pobierz

Acta Haematologica Polonica 2010, 41, Nr 3, str. 371–379
PRACA POGLĄDOWA – Review Article
AGNIESZKA WIERZBOWSKA, AGNIESZKA PLUTA, TADEUSZ ROBAK
Standardy diagnostyki i leczenia ostrej białaczki szpikowej u dorosłych
według wytycznych European LeukemiaNet
Standards of diagnostic and treatment procedures in adult patients with acute
myeloid leukemia according to European LeukemiaNet
Klinika Hematologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi
Kierownik: Prof. dr hab. med. Tadeusz Robak
STRESZCZENIE
Na przestrzeni ostatnich lat dokonał się istotny postęp wiedzy dotyczącej molekularnych zjawisk patogenezy ostrej
białaczki szpikowej i ich znaczenia prognostycznego. Poznanie tych zjawisk przyczyniło się do zastosowania terapii
celowanej, opartej na molekularnych patomechanizmach. Poniższy artykuł przedstawia aktualne wytyczne rozpoznania i leczenia ostrej białaczki szpikowej u chorych poniżej 60 roku życia opracowane przez ekspertów z European
LeukemiaNet.
SŁOWA KLUCZOWE: Ostra białaczka szpikowa – Rozpoznanie – Rokowanie – Leczenie
SUMMARY
During recent years a considerable progress has been made in the molecular pathogenesis of AML and in defining
new diagnostic and prognostic markers. Furthermore novel therapies are now being developed that target disease
associated molecular markers. This article presents the current recommendations of the European LeukemiaNet
experts for diagnosis and treatment AML in adult patients under 60 years of age.
KEY WORDS: Acute myeloid leukemia – Diagnosis – Prognosis – Treatment
WSTĘP
Ostra białaczka szpikowa (AML; acute myeloid leukemia) jest chorobą, w której dochodzi do klonalnej proliferacji i kumulacji niedojrzałych morfologicznie i czynnościowo komórek blastycznych,
wywodzących się z prekursorowej, stransformowanej nowotworowo komórki hematopoetycznej. Naciekanie szpiku przez komórki białaczkowe powoduje wyparcie prawidłowych układów krwiotwórczych. Najważniejsze objawy kliniczne AML są konsekwencją wyparcia prawidłowej hematopoezy
i związane są z niedokrwistością, małopłytkowością i neutropenią [1, 2].
W ostatnich latach dzięki wprowadzeniu nowych technik (immunofenotypizacji, cytogenetyki, biologii molekularnej) dokonał się istotny postęp w diagnostyce AML [3]. Dało to podstawy do stworzenia
przez WHO nowej, aktualnie obowiązującej klasyfikacji ostrych białaczek. Klasyfikacja WHO 2008
uwzględnia nie tylko cechy morfologiczne komórek białaczkowych, ale także ich charakterystykę immunofenotypową, genetyczną oraz wspólne dla poszczególnych podtypów cechy kliniczne [2].
372
A. WIERZBOWSKA i wsp.
STANDARDY DIAGNOSTYKI AML U DOROSŁYCH
Minimalny panel badań niezbędny do diagnostyki AML przedstawiono w Tabeli 1 [4].
Tabela 1. Wykaz badań niezbędnych do diagnostyki AML (wg ustaleń European LeukemiaNet i WHO 2008)
Table 1. Tests to establish a diagnosis of AML (according to European LeukemiaNet and WHO 2008)
Badania diagnostyczne
Morfologia + rozmaz (200 leukocytów)
Mielogram z oceną odsetka dysplazji w poszczególnych liniach
 ≥ 50% lub < 50% (ocena 500 komórek jądrzastych)
Trepanobiopsja (zalecana wg rekomendacji WHO 2008)
Immunofenotyp: (optymalny panel badań, Tabela 2)
Cytogenetyka klasyczna + FISH
Badania molekularne


RUNX1-RUNX1T1, CBFB-MYH11, PML-RARA, MLLT3-MLL, DEK-NUP214
Mutacje FLT3-ITD, NPM1, CEBPA,
1. Morfologia szpiku i krwi obwodowej
Podstawowe znaczenie dla rozpoznania ostrej białaczki ma badanie cytologiczne szpiku kostnego.
Trepanobiopsja szpiku nie jest rutynowym badaniem, jednakże powinna być wykonana w przypadku
braku możliwości uzyskania adekwatnego materiału do badania w biopsji aspiracyjnej np.: w tzw.
„punkcji suchej”.
Preparaty szpiku i krwi obwodowej po zabarwieniu metoda May-Grunwald-Giemsa lub WrightGiemsa poddawane są ocenie morfologicznej. Panel ekspertów LeukemiaNet rekomenduje ocenę morfologiczną co najmniej 200 leukocytów w rozmazie krwi obwodowej i co najmniej 500 krwinek jądrzastych w preparatach szpiku kostnego zawierających grudki. Do rozpoznania AML niezbędne jest
stwierdzenie co najmniej 20% komórek blastycznych (mieloblastów, monoblastów, promonocytów lub
megakarioblastów) w szpiku lub krwi obwodowej. Wyjątkiem są białaczki z powtarzalnymi aberracjami cytogenetycznymi: t(8;21), inv(16), t(16; 16) lub t(15; 17), w których stwierdzenie w/w aberracji jest
wystarczające do postawienia rozpoznania, niezależnie od liczby blastów w szpiku i/lub krwi. Przez
wiele lat barwienia cytoenzymatyczne (POX, Sudan czarny, PAS, NSE) były rutynowo stosowane w
celu dokładnego ustalenie podtypu morfologicznego choroby. Obecnie metody te są coraz częściej wypierane przez nowoczesne badania immunofenotypowe za pomocą wielokolorowej (zwykle 3- lub 4kolorowej) cytometrii przepływowej [4].
2. Badanie immunofenotypowe
Analiza ekspresji szerokiego panelu antygenów jest konieczna do potwierdzenia podejrzenia ostrej
białaczki, a także do prawidłowego rozróżnienia danego typu rozrostu [2]. Minimalny panel markerów
cytoplazmatycznych i powierzchniowych niezbędnych do diagnostyki AML i białaczek o mieszanym
fenotypie (MPAL; mixed Phenotype acute leukemia) przedstawiono w Tabeli 2. Za obecność danego
markera w AML przyjmuje sie jego ekspresje na co najmniej 20% komórek białaczkowych. Jednakże,
dla niektórych markerów (CD3cyt, MPO, TdT, CD34, CD117) niższy poziom ekspresji (≥10% komórek
Standardy diagnostyki i leczenia obsz
373
białaczkowych) jest wystarczający dla stwierdzenia ich obecności w AML [5]. W ostatnich latach cytometria przepływowa coraz częściej wykorzystywana jest do oceny minimalnej choroby resztkowej
(minimal residual disease; MRD). Badanie to polega na immunofenotypowej ocenie zestawu antygenów charakteryzujących dany klon białaczkowy tzw. LAIP (leukemia associated immunophenotype).
W praktyce duża zmienność i różnorodność ekspresji antygenów liniowych na komórkach białaczkowych znacznie komplikuje rutynową ocenę MRD. Zestawów tych antygenów jest dobierany indywidualnie dla każdego chorego. Wykorzystanie jednoczesnej oceny czterech lub więcej antygenów w cytometrii przepływowej zapewnia czułość badania MRD na poziomie 10–3–10–6 [5].
Tabela 2. Panel markerów cytoplazmatycznych i powierzchniowych niezbędnych do diagnostyki AML
Table 2. Panel of markers necessary for diagnosis of AML
Linia
Markery prekursorowe
Marker
CD34, CD38, CD117, CD133, HLA-DR
Markery granulocytarne
CD13, C15, CD16, CD33, CD65, cMPO
Markery monocytowe:
CD11c, CD14, CD64, CD4, CD11b, CD36, NG2homolog, lizozym, NSE
Markery megakariocytowe:
CD41(gpIIb/IIIa), CD61(gpIIIa), CD42(gp1b)
Markery erytroidalne
CD235a (GfA)
3. Badania genetyczne
Ocena anomalii genetycznych klonu białaczkowego za pomocą klasycznej cytogenetyki, analizy
metodą FISH lub za pomocą metod molekularnych (PCR) jest bardzo ważnym elementem diagnostyki
AML [2, 4, 6].
Cytogenetyka: Aberracje cytogenetyczne stwierdza się u około 55% chorych a kariotyp klonu białaczkowego w chwili rozpoznania jest najsilniejszym czynnikiem prognostycznym w AML [6, 7]. Konwencjonalna analiza cytogenetyczna tzw. metoda prążkowa jest niezbędnym elementem dla diagnostyki
AML i podstawą klasyfikacji WHO 2008. Ogólnie przyjętą zasadą jest ocena co najmniej 20 metafaz z
hodowli komórek szpiku kostnego. Obecność jednej z siedmiu aberracji cytogenetycznych [t(8;21),
inv(16) lub t(16;16), t(15;17), t(9;11), t(6;9), inv(3) lub t(3;3) t(1;22)] warunkuje rozpoznanie I kategorii białaczek wg klasyfikacji WHO: AML z powtarzalnymi aberracjami genetycznymi. Szereg zaburzeń
cytogenetycznych jest wystarczający do rozpoznania II kategorii wg klasyfikacji WHO – AML z cechami zależnymi od MDS (Tabela 3) [4].
Tabela 3. Aberracje cytogenetyczne związane z mielodysplazją
Table 3. Myelodysplasia-related cytogenetic abnormalities
Aberracje cytogenetyczne
Kariotyp złożony
Anomalie zrównoważone
t(11;16)
(3 niezależne aberracje)
t(3;21)
Anomalie niezrównoważone
t(1;3)
–7/del(7q)
t(2;11)
–5
t(5;12)
i (17) lub t(17p)
t(5;7)
–13 lub del (13)q
t(5;17)
del(11q)
t(5;10)
del(12p) lub t(12p)
del(9q)
t(3;3)
Idic(X)(q13)
374
A. WIERZBOWSKA i wsp.
Molekularna cytogenetyka: Technika FISH (Fluorescence In Situ Hybrydization) jest coraz częściej
wykorzystywana jako metoda uzupełniająca klasyczną cytogenetykę metodą prążkową. Pozwala ona na
identyfikację chromosomów markerowych, translokacji złożonych lub ukrytych oraz aberracji liczbowych. Ponadto stwarza możliwość wykrycia powtarzalnych aberracji genetycznych (RUNX1RUNX1T1; CBF-MYH11, MLL i EVI1) lub delecji chromosomu 5q i 7q. FISH jest często niezbędny
do identyfikacji partnerskich genów fuzyjnych w translokacjach 11q23 [4].
Porównawcza hybrydyzacja genomowa (CGH, comparative genomic hybrydization) jest metodą
cytogenetyki molekularnej, w której genomowy DNA komórek białaczkowych znakowany fluorochromem hybrydyzuje na zasadzie konkurencji z kontrolnym genomowym DNA, znakowanym innym fluorochromem do prawidłowego DNA wzorcowych preparatów cytogenetycznych. CGH pozwala na
wykrycie submikroskopowych delecji o wielkości 5–10 Mbp lub naddatków chromosomowych o wielkości 2–3 Mbp. Może być wykonywana jako badanie uzupełniające konwencjonalną cytogenetykę
i FISH. CGH nie jest jednak metodą stosowaną rutynowo, ze względu na brak możliwości analizy
aberracji zrównoważonych.
Genetyka molekularna: W ostatnich latach dokonał się znaczny postęp w rozwoju technik molekularnych pozwalających identyfikować nowe zaburzenia genetyczne. Stale rośnie liczba poznanych aberracji genetycznych (mutacji, rearanżacji, amplifikacji) odgrywających istotną rolę w procesie leukemogenezy, co skutkuje lepszym poznaniem patogenezy AML [7–10]. Według rekomendacji European LeukemiaNet zarówno szpik kostny jak i krew obwodowa powinny być zabezpieczone do badań molekularnych metodą RT-PCR na obecność znanych genów fuzyjnych (RUNX1-RUNX1T1, CBFB-MYH11,
PML-RARA, MLLT3-MLL, DEK-NUP214) oraz somatycznych mutacji związanych z białaczką (np.
FLT3-ITD, NPM1, CEBPA, c-KIT) [4].
Badania genomu: Nowe techniki badania genomu takie jak badanie profilu ekspresji genów (GEP;
gene expression profiling) czy badanie profilu ekspresji mikro-RNA, mają coraz większe znaczenie w
odkrywaniu nowych podgrup patogenetycznych i rokowniczych AML [4].
Model rozwoju AML – teoria ,,dwóch zdarzeń”
Mutacje związane z transkrypcją
(Klasa I)
np. RUNX1/RUNX1T1
CBFb–MYH11
PML–RARa
MLL (11q23)
MLL–PTD
blok
różnicowania
Mutacje aktywujące kinazy tyrozynowe (Klasa II)
np. FLT3, c-KIT
N- and K–RAS
BCR – ABL
JAK2
TEL – PDGFbR
+
zwiększona
proliferacja
AML
Gilliland DG. Curr Opin Hematol. 2001;8:189–191
Standardy diagnostyki i leczenia obsz
375
Wyniki badań molekularnych nad genomem dały podstawę hipotezie „dwóch zdarzeń” („two-hit
model of leukomogenesis”), dotyczącej ilości i rodzaju aberracji genetycznych w loci genów kontrolujących kluczowe dla komórki procesy [3, 8]. Hipoteza ta zakłada, że do powstania transformacji białaczkowej niezbędne jest współistnienie mutacji aktywującej szlaki przekazywania sygnału (klasa II)
i w konsekwencji stymulującej proliferację i/lub przeżycie białaczkowej komórki prekursorowej oraz
aberracji genetycznej modulującej funkcje czynników transkrypcyjnych lub ich ko-aktywatorów (klasa
I), odpowiedzialnej za nieprawidłowe różnicowanie komórek [3] (Rycina 1).
BADANIA DIAGNOSTYCZNE PRZED ROZPOCZĘCIEM TERAPII
Po ustaleniu rozpoznania, a przed rozpoczęciem leczenia chorych na OBS należy wykonać badania
oceniające stan ogólny chorego i ryzyko ciężkich powikłań związanych z chemioterapią (Tabela 4) [4].
Badanie antygenów HLA powinno być przeprowadzone podczas rozpoznania, aby nie tracić czasu na
poszukiwanie dawcy u chorych, u których nie uzyskano całkowitej remisji (CR).
Tabela 4. Badania dodatkowe niezbędne do wykonania przed rozpoczęciem leczenia
Table 4. Additional tests/procedures before beginning of chemotherapy
Badania:
• Wywiad (demograficzny i medyczny)
• Ocena stanu ogólnego (ECOG/WHO)
• Ocena chorób współistniejących (HCTCI-Hematopoietic Cell Transplantation Comorbidity Index)
• Badania laboratoryjne
– Biochemia: mocznik, kreatynina, kwas moczowy, Na, K, Ca, glukoza, bilirubina, AST, ALT, FZ,
LDH, CK, białko, cholesterol, TGL
– Koagulogram: APTT, PT, INR,
– Badanie ogólne moczu
– Test ciążowy (u kobiet w wieku rozrodczym)
– Badania wirusologiczne (WZW A, B, C, HIV)
• Rtg klatki piersiowej
• EKG + ECHO (w razie potrzeby)
• Punkcja lędźwiowa (jedynie u chorych z podejrzeniem zajęcia CUN)
ZASADY LECZENIA AML U CHORYCH PONIŻEJ 60 ROKU ŻYCIA
1. Czynniki prognostyczne odpowiedzi na leczenie
Czynniki prognostyczne można podzielić na te, które zależą od pacjenta oraz czynniki zależne od
charakterystyki klonu białaczkowego [4]. Do najważniejszych czynników predykcyjnych zależnych od
pacjenta i wpływających na skuteczność leczenia należą:
1. stan ogólny chorego
2. wiek
3. stężenie albumin, bilirubiny i kreatyniny w surowicy
4. współistniejące choroby
Do najważniejszych czynników prognostycznych zależnych od klonu białaczkowego zalicza się
anomalie cytogenetyczne i molekularne. Propozycje prognostyczej kwalifikacji cytogenetycznomolekularnej przedstawiono w Tabeli 5.
376
A. WIERZBOWSKA i wsp.
Tabela 5. Klasyfikacja cytogenetyczno-molekularna zaproponowana przez European LeukemiaNet.
Table 5. Cytogentic-molecular classification of AML according to European LeukemiaNet recommendations.
Dane kliniczne – rokowanie
Korzystne
Pośrednie-I
Pośrednie-II
Niekorzystne
Zaburzenia genetyczne
t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1
inv(16)(p13.1q22)/t(16;16)(p13.1;q22); CBFβ-MYH11
NPM1mut/FLT3-ITD-(prawidłowy kariotyp)
CEBPAmut(prawidłowy kariotyp)
NPM1mut/FLT3-ITD+
wtNPM1/FLT3-ITD+
wtNPM1/FLT3-ITDpozostałe białaczki z prawidłowym kariotypem z wyłączeniem sklasyfikowanych
w grupie korzystnego rokowania.
t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLL
zaburzenia cytogenetyczne niesklasyfikowane jako korzystne lub niekorzystne
inv(3)(q21q26.2)/t(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1
t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214
t(v;11)(v;q23); rearanżacje MLL
-5/del(5q)
-7/abnl(17p)
Złożony kariotyp
2. Kryteria odpowiedzi na leczenie
Kryteria odpowiedzi na leczenie w OBS były wielokrotnie definiowane, a ostatnio zostały uściślone
przez ekspertów w ramach organizacji European LeukemiaNet (Tabela 6) [4, 11]. Po standardowym
leczeniu indukującym ocenę odpowiedzi wykonuje się zazwyczaj po 21–28 dniach lub później jeśli
istnieją objawy opóźnionej regeneracji. Wcześniejsza biopsja szpiku, np. po 7–10 dniach od zakończenia indukcji, może mieć orientacyjne znaczenie w ocenie działania przeciwbiałaczkowego leków. O ich
Tabela 6. Kryteria odpowiedzi na leczenie w ostrej białaczce szpikowej wg ekspertów European LeukemiaNet (Blood,2010,115,453)
Table 6. Response criteria in AML according to European LeukemiaNet recommendations.
Kryterium
Całkowita remisja (CR)
CR z niepełną regeneracją (CRi)
Stan morfologiczny wolny
od białaczki
Częściowa remisja (PR)
Cytogenetyczna CR (CRc)
Choroba oporna (RD)
Zgon w aplazji
Zgon z nieustalonej przyczyny
Wznowa
Definicja
Odsetek blastów w szpiku <5%; brak blastów z pałeczkami Auera, brak objawów choroby
pozaszpikowej, neutrofilia >1.0 x 109/L, płytki > 100 x 109/L; brak wskazań do przekraczania
erytrocytów
Wszystkie kryteria CR z przetrwałą neutropenią (<1.0 x 109/L) lub małopłytkowością (<100 x
109/L)
Odsetek blastów <5%, brak blastów z pałeczkami Auera, brak objawów białaczki pozaszpikowej, pełna regeneracja hematologiczna niekonieczna
Dotyczy tylko badań klinicznych 1 i 2 fazy, wszystkie hematologiczne kryteria CR, zmniejszenie blastów w szpiku do 5-25% i zmniejszenie odsetka blastów w szpiku o przynajmniej 50%
Powrót do prawidłowego kariotypu u chorych z CR lub CRi w przypadku anomalii cytogenetycznych stwierdzonych podczas rozpoznania w oparciu o ocenę 20 metafaz w szpiku kostnym
Brak CR, CRi lub PR u chorych przeżywających 7 dni lub dłużej od zakończenia terapii z
cechami przetrwałej białaczki we krwi i/lub w szpiku
Zgon po 7 dniach lub później od zakończenia leczenia indukującego z cytopenią i aplastycznym lub hipoplastycznym szpikiem bez przetrwałej białaczki
Zgon przed zakończeniem indukcji lub < 7 dni od jej zakończenia lub > 7 dniach od zakończenia indukcji bez blastów we krwi lecz bez badania szpiku
Odsetek blastów w szpiku >5%; lub ponowne pojawienie się blastów we krwi lub rozwój
białaczki pozaszpikowej
Standardy diagnostyki i leczenia obsz
377
aktywności świadczy hipoplastyczny lub aplastyczny szpik. Po uzyskaniu remisji zaleca się, zwłaszcza
w badaniach klinicznych, biopsję aspiracyjną szpiku co 3 miesiące w dwóch pierwszych latach i co 6
miesięcy w następnych dwóch latach. W tym okresie występuje najczęściej nawrót białaczki. Poza badaniami klinicznymi biopsja szpiku w okresie remisji nie jest niezbędna. Powinna jednak być wykonana jeśli obraz krwi obwodowej staje się nieprawidłowy.
3. Leczenie indukujące
U chorych poniżej 60 roku życia odsetek całkowitych remisji po zastosowaniu standardowej chemioterapii indukującej wynosi 60–80% [1]. Podstawą leczenia indukującego jest chemioterapia antybiotykiem antracyklinowym w skojarzeniu z cytarabiną określana mianem „3+7”. Najczęściej stosowaną antracykliną jest daunorubicyna w dawce 60–90 mg/m2/dobę lub idarubicyna [10–12 mg/m2/dobę)
przez 3 kolejne dni. Cytarabina jest podawana w ciągłym dożylnym wlewie kroplowym w dawce 100–
200 mg/m2/dobę przez 7 dni. Nie wykazano dotychczas aby stosowanie innych antracyklin lub mitoksantronu w równoważnych dawkach było skuteczniejsze od daunorubicyny lub idarubicyny. Większe
dawki cytarabiny w leczeniu indukującym również nie mają przewagi nad dawkami standardowymi.
Badania Polskiej Grupy Białaczkowej Dorosłych (PALG) wykazały natomiast korzystny wpływ dodania kladrybiny w dawce 5 mg/m2/dobę w 2-godzinnej infuzji przez 5 kolejnych dni do programu „3+7”
(Program DAC-7) [12]. Drugi cykl indukcyjny można powtórzyć u chorych, u których uzyskano przynajmniej częściową remisję po pierwszym cyklu. Śmiertelność w okresie indukowania remisji wynosi
ok. 5–10% i jest najczęściej spowodowana infekcją, krwawieniem lub opornością na leczenie [1, 4].
4. Leczenie poremisyjne
Zaprzestanie dalszego leczenia po uzyskaniu remisji powoduje szybki nawrót białaczki, zwykle
przed upływem 6 miesięcy. Stosowanie leczenia poremisyjnego ma na celu zapobieganie wczesnym
nawrotom i zwiększenie szansy na wyleczenie.
Leczenie konsolidujące: Podstawą leczenia po uzyskaniu remisji jest chemioterapia konsolidująca z
zastosowaniem dużych dawek cytarabiny. Standardowe leczenie konsolidujące składa się z jednego do
czterech cykli cytarabiny w dawce 3 g/m2 co 12 h w 1, 3 i 5 dniu. U chorych z korzystnym kariotypem
cztery cykle konsolidujące w pierwszej remisji są równie skuteczne jak autologiczny przeszczep komórek krwiotwórczych (autoSCT, autologus stem cell transplatation) [1].
Autologiczny przeszczep komórek krwiotwórczych: AutoSCT jest alternatywną opcją leczenia poremisyjnego u chorych z grupy korzystnego i pośredniego ryzyka cytogenetycznego. Jednakże u chorych
z niekorzystnym kariotypem autoSCT jest mało skuteczny, a największą szansę na wyleczenie lub dłuższe przeżycie stwarza jedynie allogeniczna transplantacja komórek krwiotwórczych (alloSCT, allogeneic stem cell transplantation). Wyniki wstępnych badań wskazują, że autoSCT może poprawiać wyniki
leczenie w niektórych podtypach AML [13, 14].
Allogeniczny przeszczep macierzystych komórek krwiotwórczych: Pomimo stałej poprawy wyników
leczenia AML za pomocą chemioterapii, allogeniczny przeszczep macierzystych komórek krwiotwórczych (alloSCT) nadal pozostaje najlepszą metodą leczenia, związaną z najmniejszym ryzykiem nawrotu [4, 15]. Podstawowym problemem ograniczającym możliwość zastosowania tej procedury jest brak
zgodnego dawcy oraz wysoka śmiertelność wczesna w wyniku toksyczności narządowej chemioterapii,
infekcji lub choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD, graft versus host disease). Właściwa
378
A. WIERZBOWSKA i wsp.
selekcja pacjentów i wczesne wykonanie transplantacji mają istotny wpływ na wyniki leczenia [15].
W większości badań, 45–65% chorych leczonych za pomocą alloSCT od dawcy rodzinnego zgodnego
w HLA w CR1 żyje bez objawów choroby (DFS; disease free survival). DFS chorych przeszczepianych
we wczesnym nawrocie lub w CR2 wynosi 20–30%, a dla chorych z oporną lub zaawansowana AML
5–15%. AlloSCT od dawcy rodzinnego jest zalecany u chorych na AML w pierwszej całkowitej remisji
(CR1) z grupy pośredniego i wysokiego ryzyka cytogenetycznego a także, u wszystkich chorych, u których wystąpił nawrót choroby. U chorych z obecnością korzystnych rokowniczo anomalii cytogenetycznych [t(8:21), inv(16)] lub molekularnych [NPM1mut lub CEBPAmut] należy rozważyć wskazania do
allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego w CR1 jedynie w przypadku stwierdzenia innych niekorzystnych czynników rokowniczych takich jak: obecność mutacji FLT3 (FLT3-ITD), brak remisji po 2
cyklach indukujących, zajęcie OUN lub innych narządów pozaszpikowych, zespół mielodysplastyczny
poprzedzający OBS czy białaczka wtórna [15,18–20]. U chorych z grupy wysokiego ryzyka, którzy nie
posiadają dawcy rodzinnego lub niespokrewnionego zgodnego w zakresie antygenów układu HLA
rozważa się transplantację komórek krwiotwórczych od dawcy alternatywnego (dawcy haploidentycznego lub komórek macierzystych krwi pępowinowej) [16, 17]. Wstępne wyniki transplantacji komórek
krwiotwórczych od dawcy alternatywnego są zachęcające jeśli transplantacja była wykonana w okresie
CR, natomiast wyniki transplantacji u chorych z aktywną chorobą oporną na leczenie nadal są złe.
LECZENIE PODTRZYMUJĄCE
Leczeniem podtrzymującym określa się przewlekłe stosowanie chemioterapii po uzyskaniu remisji,
o mniejszej intensywności niż leczenie indukujące lub konsolidujące. Jego celem jest dalsza redukcja
liczby komórek białaczkowych i zapobieżenie potencjalnej wznowie choroby. Obecnie leczenie podtrzymujące nie jest rekomendowane u chorych, którzy otrzymali intensywne leczenie konsolidujące [4].
PIŚMIENNICTWO
1.
2.
Estey E, Döhner H. Acute myeloid leukaemia: Lancet 2006; 368: 1894-907.
Swerdlow S.H., Campo E., Harris N.L. et al. (2008) WHO Classification of Tumors of Hematopoietic and Lymphoid
Tissues, Fourth Edition (WHO Classification of Tumors, vol.2).
3. Gilliiland DG, Craig TJ, Felix AC The molecular basis of Leukemia. Hematology 2004, 80-97.
4. Döhner H, Estey EH, Amadori S, Appelbaum FR, Büchner T, Burnett AK, Dombret H, Fenaux P, Grimwade D, Larson
RA, Lo-Coco F, Naoe T, Niederwieser D, Ossenkoppele GJ, Sanz MA, Sierra J, Tallman MS, Löwenberg B, Bloomfield
CD. Diagnosis and mamgement of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an ointernational expert
panel, on behalf oft he European LeukemiaNet. Blood 2010; 115: 453-474.
5. Craig FE, Foon KA. Flow cytometric immunophenotyping for hematologic neoplasms. Blood. 2008 Apr 15; 111(8):
3941-67.
6. Mrózek K, Heerema NA, Bloomfield CD. Cytogenetics in acute leukemia. Blood Rev 2004; 18: 115-36.
7. Slovak M.L, Kopecky K.J, Cassileth P.A, Harrington D.H, Theil K.S, Mohamed A, Paietta E, Willman C.L, Head D.R,
Rowe J.M, Forman S.J. & Appelbaum F.R. Karyotypic analysis predicts outcome of preremission and postremission
therapy In adult acute myeloid leukemia: a Southwest Oncology Group/Eastern Cooperative Oncology Group Study.
Blood, 2000; 96: 4075–4083.
8. Haferlach T. Molecular genetic pathways as therapeutic target in AML. Hematology 2008; 400-411.
9. Döhner H. Implication of the molecular characterization of acute myeloid leukemia. Hematology 2007; 412-419.
10. Mrózek K, Marcucci G, Paschka P, Whitman SP, Bloomfield CD. Clinical relevance of mutations and gene-expression
changes in adult acute myeloid leukemia with normal cytogenetics: are we ready for a prognostically prioritized molecular
classification? Blood 2007; 109: 430-447.
11. Cheson BD, Bennett JM, Kopecky KJ, Büchner T, Willman CL, Estey EH, Schiffer CA, Doehner H, Tallman MS, Lister
TA, Lo-Coco F, Willemze R, Biondi A, Hiddemann W, Larson RA, Löwenberg B, Sanz MA, Head DR, Ohno R,
Bloomfield CD; International Working Group for Diagnosis, Standardization of Response Criteria, Treatment Outcomes,
and Reporting Standards for Therapeutic Trials in Acute Myeloid Leukemia. Revised recommendations of the
International Working Group for Diagnosis, Standardization of Response Criteria, Treatment Outcomes, and Reporting
Standards for Therapeutic Trials in Acute Myeloid Leukemia. J Clin Oncol. 2003 Dec 15; 21(24): 4642-9.
Standardy diagnostyki i leczenia obsz
379
12. Holowiecki J, Grosicki S, Robak T, Kyrcz-Krzemien S, Giebel S, Hellmann A,Skotnicki A, Jedrzejczak WW, Konopka L,
Kuliczkowski K, Zdziarska B, Dmoszynska A, Marianska B, Pluta A, Zawilska K, Komarnicki M, Kloczko J, Sulek K,
Haus O, Stella-Holowiecka B, Baran W, Jakubas B, Paluszewska M, Wierzbowska A, Kielbinski M, Jagoda K; Polish
Adult Leukemia Group (PALG). Addition of cladribine to daunorubicin and cytarabine increases complete remission rate
after a single course of induction treatment in acute myeloid leukemia. Multicenter, phase III study. Leukemia. 2004 May;
18(5): 989-97.
13. Suciu S, Mandelli F, de Witte T, Zittoun R, Gallo E, Labar B, De Rosa G, Belhabri A, Giustolisi R, Delarue R, Liso V,
Mirto S, Leone G, Bourhis JH, Fioritoni G, Jehn U, Amadori S, Fazi P, Hagemeijer A, Willemze R; EORTC and GIMEMA Leukemia Groups. Allogeneic compared with autologous stem cell transplantation in the treatment of patients
younger than 46 years with acute myeloid leukemia (AML) in first complete remission (CR1): an intention-to-treat
analysis of the EORTC/GIMEMAAML-10 trial. Blood. 2003 Aug 15; 102(4): 1232-40.
14. Cornelissen JJ, van Putten WL, Verdonck LF, Theobald M, Jacky E, Daenen SM, van Marwijk Kooy M, Wijermans P,
Schouten H, Huijgens PC, van der Lelie H, Fey M, Ferrant A, Maertens J, Gratwohl A, Lowenberg B. Results of a
HOVON/SAKK donor versus no-donor analysis of myeloablative HLA-identical sibling stem cell transplantation in first
remission acute myeloid leukemia in young and middle-aged adults: benefits for whom? Blood. 2007 May 1; 109(9):
3658-66.
15. Appelbaum FR. Incorporating hematopoietic cell transplantation (HCT) into the management of adults aged under 60
years with acute myeloid leukemia (AML). Best Pract Res Clin Haematol. 2008 Mar; 21(1): 85-92.
16. Appelbaum FR. Allogeneic hematopoietic cell transplantation for acute myeloid leukemia when a matched related donor
is not available. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2008: 412-417.
17. Brunstein CG, Gutman JA, Weisdorf DJ, Woolfrey AE, Defor TE, Gooley TA, Verneris MR, Appelbaum FR, Wagner
JE, Delaney C. Allogeneic hematopoietic cell transplantation for hematological malignancy: relative risks and benefits of
double umbilical cord blood. Blood. 2010 Aug 4. [Epub ahead of print]
18. Fröhling S, Schlenk RF, Stolze I, et al. CEBPA mutations in younger adults with acute myeloid leukemia and normal
cytogenetics: prognostic relevance and analysis of cooperating mutations. J Clin Oncol. 2004; 22: 624-633.
19. SchnittgerS., Schoch C, Kern W et al. Nucleophpsmin gene mutations are predictors of favorable prognosis in acute
mzeloid leukemia with a normal karyotype. Blood 2005; 106: 3733-3739.
20. Falini B, Mecucci C, Tiacci E, Alcalay M, Rosati R, Pasqualucci L, La Starza R, Diverio D, Colombo E, Santucci A,
Bigerna B, Pacini R, Pucciarini A, Liso A, Vignetti M, Fazi P, Meani N, Pettirossi V, Saglio G, Mandelli F, Lo-Coco F,
Pelicci P.-G, & Martelli M.F. Cytoplasmic nucleophosmin in acute myelogenous leukemia with a normal karyotype New
England Journal of Medicine, 2005; 352: 254–266.
Praca wpłynęła do Redakcji 1.10.2010 r. i została zakwalifikowana do druku 8.10.2010 r.
Adres Autorów:
Katedra i Klinika Hematologii UM w Łodzi
Wojewódzki Szpital Specjalistyczny im. M. Kopernika
ul. Ciołkowskiego 2
93-510 Łódź