pobierz

Acta Haematologica Polonica 2011, 42, Nr 2, str. 227–233
PRACA POGLĄDOWA – Review Article
AGNIESZKA WIERZBOWSKA, ALEKSANDRA GOŁOS
Nowe strategie leczenia poremisyjnego ostrej białaczki szpikowej
u dorosłych
New postremission strategies in acute myeloid leukemia in adults
Katedra i Klinika Hematologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi
Kierownik: Prof. dr hab. med. Tadeusz Robak
STRESZCZENIE
Postęp jaki dokonał się w rozumieniu biologii ostrej białaczki szpikowej pozwala na coraz bardziej precyzyjną stratyfikację rokowniczą i terapeutyczną chorych z AML. Wybór optymalnego indywidualnego planu terapii poremisyjnej
dla poszczególnych chorych zaleŜy od prawdopodobieństwa nawrotu choroby. Chorzy z grupy niskiego ryzyka mogą
otrzymać wyłącznie intensywną chemioterapię konsolidującą, natomiast chorzy z grupy niekorzystnego rokowania
powinni być kwalifikowani do transplantacji allogenicznych komórek krwiotwórczych. Nowo poznane czynniki prognostyczne, biomarkery specyficzne dla poszczególnych typów AML oraz tzw. terapia celowana stwarzają moŜliwość indywidualizacji leczenia AML.
SŁOWA KLUCZOWE: Ostra białaczka szpikowa – Leczenie – Transplantacja komórek krwiotwórczych – Leczenie
celowane.
SUMMARY
Advances in risk stratification and improved understanding of the molecular basis of AML are steadily improving our
ability to select the optimal postremission therapy for each patient. Choices for subsequent postremission treatment
are made on the basis of probability of future relapse. Low-risk patients receive only cytotoxic therapy; conversely
high-risk patients undergo allogeneic transplantation in CR1 if possible. Novel targeted agents and the high number
of newly identified prognostic factors or disease-specific biomarkers are promoting therapy toward a more personalized strategies.
KEY WORDS: Acute myeloid leukemia – Treatment – Hematopoietic stem cell transplantation – Targeted therapy.
WSTĘP
Ostra białaczka szpikowa (AML; acute myeloid leukemia) jest chorobą, w której dochodzi do klonalnej proliferacji i kumulacji niedojrzałych morfologicznie i czynnościowo komórek blastycznych,
wywodzących się z prekursorowej, stransformowanej nowotworowo komórki hematopoetycznej [1].
AML jest najczęstszą ostra białaczka u dorosłych. W ostatnich latach poznano szereg czynników genetycznych, molekularnych i immunologicznych, które odgrywają waŜną rolę w patogenezie AML i mają
istotne znaczenie rokownicze [1–3]. Wiedza ta jest podstawą do tworzenia precyzyjnych klasyfikacji
opartych na nowych czynnikach prognostycznych. Dlatego teŜ, przed wyborem optymalnego, indywidualnego planu terapii dla poszczególnych chorych naleŜy uwzględnić szereg czynników: m.in.
1) oszacować ryzyko związane z intensywnym protokołem leczenia indukującego, 2) ocenić ryzyko
nawrotu choroby, 3) uwzględnić moŜliwość zastosowania nowych terapii celowanych, oraz 4) rozwaŜyć korzyści i ryzyko allogenicznej transplantacji komórek krwiotwórczych (z uwzględnieniem allogenicznych transplantacji ze zredukowanym kondycjonowaniem lub od dawców alternatywnych) [3–4].
A. WIERZBOWSKA, A. GOŁOS
228
Leczenie indukujące
Wyniki licznych badań wskazują, ze uzyskanie całkowitej remisji (CR; complete remission) jest
warunkiem sine qua non dla długiego przeŜycia (OS; overall survival) [5]. Protokoły leczenia indukującego nie zmieniły się istotnie w ciągu ostatnich 30 lat. Podstawą leczenia indukującego jest nadal chemioterapia antybiotykiem antracyklinowym w skojarzeniu z cytarabiną określana mianem „3+7”.
U chorych poniŜej 60 roku Ŝycia odsetek całkowitych remisji po zastosowaniu standardowej chemioterapii indukującej wynosi 60–80% [6].
Standardowe leczenie poremisyjne
Zaprzestanie dalszego leczenia po uzyskaniu remisji powoduje szybki nawrót białaczki, zwykle
przed upływem 6 miesięcy. Leczenie poremisyjne stosuje się w celu eliminacji resztkowych komórek
białaczkowych (MRD; minimal residual disease), aby zapobiec wczesnym nawrotom oraz zwiększyć
szansę na wyleczenie. W leczeniu poremisyjnym AML standardowo stosuje się: 1) dodatkowe kursy
chemioterapii, 2) autologiczne transplantacje komórek krwiotwórczych, 3) allogeniczne transplantacje
komórek krwiotwórczych.
Wybór odpowiedniej strategii leczenia poremisyjnego zaleŜy w duŜym stopniu od ryzyka nawrotu
ocenianego na podstawie szeregu czynników klinicznych i biologicznych. Do najwaŜniejszych czynników klinicznych naleŜą: wiek, stan ogólny, leukocytoza w chwili rozpoznania, poprzedzające białaczkę
choroby układu krwiotwórczego (np. zespół mielodysplastyczny, przewlekłe choroby mieloproliferacyjne itp.) oraz odpowiedź na leczenie indukujące [3]. NajwaŜniejszym czynnikiem biologicznym pozostaje nadal kariotyp klonu nowotworowego poszerzony o dodatkowe badania molekularne [7–9].
Ostatnio grupa HOVON/SAKK opracowała system prognostyczny dla chorych na AML <60r.Ŝ.
uwzględniający zarówno czynniki cytogenetyczne, molekularne jak i kliniczne [10].
Tabela 1. System prognostyczny dla chorych na AML poniŜej 60r.Ŝ. uwzględniający czynniki cytogenetyczne, molekularne
i kliniczne wg grupy HOVON/SAKK [10]
Table 1. Prognostic score for AML patients younger than 60 years based on cytogenetic, molecular and clinical factors according to HOVON/SAKK [10]
Ryzyko (% przypadków
Od diagnozy
Od początku konsolidacji
OS %
OS %
Korzystne
65
76
(Good Risk, 30)
GR1 (t8;21), WBC≤20
68
75
GR2 inv(16)/t(16;16)
68
77
GR3 nie MK, CEBPAmut
61
67
GR4 nie MK, FLT3ITDneg/NPM1mut, CRe
57
61
Pośrednie
51
55
(Intermediate Risk, 20)
IR1 t(8;21), WBC>20
46
50
IR2 CN –X –Y, WBC≤100, CRe
51
55
Niekorzystne
25
(Poor, 30)
PR1 CN – X –Y, WBC≤100, nie CRe
23
31
PR2 CN – X –Y, WBC>100
27
37
PR3 CA, nie CBF, nie abn3q26, EVI125
33
Bardzo niekorzystne
7
12
(Very Poor, 20)
VPR1 kariotyp monosomalny (MK)
4
9
VPR2 abn3q26
19
12
VPR3 EVI1+
17
16
Skróty: MK(monosomal karyotype) – kariotyp monosomalny, CN –X –Y(cytogenetically normal or only loss of X or Y chromosome as the sole cytogenetic abnormalities) – prawidłowy kariotyp lub delecja chromosomu X lub Y jako jedyna nieprawidłowość cytogenetyczna), CBF – core binding factor, CA(cytogenetically abnormal) – nieprawidłowości cytogenetyczne
Nowe strategie leczenia poremisyjnego AML u dorosłych
229
Chemioterapia konsolidująca: Podstawą leczenia po uzyskaniu remisji jest chemioterapia konsolidująca z zastosowaniem wysokich dawek cytarabiny. Pomimo licznych randomizowanych badań rodzaj i liczba cykli chemioterapii konsolidującej budzi nadal wiele kontrowersji. Standardowe leczenie
konsolidujące składa się z cytarabiny w dawce 3 g/m2 co 12 h w 1, 3 i 5 dniu stosowanej w monoterapii
lub w z innym cytostatykiem [9, 11]. U chorych z korzystnym lub pośrednim kariotypem cztery cykle
konsolidujące w pierwszej remisji są równie skuteczne jak autologiczny przeszczep komórek krwiotwórczych (ASCT) [9].
Autologiczny przeszczep komórek krwiotwórczych: ASCT jest alternatywną opcją leczenia poremisyjnego u chorych z grupy korzystnego i pośredniego ryzyka cytogenetycznego. JednakŜe u chorych z niekorzystnym kariotypem ASCT jest mało skuteczny a największą szansę na wyleczenie lub
dłuŜsze przeŜycie stwarza jedynie allogeniczna transplantacja komórek krwiotwórczych (alloHSCT).
Wyniki wstępnych badań wskazują, Ŝe ASCT moŜe poprawiać wyniki leczenie w niektórych podtypach
AML [12].
Allogeniczny przeszczep macierzystych komórek krwiotwórczych: Pomimo stałej poprawy wyników leczenia AML za pomocą chemioterapii, allogeniczny przeszczep macierzystych komórek
krwiotwórczych (alloHSCT) nadal pozostaje najlepszą metodą leczenia, związaną z najmniejszym ryzykiem nawrotu [13]. Podstawowym problemem ograniczającym moŜliwość zastosowania tej procedury jest brak zgodnego dawcy oraz wysoka śmiertelność wczesna w wyniku toksyczności narządowej,
infekcji lub choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD, graft versus host disease). Właściwa
selekcja pacjentów i wczesne wykonanie transplantacji mają istotny wpływ na wyniki leczenia [13].
W większości badań, 45–65% chorych leczonych za pomocą alloHSCT od dawcy rodzinnego zgodnego
w HLA w 1CR Ŝyje bez objawów choroby (DFS; disease free survival). DFS chorych przeszczepianych
we wczesnym nawrocie lub w 2CR wynosi 20-30% a dla chorych z oporną lub zaawansowana AML 5–
15%. AlloHSCT od dawcy rodzinnego jest zalecany u chorych na AML w pierwszej całkowitej remisji
(CR1) z grupy pośredniego i wysokiego ryzyka cytogenetycznego a takŜe, u wszystkich chorych,
u których wystąpił nawrót choroby [3]. U chorych z obecnością korzystnych rokowniczo anomalii cytogenetycznych [t(8:21), inv(16)] lub molekularnych [NPM1mut lub CEBPAmut] naleŜy rozwaŜyć wskazania do allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego w 1CR jedynie w przypadku stwierdzenia innych
niekorzystnych czynników rokowniczych takich jak: obecność mutacji FLT3 (FLT3-ITD), brak remisji
po 2 cyklach indukujących, zajęcie OUN lub innych narządów pozaszpikowych, zespół mielodysplastyczny poprzedzający OBS lub białaczka wtórna [14-17]. U chorych z grupy wysokiego ryzyka, którzy
nie posiadają dawcy rodzinnego lub niespokrewnionego zgodnego w zakresie antygenów układu HLA
rozwaŜa się transplantację komórek krwiotwórczych od dawcy alternatywnego (dawcy haploidentycznego lub komórek macierzystych krwi pępowinowej). Wstępne wyniki transplantacji komórek krwiotwórczych od dawcy alternatywnego są zachęcające, jeśli transplantacja wykonana była w okresie CR,
natomiast wyniki transplantacji u chorych z aktywną chorobą oporną na leczenie są nadal złe [18–19].
Leczenie podtrzymujące: Leczeniem podtrzymującym określa się przewlekłe stosowanie chemioterapii po uzyskaniu remisji, o mniejszej intensywności niŜ leczenie indukujące lub konsolidujące. Jego
celem jest dalsza redukcja liczby komórek białaczkowych i zapobieŜenie potencjalnej wznowie choroby. Obecnie leczenie podtrzymujące nie jest rekomendowane u chorych, którzy otrzymali intensywne
leczenie konsolidujące [3].
Rekomendacje dla optymalnego leczenia poremisyjnego u chorych na AML w 1 CR przedstawione
są na Rycinie 1 [4]
A. WIERZBOWSKA, A. GOŁOS
230
Ostra białaczka
szpikowa
Standardowe ryzyko
cytogenetyczne
Niskie ryzyko
cytogenetyczne
Wysokie ryzyko
cytogenetyczne
Przeszczep od zgodnego
w HLA rodzeństwa
lub
Przeszczep allogeniczny od
zgodnego dawcy niespokrewnionego
lub
Badania kliniczne
Konsolidacja
HIDAC
FLT3-ITD–
MLL-PTD+
FLT3-ITD+
Przeszczep od zgodnego
w HLA rodzeństwa
lub
Przeszczep allogeniczny
od zgodnego dawcy
niespokrewnionego
lub
Badania kliniczne
Konsolidacja HIDAC
lub
Przeszczep
autologiczny
lub
Badania kliniczne
Przeszczep autologiczny
lub
Konsolidacja HIDAC
lub
Badania kliniczne
–
NPM+
NPM
BAALC
low
Konsolidacja
HIDAC
Przeszczep autologiczny
CEBPA+
BAALC
high
ERG
high
Przeszczep od zgodnego w HLA rodzeństwa
lub
Przeszczep allogeniczny od zgodnego dawcy
niespokrewnionego
lub
Badania kliniczne
ERG
low
Konsolidacja
HIDAC
Przeszczep autologiczny
Ryc. 1. Strategia optymalnego leczenia poremisynego chorych na AML w 1CR w oparciu o aberracje cytogenetyczne
i molekularne [4]
Fig. 1. Strategy of optimal postremission therapy for AML patients in CR1 based on cytogenetic and molecular abnormalities
[4]
Nowe strategie leczenia poremisyjnego AML u dorosłych
231
Nowe moŜliwości leczenia poremisyjnego
Eliminacja białaczkowej komórki macierzystej: odkrycie białaczkowej komórki macierzystej
(LSC; leukemic stem cell) brak było podstawą zrozumienia biologii AML. LSC, podobnie jak macierzysta komórka krwiotwórcza, charakteryzuje się niskim potencjałem proliferacyjnym i w konsekwencji
relatywnie wysoką lekoopornością [20]. LSC stanowią 0,1–1% blastów w AML i spotykane są z częstością mniejszą niŜ 1:105–1:106 komórek szpiku kostnego. W celu zdefiniowania fenotypu komórki
LSC wykorzystuje się szereg przeciwciał w tym m.in. przeciwciała przeciwko CD34, CD38, CD123
(łańcuch alfa receptora dla interleukiny-3 [IL-3] a takŜe CD96 i CD47. Jeszcze kilka lat temu idea leczenia celowanego ukierunkowanego na LSC uwaŜana była jedynie za interesująca biologicznie i intelektualnie koncepcję. Obecnie wiele nowych leków o selektywnym działaniu przeciwko LSC jest w
trakcie badań klinicznych. Zalicza się do nich małe cząsteczki i przeciwciała monoklonalne lub ligandy
(Tabela 2) [21–22].
Tabela 2. Nowe leki działające na białaczkową komórkę macierzystą (LSC)
Table 2. New drugs targeting leukemic stem cell (LSC)
Lek
Białko fuzyjne interleukiny-3 sprzęŜone z toksyną duru
Symbol
DT388IL3
7G3
Mechanizm działania
Selektywne działanie cytotoksyczne na progenitorowe komórki białaczkowe
Selektywna eliminacja LSC
Przeciwciało monoklonalne przeciwko CD123
Przeciwciało monoklonalne przeciwko CD44
Inhibitor proteasomu
Model zwierzęcy
H90
Selektywna eliminacja LSC
Model zwierzęcy
MG132
Selektywne działanie przeciw
LSC w monoterapii lub
w skojarzeniu z idarubicyną
Rozkład kompleksu BCL2/BAX i aktywacja wewnętrznego szlaku apoptozy
Zaburzenie integralności błony
komórkowej LSC
Indukcja apoptozy LSC, hamowaie proliferacji komórek
nowotworowych
Selektywnie cytotoksyczny
wobec populacji komórek
CD34+, indukuje róŜnicowanie
komórek prekursorowych.
In vitro, model zwierzęcy
Inhibitor bcl-2
Mimetyk podjednostki BH3
ABT737
Thiadiazolidin
Inhibitor kinaz FLT3 i PKC
Partenolid
TDZD-8
Dimetyloaminopartenolid
DMAPT
PTL
Faza badań
Badania kliniczne
In vitro, model zwierzęcy
In vitro
In vitro, model zwierzęcy
Model zwierzęcy
Inne formy terapii celowanej
Pod względem genetycznym AML jest chorobą heterogenną. Stale rośnie liczba poznanych aberracji genetycznych (mutacji, rearanŜacji, amplifikacji) odgrywających istotną rolę w procesie leukemogenezy. Wyniki ostatnich badań wskazują, Ŝe niektóre prawidłowe geny regulujące samoodtwarzanie
białaczkowej komórki pnia (np. WNT, Notch, HOX) podobnie jak niektóre aberracje genetycznej mogą
być równieŜ celem terapeutycznym [22].
Obecnie w leczeniu AML w ramach badań klinicznych stosowane są inhibitory kinazy FLT3 (PKC412, CEP-701, SU11248), inhibitory kinazy c-kit (imatinib; Gleevec) oraz inhibitory transferazy farnezylowej (tipifarnib; Zarnestra) (Tabela 3). Podejmowane są równieŜ próby zastosowania inhibitorów
kinaz tyrozynowych w leczeniu CBF-AML z towarzyszącą mutacją KIT [22].
A. WIERZBOWSKA, A. GOŁOS
232
W ostatnich latach wiele uwagi poświęca się inhibitorom metylotransferazy DNA takim jak azacytydyna (AZA) czy decytabina (DEC). W aktualnie prowadzonych badaniach klinicznych oceniana jest
ich skuteczność w leczeniu AML u osób starszych. Wyniki ostatnich badań wskazują, Ŝe AZA nie tylko
indukuje róŜnicowanie komórek białaczkowych, lecz takŜe zwiększa ekspresję antygenów HLA-DR
i prawdopodobnie innych antygenów białaczkowych, moŜe wiec nasilać efekt przeszczep przeciwko
białaczce (GvL; graft versus leukemia) u chorych po allo-HSCT. Wstępne obserwacje na małych grupach chorych są zachęcające i wskazują, Ŝe strategia ta moŜe być wykorzystana takŜe jako zapobieganie
wznowie białaczki [23].
Wiele nowych leków o róŜnych mechanizmach działania w tym m.in. przeciwciała monoklonalne
anty-CD33, leki antyangiogenne (bevacizumab, lenalidomid), inhibitory deacetylazy histonowej jest
w fazie badań klinicznych (Tabela 3). Wstępne obserwacje wskazują, Ŝe w przyszłości leki te znajdą
prawdopodobnie zastosowanie w leczeniu AML w skojarzeniu ze standardową chemioterapią lub
w leczeniu podtrzymującym.
Tabela 3. Nowe leki w badaniach klinicznych w AML
Table 3. New agents in clinical trials in AML
Lek
Przeciwciało
Inhibitory
Inhibitory FT
Inhibitory FLT3
Inhibitory deacetylazy histonów
Czynniki antyangiogenne
Inhibitory apoptozy
Analogi deoksyadenozyny
Nazwa
Gemtuzumab
PSC833, Zosuquidar
Tipifarnib (Zarnestra)
PKC–412,
MLN518, SU11248
CEP-412
Kwas walproinowy, SAHA
Depsipeptyd
Bevacizumab
Genasense
Clofarabina
Punkt uchwytu
CD33
P-gp
Laminina A, Rho B,
Lamininy A i B
FLT3 ITD
HDAC
VEGF
BCL-2
DNA
Skróty: MDR (multidrug resistance inhibitor) – inhibitory oporności wielolekowej, P-gp – glikoproteina P, FT – transferaza
farnezylowa, FLT3-ITD. wewnętrzne tandemowe duplikacje kinazy fms, SAHA – suberoylanilide hydroxoamic acid, HDAC –
deacytelaza histonów, VEGF – naczyniowo-śródbłonkowy czynnik wzrostu
PODSUMOWANIE
Postęp, jaki dokonał się w rozumieniu biologii ostrej białaczki szpikowej pozwala na coraz bardziej
precyzyjną stratyfikację rokowniczą i terapeutyczną chorych z AML. Dotyczy to zwłaszcza kwalifikacji
do transplantacji alogenicznych komórek krwiotwórczych, która obecnie jest najbardziej optymalną
metodą leczenia pacjentów z grupy niekorzystnego rokowania. Jednocześnie wiedza ta daje podstawy
do dalszych badań nad wprowadzaniem tzw. terapii celowanej, w której leki precyzyjnie blokują mechanizm leŜący u podłoŜa rozwoju AML.
PIŚMIENNICTWO
1.
2.
3.
4.
Swerdlow SH, CampoE, Harris NL et al. WHO Classification of Tumors of Hematopoietic and Lymphoid Tissues, Fourth
Edition (WHO Classification of Tumors, vol.2).
Gilliiland DG, Craig TJ, Felix AC. The molecular basis of Leukemia. Hematology 2004; 80-97.
Döhner H, Estey EH, Amadori S et al. Diagnosis and mangement of acute myeloid leukemia in adults: recommendations
from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 2010; 115: 453-474.
Blum W. Post-remission therapy in acute myeloid leukemia: what should I do now? Haematologica 2008; 93: 801-804.
Nowe strategie leczenia poremisyjnego AML u dorosłych
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
233
Walter RB, Kantarjian HM, Huang X, i wsp. Effect of complete remission and responses less than complete remission on
survival in acute myeloid leukemia: a combined Eastern Cooperative Oncology Group, Southwest Oncology Group, and
M. D. Anderson Cancer Center Study. J Clin Oncol. 2010; 28(10): 1766-1771.
Rowe JM, Kim HT, Cassileth PA i wsp. Adult patients with acute myeloid leukemia who achieve complete remission
after 1 or 2 cycles of induction have a similar prognosis: a report on 1980 patients registered to 6 studies conducted by the
Eastern Cooperative Oncology Group. Cancer 2010; 116(21): 5012-5021.
Byrd JC, Mrózek K, Dodge RK i wsp. Cancer and Leukemia Group B(CALGB 8461). Pretreatment cytogenetic abnormalities are predictive of induction success, cumulative incidence of relapse, and overall survival in adult patients with de
novo acute myeloid leukemia: results from Cancer and Leukemia Group B (CALGB 8461). Blood 2002; 100(13): 43254336.
Slovak ML, Kopecky KJ, Cassileth PA i wsp. Karyotypic analysis predicts outcome of preremission and postremission
therapy in adult acute myeloid leukemia: a Southwest Oncology Group/Eastern Cooperative Oncology Group Study. Blood 2000; 96(13): 4075-4083.
Bloomfield CD, Lawrence D, Byrd JC i wsp. Frequency of prolonged remission duration after high-dose cytarabine intensification in acute myeloid leukemia varies by cytogenetic subtype. Cancer Res 1998; 58(18): 4173-4179.
Löwenberg B. Acute myeloid leukemia: the challenge of capturing disease variety. Hematology Am Soc Hematol Educ
Program 2008; 1-11.
Ofran Y, Rowe JM. Induction and postremission strategies in acute myeloidleukemia: what is new? Curr Opin Hematol.
2011; 18: 83-88.
Whitman SP, Ruppert AS, Marcucci G i wsp. Long-term disease-free survivors with cytogenetically normal acute myeloid
leukemia and MLL partial tandem duplication: a Cancer and Leukemia Group B study. Blood 2007; 109: 5164-5167.
Appelbaum FR. Incorporating hematopoietic cell transplantation (HCT) into the management of adults aged under 60
years with acute myeloid leukemia (AML). Best Pract Res Clin Haematol 2008; 21: 85-92.
Fröhling S, Schlenk RF, Stolze I et al. CEBPA mutations in younger adults with acute myeloid leukemia and normal
cytogenetics: prognostic relevance and analysis of cooperating mutations. J Clin Oncol 2004; 22: 624-633.
Schnittger S, Schoch C, Kern W et al. Nucleophpsmin gene mutations are predictors of favorable prognosis in acute myeloid leukemia with a normal karyotype. Blood 2005; 106: 3733-3739.
Falini B, Mecucci C, Tiacci E, Alcalay M et al. Cytoplasmic nucleophosmin in acute myelogenous leukemia with a normal karyotype New England Journal of Medicine 2005; 352: 254–266.
Robak T, Wierzbowska A. Current and emerging therapies for acute myeloid leukemia. Clin Ther 2009; 31: 2349-2370.
Appelbaum FR. Allogeneic hematopoietic cell transplantation for acute myeloid leukemia when a matched related donor
is not available. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2008; 412-417.
Brunstein CG, Gutman JA, Weisdorf DJ, Woolfrey AE, Defor TE, Gooley TA, Verneris MR, Appelbaum FR, Wagner JE,
Delaney C. Allogeneic hematopoietic cell transplantation for hematological malignancy: relative risks and benefits of
double umbilical cord blood. Blood 2010; 116(22): 4693-4699.
Lapidot T, Sirard C, Vormoor J i wsp. A cell initiating human acute myeloid leukaemia after transplantation into SCID
mice. Nature 1994; 367: 645-648.
Jordan CT. Can we finally target the leukemic stem cells? Best Pract Res Clin Haematol 2008; 21: 615-620.
Robak T, Szmigielska-Kapłon A, Pluta A i wsp. Novel and emerging drugs for acute myeloid leukemia: pharmacology
and therapeutic activity. Curr Med Chem 2011; 18: 638-666.
Jabbour E, Giralt S, Kantarjian H i wsp. Low-dose azacitidine after allogeneic stem cell transplantation for acute leukemia. Cancer 2009; 115(9): 1899-905.
Praca wpłynęła do Redakcji 20.06.2011 r. i została zakwalifikowana do druku 29.06.2011 r.
Adres do korespondencji:
Dr hab. n .med. Agnieszka Wierzbowska
Klinika Hematologii UM w Łodzi
Ul. Ciołkowskiego 2
93-510 Łódź
e-mail: [email protected]