dni od rozpoczęcia podawania DDAVP dochodzi do wyczerpania
śródbłonkowych magazynów cz. VIII i vWF i dlatego dalsze stosowanie leku nie ma
uzasadnienia.
Ze względu na antydiuretyczne działanie DDAVP zaleca się chorym ograniczenie
przyjmowania płynów. Nie powinno się stosować DDAVP u dzieci poniŜej 2 r.Ŝ, poniewaŜ występuje u nich częściej niŜ w starszym wieku skłonność do hiponatremii
(54). Opisywano przypadki powikłań zakrzepowych i zaostrzeń choroby niedokrwiennej serca podczas leczenia DDAVP u osób powyŜej 60 r.Ŝ.
Desmopresynę podaje się w dawce 0,3 µg/kg mc., rozcieńczoną w 30–100 ml 0,9%
NaCl, we wlewie doŜylnym trwającym co najmniej 30 min. Niestety w Polsce nie jest
zarejestrowany preparat DDAVP w postaci inhalacji donosowych, który podaje się
dorosłym w dawce 300 µg, a dzieciom – 150 µg.
Leki wspomagające
Bardzo poŜyteczne w hamowaniu krwawień śluzówkowych w obrębie jamy ustnej,
nosa, przewodu pokarmowego, a u objawowych nosicielek hemofilii takŜe z dróg rodnych są leki antyfibrynolityczne. W lecznictwie dostępne są dwa syntetyczne analogi
lizyny o właściwościach hamujących fibrynolizę i stabilizujących skrzep: kwas epsilon-aminokapronowy (EACA) oraz – wykazujący silniejsze działanie i obecnie częściej stosowany – kwas traneksamowy (TA) (55). Kwas epsilon-aminokapronowy
i kwas traneksamowy mogą być stosowane doŜylnie i doustnie. Przy podawaniu do-
Część I. Zasady postępowania w hemofilii A i B
549
Ŝylnym, dawka wstępna EACA wynosi 100 mg/kg mc. (nie więcej niŜ 4–5 g) w ciągu
20–30 min., po czym podłącza się ciągły wlew z szybkością 0,5–1,0 g/h lub stosuje
szybkie wstrzyknięcia (tzw. bolusy) równowaŜnych dawek co 1, 2 lub 4 h aŜ do zatrzymania krwawienia. Przy stosowaniu doustnym EACA u dorosłych, w ciągu pierwszej godziny podaje się ten lek w dawce 5,0 g, a następnie 1,0 g co 1 h aŜ do zatrzymania krwawienia (maksymalna dawka dobowa nie moŜe przekroczyć 500 mg/kg
mc./dobę). U dzieci EACA podaje się doustnie co 6 h, początkowo w dawce 100
mg/kg mc., a następnie około 30 mg/kg mc. Dawkowanie kwasu traneksamowego nie
zaleŜy od drogi podania. Dorosłym podaje się doŜylnie lub doustnie 2–4 g TA /dobę
w 2–3 dawkach, zaś dzieciom – 20 mg/kg mc./dobę w 3–4 dawkach. Wstrzyknięcia
doŜylne TA naleŜy wykonywać powoli z szybkością 100 mg/min. U pacjentów z krwawieniami ze śluzówek jamy ustnej, TA stosuje się miejscowo w postaci 5% wodnego
roztworu. Zazwyczaj zaleca się w takiej sytuacji płukanie jamy ustnej 10 ml roztworu
w odstępach 4–6 h. Wodny roztwór TA moŜna połykać (odpowiada to przyjęciu 500
mg tabletki TA). Przeciwwskazaniem do stosowania leków hamujących fibrynolizę
jest krwawienie z dróg moczowych, niewydolność nerek, ostry proces zakrzepowyzatorowy, a takŜe zaburzenia widzenia kolorów.
Inne leki wspomagające, to środki hemostatyczne przeznaczone do stosowania
miejscowego, do których naleŜą: gąbka Ŝelatynowa, odwodniona celuloza, regenerowana utleniona celuloza, drobnowłóknikowy kolagen, klej fibrynowy, trombina oraz
Ŝele płytkowe. Środki te wspomagają proces krzepnięcie krwi, a ich działanie polega
na wytworzeniu rusztowania, na którym tworzy się skrzep, oraz niewielkim ucisku
mechanicznym powierzchni rany (56, 57, 58). Środki te wykorzystuje się przede
wszystkim w chirurgii ogólnej, ortopedycznej i stomatologicznej.
Zalecenia przy wyborze koncentratów czynników krzepnięcia i innych leków hemostatycznych stosowanych w leczeniu krwawień w hemofilii A i B
1. W profilaktyce i leczeniu krwawień w umiarkowanej i cięŜkiej hemofilii zaleca się uzupełnianie niedoborowego czynnika krzepnięcia (tzw. leczenie substytucyjne) doŜylnymi
wstrzyknięciami liofilizowanych koncentratów czynników krzepnięcia poddawanych skutecznym procedurom inaktywacji wirusów.
2. Ze względu na mniejsze ryzyko przeniesienia czynników zakaźnych (takŜe dotąd nie opisanych) przez koncentraty rekombinowanych czynników krzepnięcia w porównaniu do koncentratów osoczopochodnych, sugeruje się stosowanie koncentratów rekombinowanych.
Zalecenie to dotyczy zwłaszcza dzieci oraz wszystkich pacjentów, którzy nie są zakaŜeni
wirusami HCV, HBV i HIV.
3. W wybranych przypadkach hemofilii A bardziej korzystne moŜe być stosowanie koncentratów cz. VIII zawierających czynnik von Willebranda. Decyzję o zastosowaniu takich koncentratów podejmuje klinicysta z duŜym doświadczeniem w leczeniu hemofilii.
4. Lekiem hemostatycznym z wyboru w leczeniu krwawień u chorych na łagodną hemofilię A
jest desmopresyna. Jeśli odpowiedź na to leczenie jest niewystarczająca lub występują
przeciwwskazania do stosowania desmopresyny lub pojawiają się działania niepoŜądane po
jej zastosowaniu, zachodzi konieczność włączenia leczenia substytucyjnego.
550 J. WINDYGA i wsp.
5. Nie poddane procedurom inaktywacji wirusów osocze świeŜo mroŜone i krioprecypitat nie
powinny być stosowane w leczeniu substytucyjnym hemofilii, chyba Ŝe krwawienie wymaga natychmiastowego leczenia a liofilizowane koncentraty nie są dostępne.
6. Nie zalecamy stosowania koncentratów zespołu protrombiny w leczeniu krwawień w hemofilii B, ze względu na ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych.
7. W wybranych sytuacjach klinicznych zasadne jest stosowanie leków wspomagających,
takich jak inhibitory fibrynolizy i hemostatyczne środki działające miejscowo.
Strategia postępowania
Nadrzędnym celem w postępowaniu z chorym na cięŜką hemofilię powinno być
efektywne zapobieganie samoistnym krwawieniom do stawów i mięśni, prewencja
krwawień w okresie okołooperacyjnym, a takŜe skuteczne zwalczanie wszystkich
ostrych epizodów krwotocznych (59). Podawanie leków hemostatycznych w celu zapobiegania krwawieniom określa się mianem profilaktyki, zaś stosowanie ich w momencie aktywnego krwawienia – leczeniem na Ŝądanie (ang. on-demand). W Tabeli 5
scharakteryzowano róŜne formy profilaktyki stosowanej w hemofilii, zaś w Tabeli 6
przedstawiono 3 schematy dawkowania cz. VIII/cz. IX w pierwotnej profilaktyce
krwawień w hemofilii A i B.
Tabela 5. Rodzaje profilaktyki stosowanej w hemofilii
Table 5. Types of prophylactic treatment in haemophilia
Rodzaj profilaktyki
Definicja
Pierwotna
(u chorych na cięŜką
hemofilię)
Regularne wstrzyknięcia koncentratu cz. VIII lub cz. IX, rozpoczęte przed lub
po wystąpieniu pierwszego krwawienia do stawu i przed ukończeniem 2 roku
Ŝycia, w celu prewencji artropatii; czas stosowania – co najmniej do ukończenia wzrostu kostnego
Wtórna
(u chorych na cięŜką
hemofilię)
Regularne wstrzyknięcia koncentratu cz. VIII lub cz. IX, rozpoczęte po wystąpieniu ≥2 krwawień do stawu/stawów lub w wieku >2 lat, w celu zmniejszenia
tempa postępu artropatii; czas stosowania – co najmniej do 18 r.Ŝ.
Krótkoterminowa
(u chorych na cięŜką
hemofilię)
Regularne wstrzyknięcia koncentratu cz. VIII lub cz. IX u chorego z artropatią
hemofilową, w celu:
– zahamowania powtarzających się krwawień do określonego stawu (ang.
target joint); czas stosowania – kilka tygodni – kilka miesięcy
– zapobiegania krwawieniom do stawów w okresie fizjoterapii
Okołooperacyjna
(niezaleŜnie od postaci
hemofilii)
Podawanie koncentratu cz. VIII lub cz. IX, a w łagodnej hemofilii A takŜe
desmopresyny, rozpoczęte przed operacją chirurgiczną i stosowane do zagojenia rany, w celu prewencji krwawień w okresie około-operacyjnym
Część I. Zasady postępowania w hemofilii A i B
551
Tabela 6. Dawki cz. VIII i cz. IX stosowane w pierwotnej profilaktyce u chorych na cięŜką hemofilię A
lub B
Table 6. Factor VIII and IX doses applied in primary prophylaxis of severe haemophilia A or B
Model pierwotnej profilaktyki
Schemat dawkowania
Hemofilia A
DuŜe dawki (Malmö)
Średnie dawki (holenderski)
Eskalacji dawek (kanadyjski)
Cz. VIII
25–40 j.m./kg mc., 3 razy w tygodniu
15–25 j.m./kg mc., 2 lub 3 razy w tygodniu
Etap 1: 50 j.m./kg mc., 1 raz w tygodniu;
jeśli nieskuteczny
Etap 2: 30 j.m./kg mc., 2 razy w tygodniu;
jeśli nieskuteczny
Etap 3: 25 j.m./kg mc., co drugi dzień; ewentualne zwiększenie
dawek w przypadku utrzymującej się skłonności do krwawień
Hemofilia B
Szwedzki i holenderski
Rekomendacje MASAC*
Czynnik IX
25–50 j.m./kg mc., 2 razy w tygodniu
40–100 j.m./kg mc., 2–3 razy w tygodniu
*National Hemophilia Foundation, Medical and Scientific Advisory Council, MASAC Document #179
(replaces #170).
W modelu Malmö u kaŜdego pacjenta przeprowadza się badania farmakokinetyki
czynnika krzepnięcia i dobiera dawki w taki sposób, aby aktywność cz. VIII lub cz. IX
w osoczu w trakcie stosowania pierwotnej profilaktyki utrzymywała się zawsze >1%
normy (60). JednakŜe doświadczenie kliniczne wskazuje, Ŝe korelacja aktywności cz.
VIII lub cz. IX z liczbą wylewów krwi do stawów u chorych na cięŜką hemofilię objętych pierwotną profilaktyką jest bardzo słaba. Dlatego efekt kliniczny, a nie arbitralnie
określona aktywność niedoborowego czynnika krzepnięcia, którą naleŜy utrzymywać
w trakcie stosowania pierwotnej profilaktyki, powinien decydować o wyborze dawek
i częstotliwości ich stosowania (61).
O ile krwawienia zagraŜające Ŝyciu lub związane z silnym bólem powinny być
zawsze leczone w warunkach szpitalnych, to większość wylewów krwi do stawów
i mięśni moŜe być leczona w warunkach domowych. W warunkach domowych moŜe
być takŜe prowadzona pierwotna, wtórna i krótkoterminowa profilaktyka. Podawanie
koncentratu cz. VIII lub cz. IX w domu określa się mianem leczenia domowego (19).
Opieka nad chorym na hemofilię powinna być sprawowana w ośrodkach leczenia
hemofilii (ang. Haemophilia Treatment Centres, HTC), które dysponują doświadczonym zespołem lekarskim, mają odpowiednią bazę laboratoryjną oraz dostęp do koncentratów czynników krzepnięcia (29). Najtrudniejsze przypadki, wymagające trudno
dostępnych badań diagnostycznych i zastosowania leczenia wykraczającego poza moŜliwości HTC, powinny być kierowane do ośrodków referencyjnych leczenia hemofilii
(ang. Haemophilia Comprehensive Treatment Centres, HCTC).
Opieka nad chorym na hemofilię w HTC i HCTC nie ogranicza się do wydawania
koncentratów czynników krzepnięcia do domu oraz ich wstrzykiwania na miejscu
w przypadku ostrych krwawień. W ramach tej opieki naleŜy m.in. regularnie oceniać
552 J. WINDYGA i wsp.
stan narządu ruchu, przeprowadzać badania przesiewowe w kierunku inhibitora cz.
VIII/cz. IX, monitorować wirusy przenoszone drogą krwi i produktów krwiopochodnych, leczyć powikłania samej skazy (np. zapalenie błony maziowej stawu, artropatię
hemofilową), jak równieŜ walczyć z powikłaniami leczenia substytucyjnego (np.
inhibitorem, wirusowym zapaleniem wątroby) (29). Taka pełna opieka nad chorym
na hemofilię wymaga współpracy HCTC z lekarzami innych specjalności, m.in. ortopedą, chirurgiem, specjalistą chorób zakaźnych, genetykiem, stomatologiem, takŜe
z psychologiem. Bardzo waŜne jest instruowanie rodziców chorego dziecka, a później samego pacjenta o konieczności dbania o dostęp do Ŝył obwodowych oraz nauczenie chorego samodzielnego wykonywania iniekcji doŜylnych. U najmniejszych
dzieci nierzadko konieczne jest załoŜenie cewnika do Ŝyły centralnej. KaŜdemu pacjentowi z wrodzoną skazą krwotoczną naleŜy wydać legitymację, w której zawarte
są informacje, m.in. na temat rodzaju wykrytej skazy i zalecanych leków hemostatycznych. W legitymacji naleŜy podać adres i numer telefonu ośrodka sprawującego
opiekę nad chorym. Pacjenci lub rodzice pacjentów winni prowadzić rejestr epizodów krwotocznych i wstrzyknięć koncentratów. Rejestr taki pozostaje do wglądu
pracowników HTC i HCTC, w których takŜe prowadzi się rejestry wydawanych pacjentom koncentratów.
Dzieci chore na hemofilię powinny chodzić do szkoły razem ze swoimi rówieśnikami. Najlepiej, jeśli koncentrat czynnika VIII lub IX jest przechowywany w szkole
(dostarczony przez rodziców), gdyŜ w razie krwawienia lub urazu będzie szybko
wstrzyknięty przez samego pacjenta lub pielęgniarkę. JeŜeli koncentrat nie moŜe być
przechowywany w szkole, w przypadku krwawienia lub urazu nauczyciel musi natychmiast skontaktować się z rodzicami i/lub ośrodkiem leczenia hemofilii, pod opieką
którego pozostaje chory na hemofilię chłopiec. Dziecko chore na hemofilię moŜe
uczestniczyć w zajęciach wychowania fizycznego, pod warunkiem, Ŝe ćwiczenia są
dostosowane do jego moŜliwości, tzn. nie groŜą powaŜnymi urazami. Chory na hemofilię chłopiec moŜe uczestniczyć w wycieczkach szkolnych, przy czym rano w dniu
wycieczki powinien otrzymać profilaktyczne wstrzyknięcie koncentratu czynnika VIII
lub IX. Jeśli wycieczka trwa dłuŜej niŜ 1 dzień, naleŜy wziąć ze sobą odpowiedni zapas
koncentratu. Tylko w wyjątkowych sytuacjach, kiedy chory na hemofilię często opuszcza lekcje z powodu wylewów krwi, naleŜy wprowadzić czasowe lub stałe nauczanie
indywidualne w domu pacjenta.
Część I. Zasady postępowania w hemofilii A i B
553
Zalecenia profilaktyki hemofilii A i B
1. U kaŜdego pacjenta z cięŜką hemofilią A lub B naleŜy dąŜyć do zastosowania pierwotnej
profilaktyki krwawień.
2. Dane z piśmiennictwa nie pozwalają na określenie optymalnych dawek cz. VIII lub cz. IX
w ramach pierwotnej profilaktyki. Za najbardziej właściwe uwaŜamy:
a) w hemofilii A: podawanie cz. VIII w dawce 25–40 j.m./kg 3 razy w tygodniu lub co
drugi dzień
b) w hemofilii B: podawanie cz. IX w dawce 25–50 j.m./kg 2–3 razy w tygodniu
U części pacjentów dobry efekt kliniczny osiąga się po zastosowaniu mniejszych dawek
i/lub wydłuŜając odstępy między iniekcjami. JednakŜe część pacjentów będzie wymagała
większych dawek i/lub ich częstszego podawania.
3. Pierwotną profilaktykę naleŜy stosować co najmniej do 18 r.Ŝ., choć u części pacjentów
zaprzestanie profilaktycznego stosowania cz. VIII lub cz. IX nie będzie moŜliwe z powodu
nawracających krwawień.
4. Krwawienia występujące w okresie profilaktyki leczy się w taki sam sposób jak krwawienia u pacjentów nie objętych profilaktyką.
5. U pacjentów nie objętych pierwotną profilaktyką naleŜy dąŜyć do włączenia wtórnej profilaktyki. Dawki czynnika VIII lub IX w pierwotnej i wtórnej profilaktyce są takie same.
6. Decyzje o rozpoczęciu pierwotnej lub wtórnej profilaktyki, wyborze dawki cz. VIII lub cz.
IX, zastosowaniu lub nie wkłucia do centralnej Ŝyły – podejmuje doświadczony klinicysta
z ośrodka leczenia hemofilii.
7. W czasie stosowania pierwotnej i wtórnej profilaktyki pacjenci powinni być poddawani
regularnym badaniom w ośrodkach leczenia hemofilii w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowanego leczenia.
8. Nowoczesne leczenie hemofilii, niezaleŜnie od tego czy polega na profilaktyce czy na
stosowaniu koncentratów w trybie „na Ŝądanie”, opiera się na terapii domowej. Początkowo rodzice, a następnie sami pacjenci powinni nabyć umiejętności wykonywania doŜylnych wstrzyknięć koncentratów czynników krzepnięcia.
9. W przypadku często nawracających krwawień do określonego stawu lub mięśnia u pacjenta nie objętego pierwotną ani wtórną profilaktyką, naleŜy zastosować przez kilka tygodni
lub miesięcy regularne wstrzyknięcia cz. VIII lub cz. IX (tzw. krótkoterminowa profilaktyka) w celu zahamowania krwawień. W okresie krótkoterminowej profilaktyki naleŜy
stosować fizjoterapię, która przyspiesza powrót do zdrowia.
10. U kaŜdego pacjenta z cięŜką hemofilią, który przebył krwawienie zagraŜające Ŝyciu (np.
do centralnego układu nerwowego), naleŜy rozwaŜyć bezterminową wtórną profilaktykę z
zastosowaniem koncentratów cz. VIII lub cz. IX.
Dodatkowe uwagi na temat postępowania w określonych rodzajach krwawień
Dawkowanie koncentratów czynników krzepnięcia w róŜnych sytuacjach klinicznych przedstawiono w Tabelach 3 i 4. NaleŜy pamiętać, Ŝe koncentraty cz. VIII, cz. IX
lub DDAVP powinny być wstrzyknięte jak najszybciej po wystąpieniu krwawienia.
Pacjent z krwawieniem niepoddającym się leczeniu w warunkach domowych, zagraŜającym Ŝyciu, wiąŜącym się z silnym bólem bądź urazem, o duŜym nasileniu, a zwłaszcza lokalizującym się w obrębie głowy i szyi, klatki piersiowej i jamy brzusznej – musi
być hospitalizowany (19, 62). Leczenie substytucyjne cięŜkich krwawień naleŜy monitorować oznaczeniami aktywności cz. VIII lub cz. IX w osoczu pacjenta. W przypadku
554 J. WINDYGA i wsp.
słabej reakcji klinicznej na leczenie substytucyjne, zawsze naleŜy przeprowadzić badania w kierunku inhibitora cz. VIII lub cz. IX. U pacjentów ze skazami krwotocznymi
przeciwwskazane są zastrzyki domięśniowe oraz stosowanie leków upośledzających
funkcję płytek krwi, zwłaszcza kwasu acetylosalicylowego (ASA). NaleŜy takŜe unikać niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ). Spośród leków przeciwbólowych preferowane są paracetamol/acetaminofen, podgrupa NLPZ – inhibitory cyklooksygenazy 2 (COX-2 inhibitory), u osób powyŜej 12 r.Ŝ – chlorowodorek nefopamu,
u dorosłych – flupirtyna (katadolon), a w uzasadnionych przypadkach preparaty opioidowe (19, 63).
Ostre krwawienie do stawu
Jeśli krwawienie nie ustępuje w ciągu 12–24 h od zastosowania leczenia substytucyjnego (1–2 dawki koncentratu), pacjent powinien zostać zbadany przez lekarza.
W pierwszej fazie krwawienia zajęta kończyna powinna być odciąŜona, a do miejsca
krwawienia naleŜy przyłoŜyć okłady z lodu w celu obkurczenia naczyń krwionośnych
i ograniczenia krwawienia (19, 64, 65). Przeciwbólowo moŜna zastosować COX-2
inhibitory, paracetamol, a w szczególnych przypadkach leki narkotyczne, przy czym
spośród tych ostatnich lekiem pierwszego wyboru jest zazwyczaj słaby opioid – tramadol. Fizjoterapia powinna zostać wdroŜona z chwilą ustępowania bólu i obrzęku. Jeśli
krwawienie nie ustępuje w ciągu 48–72 h, czemu towarzyszy utrzymujący się ból
i obrzęk, moŜna rozwaŜyć aspirację krwi ze stawu pod osłoną leczenia substytucyjnego. Po aspiracji staw musi być całkowicie unieruchomiony, a aktywność cz. VIII lub
cz. IX utrzymywana na poziomie 30–50% normy przez kolejne 48–72 h. Nakłucie
aspiracyjne jest przeciwwskazane w przypadku zakaŜenia skóry nad zajętym stawem.
W kaŜdym przypadku krwawienia do stawu nie reagującego na leczenie substytucyjne
naleŜy wykonać badanie w kierunku inhibitora cz. VIII lub cz. IX.
Krwawienie do mięśni
Najgroźniejsze są wylewy krwi, wynikiem których są krwiaki uciskające na naczynia krwionośne i nerwy (66). Szczególne znaczenie ma prawidłowe rozpoznanie wylewu krwi do prawego mięśnia biodrowo-lędźwiowego, którego objawy imitują zapalenie wyrostka robaczkowego. W przeciwieństwie do ostrego zapalenia wyrostka robaczkowego, wylew krwi o tej lokalizacji leczy się zachowawczo (substytucja czynnika krzepnięcia). Pomocne w rozpoznaniu krwiaków jest badanie ultrasonograficzne,
niekiedy wskazane jest wykonanie tomografii komputerową (CT). Obok wstrzyknięć
czynników krzepnięcia (często przez wiele dni), stosuje się takŜe leki przeciwbólowe,
okłady z lodu, a przy zajęciu mięśni kończyn obowiązuje zasada ich odciąŜania i uniesienia oraz rozpoczynania fizjoterapii z chwilą opanowania krwawienia.
Krwawienie do centralnego układu nerwowego/postępowanie po urazie głowy
W przypadku podejrzenia krwawienia do centralnego układu nerwowego (CUN)
obowiązuje zasada – najpierw lecz potem diagnozuj. Urazy głowy naleŜy leczyć substytucyjnie tak samo intensywnie jak wylewy krwi do CUN, chyba, Ŝe badania obra-
Część I. Zasady postępowania w hemofilii A i B
555
zowe (CT, rezonans magnetyczny – MRI) wykluczają obecność ostrego krwawienia do
mózgu lub rdzenia kręgowego. Pacjent z podejrzeniem krwawienia do CUN musi być
leczony w warunkach szpitalnych. Silne bóle głowy są często pierwszym objawem
krwawienia do CUN u pacjentów z hemofilią. U kaŜdego pacjenta po przebytym krwawieniu do CUN naleŜy rozwaŜyć bezterminową wtórną profilaktykę z zastosowaniem
koncentratów cz. VIII lub cz. IX (21, 66).
Krwawienie do szyi i do gardła
Jest to stan zagroŜenia Ŝycia (ryzyko niedroŜności dróg oddechowych) (66). Pierwszą czynnością jest wstrzyknięcie niedoborowego czynnika krzepnięcia. Leczenie naleŜy zawsze prowadzić w warunkach szpitalnych, często na oddziale intensywnej opieki medycznej. U pacjentów z cięŜko przebiegającym ostrym zapaleniem migdałków są
wskazania do profilaktyki z zastosowaniem koncentratu cz. VIII lub cz. IX.
Ostry krwotok z górnego odcinka przewodu pokarmowego
Leczenie naleŜy zawsze prowadzić w warunkach szpitalnych. Zaraz po wstrzyknięciu odpowiedniej dawki niedoborowego czynnika krzepnięcia naleŜy rozwaŜyć
wykonanie badania endoskopowego, które ma charakter nie tylko diagnostyczny, ale
takŜe leczniczy, gdyŜ umoŜliwia wstrzyknięcie substancji obliterującej uszkodzone
naczynie krwionośne (67). Bardzo często oprócz leczenia substytucyjnego włącza się
leki hamujące fibrynolizę, najczęściej kwas traneksamowy.
Uraz lub krwawienie do gałki ocznej
Pierwszą czynnością jest wstrzyknięcie niedoborowego czynnika krzepnięcia.
Zawsze konieczna jest hospitalizacja i jak najszybsze uzyskanie opinii konsultanta
okulisty o najbardziej właściwym sposobie dalszego postępowania.
Krwiomocz
Jeśli nie towarzyszy mu ból, postępowanie ogranicza się do leŜenia w łóŜku i intensywnego nawadniania (3 litry/m2 powierzchni ciała) przez 48 h. Jeśli krwiomocz
jest bardzo intensywny lub towarzyszy mu ból, naleŜy rozpocząć leczenie substytucyjne. Jeśli krwiomocz nawraca lub stale występuje krwinkomocz, konieczna staje się
konsultacja urologa i/lub nefrologa.
Krwawienie ze śluzówek jamy ustnej i krwawienie z nosa
Często ten rodzaj krwawień udaje się opanować za pomocą samych leków antyfibrynolitycznych, stosowanych systemowo (68). W przypadku krwawienia w obrębie
jamy ustnej, antyfibrynolityki moŜna zastosować takŜe miejscowo w postaci roztworu
do płukania. Jeśli takie postępowania jest nieskuteczne, wstrzykuje się koncentrat niedoborowego czynnika krzepnięcia krwi. W krwawieniach z nosa, ponadto stosuje się
miejscowo gaziki nasączone trombiną oraz ucisk ze strony krwawiącego przewodu
nosowego. Jeśli krwawienia nawracają, pacjent powinien być skonsultowany przez
stomatologa i/lub laryngologa. Przyczyną powtarzających się krwawień z nosa u cho-
556 J. WINDYGA i wsp.
rego na hemofilię moŜe być nadciśnienie tętnicze krwi lub nieprawidłowy splot naczyniowy.
Rany i otarcia skóry
Tylko głębokie zranienia wymagają leczenia substytucyjnego i interwencji chirurgicznej. W pozostałych przypadkach naleŜy odkazić ranę lub otarcie i zastosować
zwykły plaster z jałowym opatrunkiem.
Złamania kości
Zawsze wymagają leczenia szpitalnego (69). Pierwszą czynnością jest wstrzyknięcie niedoborowego czynnika krzepnięcia. Wybór dalszego postępowania naleŜy do
ortopedy, który zaleŜnie od rodzaju i lokalizacji złamania, decyduje o leczeniu operacyjnym lub zachowawczym. NaleŜy unikać długotrwałego unieruchomienia i jak najszybciej rozpoczynać fizjoterapię.
CiąŜa i poród u nosicielki hemofilii
Opiekę nad nosicielką hemofilii w ciąŜy powinien sprawować zespół doświadczonych klinicystów złoŜony z ginekologa, hematologa i genetyka (19). W okresie ciąŜy
nosicielki hemofilii A bardzo rzadko doznają powikłań krwotocznych, gdyŜ w miarę
rozwoju ciąŜy aktywność czynnika VIII wzrasta. Jeśli jednak wystąpią krwawienia,
a aktywność cz. VIII lub cz. IX będzie mniejsza niŜ 50% normy, to naleŜy zastosować
– najlepiej rekombinowany koncentrat cz. VIII lub cz. IX; w przypadku nosicielstwa
hemofilii A – moŜna zastosować (z duŜą ostroŜnością) DDAVP (33, 34, 70, 71). Poród
powinien odbywać się w ośrodku, który ma dostęp do laboratorium wykonującego
oznaczenia aktywności czynników krzepnięcia. W okresie porodu VIII:C lub IX:C
naleŜy utrzymywać ≥50% normy (w hemofilii A moŜna stosować desmopresynę lub
koncentrat cz. VIII, a w hemofilii B – koncentrat cz. IX). Przy takiej aktywności cz.
VIII lub cz. IX moŜna bezpiecznie wykonać nakłucie lędźwiowe w celu zastosowania
znieczulenia. W okresie połogu – do zagojenia rany – aktywność cz. VIII lub cz. IX
powinna być takŜe utrzymywana ≥50% normy.
Hemofilia u płodu nie stanowi wskazania do cięcia cesarskiego (70, 71). NaleŜy
jednak dołoŜyć wszelkich starań, aby zapobiec konieczności porodu zabiegowego
(uŜycia kleszczy połoŜniczych lub próŜnociągu), poniewaŜ zwiększa to ryzyko urazu
noworodka. Podobnie przedłuŜający się drugi okres porodu wiąŜe się z ryzykiem urazu
dziecka. Przeciwwskazane są równieŜ inwazyjne metody monitorowania płodu. Zaleca
się, aby badanie aktywności czynników krzepnięcia wykonać z krwi pępowinowej.
Noworodki płci męskiej z podejrzeniem hemofilii lub z rozpoznaną hemofilią naleŜy
obserwować w kierunku oznak krwotoku śródczaszkowego i w przypadku jego podejrzenia naleŜy natychmiast zastosować koncentrat cz. VIII lub cz. IX.
Postępowanie w okresie okołooperacyjnym
Zabiegi operacyjne u chorych na hemofilię powinny być przeprowadzone w HTC
lub HCTC, które mają dostęp do odpowiednich koncentratów czynników krzepnięcia i
Część I. Zasady postępowania w hemofilii A i B
557
posiadają odpowiednią bazę laboratoryjną (19). Przed operacją naleŜy zawsze przeprowadzić badanie w kierunku inhibitora cz. VIII lub cz. IX. W dniu operacji koncentrat wstrzykuje się na ogół około 1–2 h przed zabiegiem, przy czym 30 minut po jego
wstrzyknięciu naleŜy pobrać od pacjenta próbkę krwi, w której oznacza się zawartość
cz. VIII lub cz. IX w celu upewnienia, Ŝe osiągnięty został poziom hemostatyczny
(VIII:C≥80%, IX:C≥60%). W tabelach 3 i 4 przedstawiono orientacyjne dawkowanie
koncentratu cz. VIII i koncentratu cz. IX u pacjentów poddawanych zabiegom ekstrakcji zębów i duŜym operacjom chirurgicznym. W hemofilii A kolejne dawki koncentratu cz. VIII najczęściej podaje się w odstępach 12h, a w hemofilii B – koncentrat cz. IX
podaje się początkowo w odstępach 12 h, a od 3–4 doby po operacji – 18–24 h. Wynika to z dłuŜszego czasu biologicznego półtrwania cz. IX w porównaniu do cz. VIII.
Laboratoryjne monitorowanie leczenia polega na codziennym pomiarze aktywności cz.
VIII lub cz. IX w próbce krwi pobranej na około 1h przed planowanym czasem podania kolejnej dawki koncentratu. W ten sposób monitoruje się najniŜszą dobową aktywność cz. VIII lub cz. IX (ang. trough level) i w oparciu o jej wartość koryguje dawki
koncentratu. Bolusy doŜylne nie są jedynym sposobem podawania koncentratów czynników krzepnięcia. JeŜeli wiadomo, Ŝe pacjent będzie leczony substytucyjne przez >3
dni, moŜna rozwaŜyć zastosowanie ciągłego wlewu doŜylnego czynnika krzepnięcia
VIII lub IX, zgodnie z aktualnymi wytycznymi (72, 73). Ciągły wlew doŜylny czynników krzepnięcia stosuje się nie tylko do osłony duŜych operacji chirurgicznych, ale
takŜe w przypadku krwawień zagraŜających Ŝyciu.
Powikłania hemofilii i powikłania leczenia substytucyjnego
Powikłaniami samej choroby są: przewlekłe zapalenie błony maziowej, artropatia
hemofilowa i pseudoguzy hemofilowe. Powikłaniami leczenia substytucyjnego hemofilii są: inhibitory cz. VIII lub cz. IX oraz zakaŜenia drobnoustrojami przenoszonymi
przez krew.
Przewlekłe zapalenie błony maziowej
W wyniku powtarzających się krwawień do stawu dochodzi do przewlekłego zapalenia i przerostu błony maziowej stawu (74, 75, 76). Staw jest obrzęknięty, choć zazwyczaj niebolesny. Przerost błony maziowej stawu moŜna potwierdzić badaniem
ultrasonograficznym i MRI (77). MRI lub radiogram przeglądowy (RTG) stawu pozwala ocenić stopień zniszczenia chrząstki i kości. Pacjentom z przewlekłym zapaleniem błony maziowej stawu zaleca się ćwiczenia fizyczne (w osłonie koncentratu
czynnika krzepnięcia) w celu wzmocnienia siły mięśniowej, COX-2 inhibitory, niekiedy wstrzykuje się do stawu długo-działające kortykosteroidy (65). Jeśli zapaleniu błony maziowej towarzyszą często powtarzające się wylewy krwi do stawu, naleŜy rozwaŜyć wykonanie chirurgicznego zabiegu usunięcia błony maziowej, czyli synowektomii. Znacznie częściej niŜ synowektomię chirurgiczną, stosuje się obecnie synowektomię izotopową, polegającą na wstrzyknięciu do stawu izotopu emitującego promieniowanie beta (fosfor-32 lub itr-90). Opis sposobu przeprowadzenia zabiegu moŜna
znaleźć w piśmiennictwie (78, 79).
558 J. WINDYGA i wsp.
Artropatia
Utrzymujące się przewlekłe zapalenie błony maziowej oraz powtarzające się wylewy krwi do stawu prowadzą do nieodwracalnego zniszczenia chrzęstnych i kostnych
struktur stawu. Postępują procesy włóknienia, z czasem dochodzi do znacznego ograniczenia ruchomości zaatakowanego stawu, jego deformacji, a w konsekwencji zaników sąsiadujących grup mięśniowych – zjawisk określanych mianem artropatii hemofilowej (64).
Celem leczenia u pacjenta z artropatią jest usprawnienie narządu ruchu i walka
z bólem, która często wymaga stosowania leków narkotycznych. U części chorych
poprawę uzyskuje się fizjoterapią, prowadzoną pod osłoną leczenia substytucyjnego.
Stosuje się takŜe, z róŜnym powodzeniem, stabilizatory stawów. Jeśli leczenie zachowawcze jest nieskuteczne, naleŜy rozwaŜyć interwencję chirurgiczną, która w zaleŜności od tego który staw jest zajęty, moŜe polegać na: artroskopowym uwolnieniu wewnątrz-stawowych zrostów, zabiegu na okołostawowych tkankach miękkich w celu
uwolnienia przykurczu zgięciowego, korekcyjnej osteotomii, artrodezie oraz wszczepieniu endoprotezy stawowej (65, 80).
Prawidłowa opieka nad chorym na hemofilię z artropatią hemofilową wymaga ścisłej współpracy hematologa z ortopedą i specjalistą w zakresie fizjoterapii (81, 82).
Zabiegi operacyjne z zakresu ortopedii powinny być przeprowadzane w referencyjnych
ośrodkach leczenia hemofilii lub w ośrodkach ortopedycznych stale i ściśle współpracujących z HCTC.
Pseudoguzy
Są wynikiem źle leczonych lub nie leczonych krwawień do tkanek miękkich znajdujących się w bezpośrednim sąsiedztwie kości (83, 84). Powiększający się krwiak
(pseudoguz) uciska na nerwy, naczynia i prowadzi do destrukcji kości. Najczęściej
pseudotumor rozwija się w miednicy i udzie. Do potwierdzenia rozpoznania wykorzystuje się techniki obrazowe (RTG, USG, CT, MRI). O ile w przypadku małego pseudoguza intensyfikacja leczenia substytucyjnego moŜe doprowadzić do zatrzymania
jego progresji, o tyle w przypadku psedoguzów o duŜych rozmiarach zawsze naleŜy
rozwaŜyć moŜliwość jego chirurgicznego usunięcia. Zabieg taki powinien być przeprowadzany w referencyjnym ośrodku leczenia hemofilii.
Inhibitory
Zasady diagnostyki i leczenia hemofilii A i B powikłanej inhibitorami cz. VIII lub
cz. IX są omówione w II części zaleceń postępowania we wrodzonych skazach krwotocznych na tle niedoboru czynników krzepnięcia.
Wirusowe zapalenie wątroby
Ryzyko zakaŜenia HCV, HBV i HIV przez obecnie stosowane w Polsce koncentraty czynników krzepnięcia jest praktycznie zerowe. JednakŜe, jak wykazała niedawno
przeprowadzana analiza, wśród polskich chorych na cięŜką hemofilię A i B urodzo-
Część I. Zasady postępowania w hemofilii A i B
559
nych przed 1991 rokiem, około 80% jest zakaŜona HCV, a około 10% – HBV (HIV
był obecny u 1 spośród 172 przebadanych pacjentów) (85).
W celu zapewnienia optymalnej opieki nad chorym na hemofilię zakaŜonym jednym z wymienionych wirusów, ośrodek leczenia hemofilii powinien współpracować ze
specjalistami z zakresu chorób zakaźnych i chorób wątroby. U kaŜdego pacjenta zakaŜonego HCV i/lub HBV naleŜy rozwaŜyć włączenie leczenia przeciwwirusowego (pegylowany interferon, rybawiryna i inne leki), którego skuteczność jest obecnie znacznie wyŜsza niŜ przed laty (86, 87). W większości przypadków decyzja o zakwalifikowania pacjenta z hemofilią do leczenia przeciwwirusowego nie opiera się na wyniku
badania histopatologicznego wątroby (88, 89). Jeśli jednak biopsja wątroby musi być
wykonana, pacjent wymaga kilkudniowego leczenia substytucyjnego w celu prewencji
krwawień. U kaŜdego pacjenta z wywiadem wieloletniego zakaŜenia HCV i/lub HBV
naleŜy regularnie (co 12 miesięcy) monitorować biochemiczne parametry funkcji wątroby, stęŜenie α-fetoproteiny i oceniać ultrasonograficzną strukturę wątroby (zwiększone ryzyko pierwotnego raka wątroby) (90). Badaniem z wyboru w rozpoznawaniu
Ŝylaków przełyku jest gastrofiberoskopia.
KaŜdy pacjent z hemofilią, który nie jest zakaŜony HBV powinien zostać zaszczepiony przeciwko temu wirusowi. Obecnie przewaŜa opinia, Ŝe chorych na hemofilią
powinno się takŜe obowiązkowo szczepić przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu
A (HAV). NaleŜy podkreślić, Ŝe szczepienia dzieci chorych na hemofilię powinny być
prowadzone zgodnie z kalendarzem szczepień. NaleŜy jedynie zwrócić uwagę, Ŝe
u chorych na skazy krwotoczne przeciwwskazane są wstrzyknięcia domięśniowe. Dlatego chorym na hemofilię szczepionki podaje się droga podskórną. Markery zakaŜenia
HCV, HBV i HIV powinny być sprawdzane raz w roku u kaŜdego pacjenta z hemofilią
(91, 92).
Ujawnienie potencjalnego konfliktu interesów
Jerzy Windyga uczestniczył w badaniach klinicznych i otrzymywał wynagrodzenie za
wygłoszone wykłady i udzielone konsultacje od firm Baxter, Bayer Schering
Pharma, CSL Behring, Grifols, NovoNordisk, Octapharma, Wyeth.
Krzysztof Chojnowski uczestniczył w badaniach klinicznych i otrzymywał wynagrodzenie za wygłoszone wykłady i udzielone konsultacje od firm Baxter, BPL,
NovoNordisk, Octapharma, Wyeth, ZLB Behring.
Anna Klukowska uczestniczyła w badaniach klinicznych i otrzymywała wynagrodzenie za wygłoszone wykłady i udzielone konsultacje od firm Astra Zeneca, Baxter,
Bayer Schering Pharma, CSL Behring, Grifols, NovoNordisk, Octapharma, Wyeth.
Magdalena Łętowska otrzymywała wynagrodzenie za wygłoszone wykłady i udzielone konsultacje od firm Baxter, Bayer, Grifols, NovoNordisk.
Andrzej Mital uczestniczył w badaniach klinicznych i otrzymywał wynagrodzenie za
wygłoszone wykłady i udzielone konsultacje od firm Baxter, BPL, NovoNordisk.
560 J. WINDYGA i wsp.
Maria Podolak-Dawidziak otrzymywała wynagrodzenie za wygłoszone wykłady
i udzielone konsultacje od firm Baxter, CSL Behring i NovoNordisk oraz uczestniczyła w badaniach klinicznych firm BPL i CSL Behring.
Joanna Zdziarska uczestniczyła w badaniach klinicznych i otrzymywała wynagrodzenie za wygłoszone wykłady i udzielone konsultacje od firm Baxter, Bayer
Schering Pharma, BPL, CSL Behring, Grifols, NovoNordisk.
Krystyna Zawilska otrzymywała wynagrodzenie za konsultacje i wygłoszone wykłady od firm Baxter i NovoNordisk, a takŜe uczestniczyła w badaniach klinicznych
firmy Bayer Schering Pharma i Grifols.
PIŚMIENNICTWO
1. Windyga J. Diagnostyka laboratoryjna zaburzeń hemostazy. W: Badania laboratoryjne w hematologii. Podręcznik dla słuchaczy studiów medycznych pod red. B. Mariańskiej, J. Fabijańskiej-Mitek, J.
Windygi. Warszawa 2003. Wyd. Lek. PZWL, 192-225.
2. White GC. II, Rosendaal F, Aledort L.M, Lusher J.M, Rothschild C, Ingerslev J. On behalf of
factor VIII and factor IX Subcommittee. Definitions in haemophilia. Recommendations of the Scientific
Subcommittee on Factor VIII and Factor IX of the Scientific and Standardization Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. Thromb Haemost 2001; 85: 560.
3. Hollestelle MJ, Thinnes T, Crain K. Tissue distribution of factor VIII gene expression in vivo: a
closer look. Thromb Haemost 2001; 86: 855-861.
4. Gitschier J, Wood W.I, Goralka TM, Wion K.L, Chen E.Y, Eaton DH, Vehar GA, Capon DJ,
Lawn RM. Characterization of the human factor VIII gene. Nature 1984; 312: 326-330.
5. Bolton-Maggs P.H.B, Pasi J.K. Haemophilias A and B. Lancet 2003; 361: 1801-1809.
6. Lakich D, Kazazian H.H. Jr, Antonarakis S.E, Gitschier J. Inversions disrupting the factor VIII
gene are a common cause of severe haemophilia A. Nat Genet 1993; 5: 236-241.
7. Rossiter JP, Young M, Kimberland ML. Factor VIII gene inversions causing severe haemophilia
A originate almost exclusively in male germ cells. Hum Mol Genet 1994; 3: 1035-1039.
8. Bagnall RD, Waseem N, Green P.M, Giannelli F. Recurrent inversion braking intron 1 of the factor VIII gene is a frequent cause of severe haemophilia A. Blood 2002; 99: 168-174.
9. Kaufman RJ. Cellular processing of factors VIII and IX. W: Textbook of Hemophilia (red. Lee
C.A., Berntorp E.E., Hoots K.W.). Blackwell Publishing, Oxford 2005; 5-12.
10. Kurachi K, Davie EW. Isolation and characterization of a cDNA coding for human factor IX.
Proc Natl Acad Sci 1982; 79: 6461-6464.
11. Green P.M. Hemophilia B – molecular basis. W: Textbook of Hemophilia (red. Lee C.A., Berntorp E.E., Hoots K.W.). Blackwell Publishing, Oxford 2005; 91-96.
12. Reitsma P.H, Bertina R.M, Ploos van Amstel JK. The putative factor IX gene promoter in hemophilia B Leyden. Blood 1988; 72: 1074-1076.
13. Plug I, Mauser-Bunschoten Indyga.P, Brocker-Vriends A.H.J.T. Bleeding in carriers of hemophilia. Blood 2006; 108: 52-56.
14. Windyga J, Łopaciuk S, Stefańska E. i wsp. Hemofilia i pokrewne skazy krwotoczne w Polsce.
Pol Arch Med Wew 2004; 112: 1197-1202.
15. Pollmann H., Richter H., Ringkamp H., Jurgens H. When are children diagnosed as having severe haemophilia and when do they start to bleed? A 10-year single-centre PUP study. Eur J Pediatr 1999;
158 (supl. 3): 166-170.
16. Klukowska A. Pierwsze objawy hemofilii u dzieci. Ped. Pol. 1990; 65: 9-13.
17. Windyga J, Stefańska E, Łopaciuk S, Juszyński A, Woźniak D, Strzelecki D. Stan narządu ruchu
w wybranej grupie chorych na cięŜką hemofilię. Pol. Arch. Med. Wew. 2005; 113: 6, 562-569.
Część I. Zasady postępowania w hemofilii A i B
561
18. Klukowska A, Czyrny Z, Łaguna P, Brzewski M, Serafin-Król M.A, Rokicka-Milewska R. Correlation between clinical, radiological and ultrasonographical image of knee joints in children with haemophilia. Haemophilia 2001; 7: 286-292.
19. Guidelines for management of hemophilia. World Federation of Hemophilia, 2005. Publikacja
dostępna na stronie internetowej www.wfh.org.
20. Szczepanik AB, Zaleska M, Wiszniewski A, Wislawski S, Misiak A, Maryniak R, Windyga J.
Helicobacter pylori infection in patients with haemophilia in Poland: prevalence and risk of upper gastrointestinal bleeding. Haemophilia 2005; 11: 376-379.
21. Ljung R.C.R. Intracranial haemorrhage in haemophilia A and B. British Journal of Haematology
2008; 140: 378-384.
22. Klukowska A, Gazda H, Szczepanik E. Odległe wyniki leczenia wylewów śródczaszkowych u
dzieci chorych na wrodzone osoczowe skazy krwotoczne. Ped. Pol. 1988; 43: 312-318.
23. Schulman S. Mild hemophilia. World Federation of Haemophilia, 2006. Publikacja dostępna na
stronie internetowej www.wfh.org.
24. White B, Ryan C. Work-up of a bleeding adult. W: Textbook of Hemophilia (red. Lee C.A.,
Berntorp E.E., Hoots K.W.). Blackwell Publishing, Oxford 2005, 13-18.
25. Blanchette VS, Kahr WHA. Work-up of a bleeding child. W: Textbook of Hemophilia (red. Lee
C.A., Berntorp EE, Hoots K.W.). Blackwell Publishing, Oxford 2005; 112-119.
26. Barrowclifee T.W. Standardization of FVIII & FIX assays. Haemophilia 2003, 9, 397-402.
27. Verbruggen B, Meijer P, Novakova I, van Heerde W. Diagnosis of factor VIII deficiency.
Haemophilia 2008, 14 (supl. 3): 76-82.
28. Barrowclifee TW. Monitoring haemophilia severity and treatment: new or old laboratory tests?
Haemophilia 2004; 10 (supl. 4): 109-114.
29. Colvin BT, Astermark J, Fischer K, Gringeri A, Lassila R, Schramm W, Thomas A, Ingerslev J.
For the Interdisciplinary Working Group. European principles of haemophilia care. Haemophilia 2008; 14:
361-374.
30. Oldenburg J, Ananyeva NM, Saenko EL. Molecular basis of haemophilia A. Haemophilia 2004,
10 (supl. 4): 133-139.
31. Miller R. Counselling about diagnosis and inheritance of genetic bleeding disorders: haemophilia
A and B. Haemophilia 1999; 5: 77-83.
32. Ross J. Perspectives of haemophilia carriers. Haemophilia 2000, 6 (supl. 1): 41-45.
33. Bustamante-Aragones A, Rodriguez de Alba M, Gonzalez-Gonzalez C, Trujillo-Tiebas MJ,
Diego-Alvarez D, Vallespin E, Plaza J, Ayuso C, Ramos C. Foetal sex determination in maternal blood
from the seventh week of gestation and its role in diagnosing haemophilia in the foetuses of female carriers. Haemophilia 2008 Mar 4 [Epub ahead of print].
34. Chi C, Lee CA, Shiltagh N, Khan A, Pollard D, Kadir RA. Pregnancy in carriers of haemophilia.
Haemophilia 2008 Jan; 14(1): 56-64
35. Key N.S, Negrier C. Coagulation factor concentrates: past, present, and future. Lancet 2007, 370:
439-448.
36. Brooker M. Registry of clotting factor concentrates. World Federation of Haemophilia 2008. Publikacja dostępna na stronie internetowej www.wfh.org.
37. Mannucci PM. Hemophilia: treatment options in the twenty-first century. J Thromb Haemost
2003; 1: 1349-1355.
38. Windyga J. Rekombinowane czynniki krzepnięcia krwi. Acta Haematol Pol. 2004; 35 (supl. 1):
1-10.
39. Plug I, van der Bom J.G, Peters M, Mauser-Bunschoten EP, de Goede-Bolder A, Heijnen L.,
Smit C,R. Mortality and causes of death in patients with hemophilia, 1992-2001: a prospective cohort
study. J Thromb Haemost 2006; 4: 510-516.
40. Tabor E. The epidemiology of virus transmission by plasma derivatives. Clinical studies verifying the lack of transmission of hepatitis B and C viruses and HIV type 1. Transfusion 1999; 39: 11601168.
562 J. WINDYGA i wsp.
41. Azzi A, Morfini M, Mannucci PM. The transfusion-associated transmission of parvovirus B19.
Transf Med Rev 1999; 13: 194-204.
42. Farrugia A. Evolving perspectives in product safety for hemophilia. Haemophilia 2002; 8: 236243.
43. Lusher JM, Arkin S, Abildgaard CF, Schwartz RS. Recombinant factor VIII for the treatment of
previously untreated patients with hemophilia A. Safety, efficacy and development of inhibitors. Kogenate
Previously Untreated Patients Study Group. N Engl J Med 1993; 328: 453-459.
44. Bray GL, Gomperts ED, Courter S, Gruppo R, Gordon E.M, Manco-Jonhson M, Shapiro A.,
Scheibel E, White G, Lee MA. A multicenter study of recombinant factor VIII (recombinate): safety,
efficacy, and inhibitor risk in previously untreated patients with hemophilia A. The Recombinate Safety
Study. Blood 1994; 83: 2428-2435.
45. Mikaelsson M, Oswaldsson U, Jankowski M.A. Measurement of factor VIII activity of B-domain
deleted recombinant factor VIII. Seminars in Haematol 2001; 38: 13-23.
46. White GC, Beebe A, Nielsen B. Recombinant factor IX. Thromb Haemost 1997; 78: 261-265.
47. Richard K.A. Guidelines for therapy and optimal dosages of coagulation factors for treatment of
bleeding and surgery in haemophilia. Haemophilia 1995; 1 (supl. 1): 8-13.
48. Kasper CK. Hereditary plasma clotting factor disorders and their management. Haemophilia
2000; 6 (supl. 1): 13-37.
49. Santagostino E, Mannucci PM, Bonomi AB. Guidelines on replacament therapy for haemophilia
and inherited coagulation disorders in Italy. Haemophilia 2000; 6: 1-10.
50. Report of a joint WHO/WFH/ISTH meeting. Delivery of treatment for haemophilia. World
Health Organization, Geneva, Switzerland 2002.
51. Bolton-Maggs PHB, Stobart K, Smyth RL. Evidence-based treatment of haemophilia. Haemophilia 2004, 10 (supl. 4): 20-24.
52. Castaman G. Desmopressin for the treatment of haemophilia. Haemophilia 2008, 14 (supl. 1):
15-20.
53. Mannucci P.M. Treatment of von Willebrand’s disease. N. Engl. J Med. 2004; 351: 683-694.
54. Federici A.B. The use of desmopressin in von Willebrand disease: the experience of the first 30
years (1977-2007). Haemophilia 2008; 14 (supl. 1): 5-14.
55. Tengborn L. Fibrinolytic inhibitors in the management of bleeding disorders. World Federation
of Haemophilia, 2007. Publikacja dostępna na stronie internetowej www.wfh.org.
56. Burnouf T., Radosevich M. Local hemostatic blood products in hemophilia care: fibrin sealant
and platelet gel. World Federation of Haemophilia, 2008. Publikacja dostępna na stronie internetowej
www.wfh.org.
57. Schexneider K.I. Fibrin sealants in surgical or traumatic hemorrhage. Curr Opin Hematol 2004,
11, 323-326.
58. Łaguna P, Klukowska A, Grabowska A, Rokicka-Milewska R. Zastosowanie kleju fibrynowego
Tacho-Comb w hamowaniu krwawień po ekstrakcji zębów u dzieci ze skazami krwotocznymi. Ped Pol.
1999; 74: 899-903.
59. Pipe SW, Valentino LA. Optimizing outcomes for patients with severe haemophilia A. Haemophilia 2007; 13 (supl. 4): 1-16.
60. Ahnstrom J, Berntorp EL, Bjorkman S. A 6-year follow-up of dosing, coagulation factor levels
and bleedings in relation to joint status in the prophylactic treatment of haemophilia. Haemophilia 2004,
10: 689-697.
61. Berntorp E. Pharmacoeconomics of factor dosing in the haemophilia population. Haemophilia
2006; 12 (supl. 4): 70-73.
62. Rickard KA. Guidelines for therapy and optimal dosages of coagulation factors for treatment of
bleeding and surgery in haemophilia. Haemophilia 1995; 1 (supl. 1): 8-13.
63. Van Veen JJ, Gleeson DC, Makris M. Paracetamol/acetaminophen usage in haemophilia: more
caution needed? Haemophilia 2008; 14: 434-435.
Część I. Zasady postępowania w hemofilii A i B
563
64. Lafeber FPJG, Miossec P, Valentino LA. Physiopathology of haemophilic arthropathy. Haemophilia 2008; 14 (supl. 1): 3-9.
65. Bossard D, Carillon Y, Stieltjes N, Larbre J-P, Laurian Y, Molina V, Dirat G. Management of
haemophilic arthropathy. Haemophilia 2008; 14 (supl. 1): 11-19.
66. Hoots WK. Emergency care issues in hemophilia. World Federation of Haemophilia 2007. Publikacja dostępna na stronie internetowej www.wfh.org.
67. Szczepanik AB, Misiak A, Ratajczak J, Luterek KM, Windyga J, Meissner AJ. Endoskopowa terapia iniekcyjna skojarzona z doŜylnym stosowaniem omeprazolu w leczeniu krwawiących wrzodów
trawiennych. Pol Przegl Chir 2006; 7: 284 – 294.
68. Brewer AK, Roebuck EM, Donacie M, Hazard A, Gordon K, Fung D, Clarkson J. The dental
management of adult patients with haemophilia and Rother congenital bleeding disorders. Haemophilia
2003; 9: 673-677.
69. Ghosh K, Madkaikar M, Jijina F, Shetty S. Fractures of long bones in severe haemophilia. Haemophilia 2007; 13: 337-339.
70. Lee CA, Chi C, Pavord SR, Bolton-Maggs PH, Pollard D, Hinchcliffe-Wood A, Kadir RA; UK
Haemophilia Centre Doctors' Organization. The obstetric and gynaecological management of women with
inherited bleeding disorders-review with guidelines produced by a taskforce of UK Haemophilia Centre
Doctors' Organization. Haemophilia 2006; 12 (supl. 4): 301-336.
71. Bolton-Maggs PH, Perry DJ, Chalmers EA, Parapia LA, Wilde JT, Williams MD, Collins PW,
Kitchen S, Dolan G, Mumford AD. The rare coagulation disorders-review with guidelines for management
from the United Kingdom Haemophilia Centre Doctors' Organisation. Haemophilia. 2004 Sep; 10(5): 593628.
72. Batorowa A, Martinowitz U. Continuous infusion of coagulation factors. Haemophilia 2002
May, 8 (supl. 3): 170-177.
73. Batorova A., Martinowitz U. Continuous infusion of coagulation factors: current opinion. Curr
Opin Hematol. 2006; 13 (supl. 5): 308-315.
74. Rodriguez-Marchan EC. Haemophilic synovitis: basic concepts. Haemophilia 2007; 13 (supl. 3):
1-3.
75. Hoots WK, Rodriguez N, Boggio L, Valentino LA. Pathogenesis of haemophilic synovitis: clinical aspects. Haemophilia 2007; 13 (supl. 3): 4-9.
76. Valentino LA, Hakobyan N, Rodriguez N, Hoots WK. Pathogenesis of haemophilic synovitis:
experimental studies on blood-induced joint damage. Haemophilia 2007; 13 (supl. 3): 10-13.
77. Goddard N.J., Mann H. Diagnosis of haemophilic synovitis. Haemophilia 2007; 13 (supl. 3): 1419.
78. Rodriguez-Marchan EC, Quintana M, de la Corte-Rodriguez H, Coya J. Radioactive synoviorthesis for the treatment of haemophilic synovitis. Haemophilia 2007; 13 (supl. 3): 32-37.
79. Verma N, Valentiono LA, Chawla A. Arthroscopic synovectomy in haemophilia: indications,
technique and results. Haemophilia 2007; 13 (supl. 3): 38-44.
80. Rodriguez-Marchan EC. Total joint arthroplasty: the final solution for knee and hip when synovitis could not be controlled. Haemophilia 2007; 13 (supl. 3): 49-58.
81. Stephensen D. Rehabilitation of patients with haemophilia after orthopaedic surgery: a case
study. Haemophilia 2005; 11 (supl. 1): 26-29.
82. Peacock K. Quality of life before and after surgery: mobility issues, the fear of surgery, inpatient
recovery and outpatient rehabilitation. Haemophilia 2005; 11 (supl. 1): 30-31.
83. Rodriguez-Merchan EC, Gomez-Cardero P. Pathological fracture of a true tumour mimicking a
haemophilic pseudotumor. Haemophilia 2005; 11: 188-190.
84. Valentino LA, Martinowitz U, Doolas A, Murali P. Surgical excision of a giant pelvic pseudotumour in a patient with haemophilia A. Haemophilia 2006; 12: 541-544
85. Windyga J, Grabarczyk P, Stefańska E, Buczma A, Szczepanik AB, Klukowska A, Mikulska M,
Medyńska J, Brojer E. Częstość zakaŜeń HCV, HBV i HIV w populacji chorych na cięŜką hemofilię w
Polsce. Przegląd Epidemiologiczny (w druku).
564 J. WINDYGA i wsp.
86. Franchini M, Nicolini N, Capra F. Treatment of hepatitis C in hemophiliacs. American Journal of
Hematology 2006; 81: 696-702.
87. Puetz J, Thrower M, Kane R, Bouhasin J. Combination therapy with ribavirin and interferon in a
cohort of children with hepatitis C and haemophilia followed at a pediatric haemophilia treatment center.
Haemophilia 2004; 10: 87-93.
88. Maor I, Bashari D, Kenet G, Lubetsky A, Luboshitz J, Schapiro JM, Penaranda G, Bar-Meir S,
Martinowitz U, Halfon P. Non-invasive biomarkers of liver fibrosis in haemophilia patients with hepatitis
C: can you avoid liver biopsy? Haemophilia 2006; 12: 372-379.
89. Detrait M, Pothen D, Brenard R, Starkel P, Hermans C. Feasibility, safety and cost-effectiveness
of transjugular liver biopsy following major surgery in patients with haemophilia. Haemophilia 2007; 13:
588-592.
90. Windyga J, Proniewski J, Stefańska E, Szczepanik AB, Brojer E, Grabarczyk P. Consequences
of long-lasting HCV infection in haemophiliacs – what can we learn from ultrasonography and endoskopy
evaluation? Haemophilia 2008; 14 (supl. 2): 42.
91. Makris M, Baglin T, Dusheiko G, Giangrande PLF, Lee CA, Ludlam CA, Preston FE, Watson
HG, Wilde JT, Winter M. Guidelines on the diagnosis, management and prevention of hepatitis in haemophilia. Haemophilia 2001; 7: 339-345.
92. Alter HJ. Management of hepatitis virus infection. Haemophilia 2008; 14 (supl. 3): 26-32.
Praca wpłynęła do Redakcji 25.08.2008 r. i została zakwalifikowana do druku 29.08.2008 r.
Adres do korespondencji:
Dr med. Jerzy Windyga
Klinika Zaburzeń Hemostazy i Chorób Wewnętrznych
Instytutu Hematologii i Transfuzjologii
ul. I. Gandhi 14
02-776 Warszawa
Tel. (22) 3496 158
Fax. (22) 3496 159
e-mail: [email protected]