pobierz

Acta Haematologica Polonica 2008, 39, Nr 4, str. 639–650
PRACA POGLĄDOWA – Review Article
AGNIESZKA WIERZBOWSKA
Postępy w leczeniu ostrej białaczki szpikowej u dorosłych
Recent developments in the treatment of acute myeloid leukemia
Z Katedry i Kliniki Hematologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi
Kierownik: Prof. dr hab. med. Tadeusz Robak
STRESZCZENIE
W ostatniej dekadzie dokonał się dynamiczny postęp w leczeniu AML. Główne kierunki badań
w tej dziedzinie dotyczą: 1) określenia nowych czynników prognostycznych, 2) wprowadzenie
nowych leków i terapii celowanej oraz 3) poprawy dostępności i wyników allogenicznych transplantacji szpiku. Obecnie poszukiwania nowych czynników prognostycznych koncentrują się na
badaniach markerów molekularnych. Stale rośnie liczba poznanych mutacji skutkujących nadmierną ekspresją pewnych genów, ściśle związanych z określonym rokowaniem. Główne kierunki badań nad nowymi lekami obejmują m.in.: terapię celowaną, nowe cytostatyki, leczenie
epigenetyczne, leczenie przełamujące pierwotną lekooporność, immunoterapię i leczenie antyangiogenne. Postęp w leczeniu AML obejmuje takŜe allogeniczne transplantacje komórek krwiotwórczych. Coraz częstsze stosowanie allogenicznych transplantacji szpiku ze zredukowanym
kondycjonowaniem (RIC-HSCT, reduced intensity conditioning hematopoietic stem cells transplantation), wykorzystanie alternatywnych dawców szpiku oraz zrozumienie potrzeby wykonywania allogenicznych transplantacji szpiku w 1CR u chorych z grupy wysokiego ryzyka zwiększyły istotnie dostępność tej procedury dla wielu chorych. Wyniki licznych badań wskazują, Ŝe
w najbliŜszej dekadzie dotychczasowy standard leczenia polegający na stosowaniu tej samej
chemioterapii u wszystkich chorych zostanie zastąpiony nowym, dostosowanym do czynników
ryzyka i biologii AML leczeniem, zawierającym kombinację róŜnych leków działających w sposób „celowany” na określone mutacje genów, szlaki przekazywania sygnałów czy determinanty
antygenowe.
SŁOWA KLUCZOWE: Ostra białaczka szpikowa – Leczenie – Anomalie cytogenetyczne – Terapia
celowana – Epigenetyka – Transplantacja macierzystych komórek krwiotwórczych
SUMMARY
Recently progress has been made in several areas in the treatment of acute myeloid leukemia
(AML). The recognition of prognostic factors has led to improved risk determination with research moving from cytogenetics to examination of molecular markers. Another area of recent
progress involves new and individualized „targeted” therapy based on unique molecular features
of disease. Trends in the area of allogenic bone marrow transplantation include broad adoption of
reduced intensiy conditioning and the use of alternative donors.
KEY WORDS: Acute myeloid leukemia – Treatment – Cytogenetic abnormalities – Targeted therapy – Epigenetics – Hematopoietic stem cell transplantation
640 A. WIERZBOWSKA
WSTĘP
Wprowadzenie nowych strategii leczniczych w ciągu ostatnich 25 lat, w tym wysokodawkowanej chemioterapii wspomaganej przeszczepieniem auto- lub allogenicznych macierzystych komórek krwiotwórczych, znacząco poprawiły wyniki leczenia
ostrej białaczki szpikowej (AML; acute myeloid leukemia) u chorych młodszych.
W grupie tej całkowitą remisję (CR) uzyskuje około 80% chorych, a 5-letni okres wolny od objawów choroby (DFS; disease free survival) obserwuje się u ponad 40% chorych (1, 2). Natomiast wyniki leczenia u chorych >60 r.Ŝ. nie zmieniły się w ciągu
ostatnich 20 lat i nadal są niezadowalające (odsetek CR <60%, 3-letni DFS <10%,
mediana całkowitego przeŜycia <12 m-cy) (3). UwaŜa się, Ŝe gorsze rokowanie wynika
z odmiennej biologii AML w tej grupie wiekowej, a takŜe współistnienia innych osobniczo zaleŜnych czynników.
W ostatniej dekadzie dokonał się dalszy dynamiczny postęp w leczeniu AML.
Główne kierunki badań w tej dziedzinie dotyczą: 1) określenia nowych czynników
prognostycznych, 2) wprowadzenie nowych leków i terapii celowanej oraz 3) poprawy
dostępności i wyników allogenicznych transplantacji szpiku.
CZYNNIKI PROGNOSTYCZNE
W licznych, prospektywnych badaniach wykazano, Ŝe kariotyp klonu białaczkowego w chwili rozpoznania jest najsilniejszym czynnikiem prognostycznym w AML
(1, 4–5). Klasyfikacja cytogenetyczna była podstawą dla wprowadzenia terapii zaleŜnej od czynników ryzyka, wykorzystującej m.in. wysokie dawki ARA-C (arabinozydu
cytozyny) w leczeniu konsolidującym u chorych z CBF (core binding factor) – AML
lub allogeniczy przeszczep szpiku w 1CR u chorych z grupy wysokiego ryzyka cytogenetycznego (6). Obecnie poszukiwania nowych czynników prognostycznych koncentrują się na badaniach markerów molekularnych. Stale rośnie liczba poznanych
mutacji skutkujących nadmierną ekspresją pewnych genów, ściśle związanych z określonym rokowaniem. Najczęstsze aberracje genetyczne spotykane w AML przedstawiono w Tabeli 1. Analiza przedstawionych aberracji genetycznych ma największe
znaczenie prognostyczne u chorych z pośredniej grupy ryzyka cytogenetycznego, a
zwłaszcza u chorych z prawidłowym kariotypem (7). Jest to największa (ok 40–50%
wszystkich chorych na AML) i najbardziej zróŜnicowana pod względem rokowniczym
grupa chorych (4–6).
Tabela 1. Najczęstsze aberracje genetyczne spotykane w AML i ich znaczenie prognostyczne
Table 1. Genetic aberration with prognostic impact in AML
Aberracja genetyczna
FLT3-ITD (FLT3-internal tandem duplication)
WT1 (Wilms tumor gene)
KIT
ERG
Znaczenie prognostyczne
niekorzystne
niekorzystne
niekorzystne
niekorzystne
Postępy w leczeniu AML u dorosłych
BAALC (brain and acute leukemia cytoplasmic gene)
MLL (mixed lineage leukemia gene)
EVI1 (ectopic viral integration site 1)
NPM1 (nucleophosmin 1)
CEBPA
BCL-2
BAX
641
niekorzystne
niekorzystne
niekorzystne
korzystne (brak FLT-3)
korzystne (brak FLT-3)
niekorzystne
niekorzystne
Gen FLT3 koduje białko naleŜące do klasy 3 receptorów kinazy tyrozynowej. Występuje ono na powierzchni prawidłowych progenitorowych komórek krwiotwórczych
i odgrywa istotną rolę w regulacji przeŜywalności i róŜnicowania wielopotencjalnych
komórek pnia. FLT3-ITD naleŜy do najczęstszych mutacji w AML. Spotykana jest
u ok. 30% chorych z AML. Obecność tej aberracji jest niekorzystnym czynnikiem
prognostycznym i koreluje z niŜszym odsetkiem CR większą częstością nawrotów
i krótszym DFS, całkowitym przeŜyciem (OS; overall survival) i przeŜyciem wolnym
od zdarzeń (EFS; event free survival) (8).
W innych badaniach wykazano, ze obecność częściowej tandemowej duplikacji
genu MLL u chorych z AML o prawidłowym kariotypie lub ekspresja genu WT1 wiąŜe
się z bardzo złym rokowaniem (9).
Niektóre aberracje genetyczne modulują rokowanie równieŜ u chorych z korzystnym kariotypem. Gen KIT koduje przezbłonową glikoproteinę, która wchodzi w skład
typu 3 receptora kinazy tyrozynowej. Wyniki grupy CLAGB wskazują, Ŝe obecność
mutacji KIT wiąŜe się z wyŜszym odsetkiem nawrotów i krótszym OS u chorych na
AML z t(8;21) i inv (16) (10).
Do aberracji o korzystnym znaczeniu prognostycznym zalicza się mutacje CEBPA
i NPM1. Schlenk i wsp. wykazali, Ŝe chorzy z izolowaną mutacją NPM1 bez obecności
FLT3-ITD rokują lepiej i nie odnoszą korzyści z allogeniczego przeszczepu szpiku
w 1CR (11).
Wyniki ostatnich badań wskazują, Ŝe szczegółowe poznanie złoŜonych wzajemnych interakcji pomiędzy aberrantnymi genami pozwoli na racjonalne, dostosowane do
ryzyka, wykorzystanie dotychczasowych środków leczniczych a takŜe stwarza podstawy do wprowadzenia nowych leków i rozwoju terapii celowanej.
NOWE LEKI I TERAPIA CELOWANA
W ostatnich latach duŜe zainteresowanie budzą nowe strategie leczenia AML.
Główne kierunki badań nad nowymi lekami obejmują m.in.: 1) terapię celowaną; 2)
nowe cytostatyki; 3) leczenie epigenetyczne; 4) leczenie przełamujące pierwotną lekooporność; 5) immunoterapia; 6) leczenie antyangiogenne;
642 A. WIERZBOWSKA
Terapia celowana
Pod względem genetycznym AML jest chorobą heterogenną. Stale rośnie liczba
poznanych aberracji genetycznych (mutacji, rearanŜacji, amplifikacji) odgrywających
istotną rolę w procesie leukemogenezy. Wyniki ostatnich badań wskazują, Ŝe do powstania transformacji białaczkowej niezbędne jest współistnienie mutacji aktywującej
szlaki przekazywania sygnału (klasa I) i w konsekwencji stymulującej proliferację i/lub
przeŜycie białaczkowej komórki prekursorowej oraz aberracji genetycznej modulującej
funkcje czynników transkrypcyjnych lub ich ko-aktywatorów (klasa II), odpowiedzialnej za nieprawidłowe róŜnicowanie komórek (11). Istnieją dowody, Ŝe niektóre prawidłowe geny regulujące samoodtwarzanie białaczkowej komórki pnia (ang. leukemic
stem cell) np. WNT, Notch, HOX odgrywają istotną rolę w biologii AML i w przyszłości, podobnie jak mutacje klasy I i II, mogą być celem terapeutycznym (Rycina 1).
Mutacje aktywujące proliferację/
przeŜycie komórek
Mutacje związane z zaburzeniami
róŜnicowania komórek
FLT3-ITD
Mutacje RAS
Mutacje KIT
CBF
PMR-RARA
RearanŜacje MLL
ATRA
Inhibitory FLT3
Inhibitory KIT
OSTRA BIAŁACZKA
Geny regulujące samoodtwarzanie komórki
WNT, Notch, HOX
Ryc. 1. Potencjalne punkty uchwytu dla terapii celowanej w AML.
Fig. 1. Potential therapeutic targets in AML
Postępy w leczeniu AML u dorosłych
643
Obecnie w leczeniu AML w ramach badań klinicznych stosowane są inhibitory kinazy FLT3 (PKC-412, CEP-701, SU11248), inhibitory kinazy c-kit (imatinib; Gleevec) oraz inhibitory transferazy farnezylowej (tipifarnib; Zarnestra). W badaniu II
fazy z PKC-412 oraz I i II fazy z CEP-701, Ŝaden chory nie uzyskał CR, jednakŜe
u części chorych obserwowano redukcję liczby blastów w szpiku kostnym i w krwi
obwodowej (13, 14). Obecnie planowane jest prospektywne randomizowane badanie
III fazy u chorych z nowo rozpoznaną AML, w którym standardowa chemioterapia
indukująca za pomocą daunorubicyny i ARA-C skojarzona będzie z adjuwantowym
leczeniem PKC-412. Podejmowane są równieŜ próby zastosowania inhibitorów kinaz
tyrozynowych w leczeniu CBF-AML z towarzyszącą mutacją KIT.
Na modelu mysim wykazano istotną aktywność przeciwnowotworową inhibitora
transferazy farnezylowej (tipifarnib; Zarnestra). W badaniach klinicznych II fazy
stwierdzono, Ŝe tipifarnib stosowany doustnie w monoterapii pozwala na uzyskanie
23% odpowiedzi, w tym 14% CR, u chorych starszych (>60 r.Ŝ) z nowo rozpoznaną
AML, natomiast u chorych z oporną i nawrotową AML odsetek odpowiedzi nie przekraczał 8%. JednakŜe nie stwierdzono korelacji pomiędzy zahamowaniem aktywności
RAS a odpowiedzią na leczenie, co wskazuje na potrzebę prowadzenia dalszych badań
w celu poznania dodatkowych mechanizmów działania tipifarnibu (15, 16).
Nowe leki cytostatyczne
2-chlorodeoxyadenozyna (kladrybina, 2-CdA) i fludarabina (FA) są nowymi analogami puryn stosowanymi dotychczas głównie w leczeniu nowotworów układu
chłonnego o niskim stopniu złośliwości. Wyniki przedklinicznych i klinicznych badań
wskazują, Ŝe 2-CdA wywiera toksyczne, zaleŜne od dawki działanie na komórki nowotworowe linii mieloidalnej (17). Ponadto w badaniach in vitro i in vivo wykazano synergistyczne działanie 2-CdA i FA w połączeniu z innymi cytostatykami stosowanymi
w leczeniu AML a w szczególności z arabinozydem cytozyny (18, 19). Wcześniejsze
podanie 2-CdA powoduje zwiększony wychwyt i zwiększone gromadzenie aktywnego
metabolitu Ara-C (Ara-CTP) w komórkach białaczkowych (20). W wieloośrodkowych
badaniach klinicznych II fazy grupy PALG wykazano wysoką skuteczność 2-CdA
i wysokich dawek Ara-C stosowanych łącznie z G-CSF (CLAG) i Mitoxantronem
(CLAG-M) w leczeniu opornej i nawrotowej AML (21, 22). Łączny odsetek CR uzyskiwanych po 1 lub 2 kursach leczenia wg CLAG-M wynosił 59%. Wysoka skuteczność programu CLAG-M była niezaleŜna od poprzednich linii leczenia i czasu trwania
1CR. W randomizowanym badaniu III fazy PALG AML1/2004 porównano skuteczność standardowej chemioterapii indukującej (DA) z leczeniem skojarzonym z analogiem puryn (kladrybiną – DAC i fludarabiną – DAF). Wykazano, Ŝe dołączenie kladrybiny do standardowej chemioterapii indukującej DA zwiększa jej działanie przeciwbiałaczkowe. Odsetek CR u chorych leczonych DAC wynosił 68% i był wyŜszy niŜ
w grupie leczonej DA (57%, p<0.02) i DAF (60%, p=NS). Ponadto, prawdopodobieństwo przeŜycia 2 lat było znamiennie wyŜsze u chorych leczonych wg programu DAC
(51%) niŜ w grupie leczonej DA (39%) i DAF (36%) (p=0.03) (przekaz osobisty).
644 A. WIERZBOWSKA
Clofarabina jest analogiem deoxyadenozyny, który łączy właściwości kladrybiny
i fludarabiny. Mechanizm działania clofarabiny jest złoŜony i polega na hamowaniu
replikacji i naprawy DNA oraz na uszkodzeniu mitochondriów komórki prowadzącym
do apoptozy. Clofarabina oddziaływuje zarówno na komórki w fazie podziału jak i na
komórki pozostające w fazie spoczynku. Zachęcające wyniki badania II fazy (48%
CR), w którym clofarabina stosowana była w monoterapii (w dawce 30 g/m2) u chorych >65 roku Ŝycia z nowo rozpoznaną AML stworzyły podstawę dla powadzenia
kolejnych badań oceniających skuteczność clofarabiny w skojarzeniu z innymi cytostatykami (23).
Cloretazyna (VNP40101M) naleŜy do grupy leków alkilujących. Cloreazyna jest
pro-lekiem i w ustroju metabolizowana jest do dwóch aktywnych metabolitów, z których jeden kowalencyjnie wiąŜe się z DNA a drugi synergistycznie zwiększa jego cytotoksyczność. Wstępne badania wykazały, Ŝe cloretazyna wykazuje minimalną aktywność u chorych z nawrotową AML wysokiego ryzyka. W kolejnym badaniu II fazy
uzyskano 32% odpowiedzi w tym 29% CR u chorych >60 r.Ŝ. z dotychczas nie leczoną
AML. Wyniki leczenia były lepsze (50% odpowiedzi) u chorych z de novo AML niŜ
w grupie z wtórną AML (24). Wkrótce podsumowane zostaną wyniki randomizowanego badania II fazy oceniającego skuteczność wysokich dawek ARA-C w monoterapi
lub łącznie z cloretazyną w leczeniu nawrotowych postaci AML.
Leczenie epigenetyczne
Nieprawidłowa metylacja DNA lub deacetylacja białek histonowych prowadząca
do utraty funkcji („utajnienia”) strukturalnie prawidłowych genów (ang. epigenetic
silencing) opisywana była w róŜnych chorobach nowotworowych. Wyniki ostatnich
badań wskazują, Ŝe metylacja promotorów genów kluczowych dla proliferacji i róŜnicowania komórek odgrywa istotną rolę w procesie leukemogenezy (25). Istnieją dowody, Ŝe odmiennie niŜ w aberracjach cytogenetycznych związanych z delecją chromosomu i nieodwracalnym brakiem funkcji genu, zaburzenia funkcji genu indukowane
przez zmiany epigenetyczne, mogą być „naprawione” poprzez farmakologiczne zahamowanie metylotransferazy DNA (DNMT) lub deacetylazy histonowej (HDAC).
MoŜna przypuszczać, Ŝe przywrócenie prawidłowego profilu ekspresji genów będzie
skutkować normalizacją wzrostu i róŜnicowania komórek krwiotwórczych oraz prawidłową hematopoezą.
Obecnie dwa leki hamujące DNMT zatwierdzone przez FDA do leczenia zespołów
mielodysplastycznych (5-azacytydyna; Vidaza oraz decytabina; Dacogen) znajdują się
w fazie badań klinicznych w leczeniu AML. Cashen i wsp. (26) ocenili skuteczność i
toksyczność niskich dawek decytabiny u 27 chorych z dotychczas nieleczoną AML,
nie kwalifikujących się do standardowej chemioterapii. Chorzy otrzymywali decytabinę w dawce 20 mg/m2 w jednogodzinnym wlewie doŜylnym przez 5 kolejnych dni, co
4 tygodnie. Odpowiedź na leczenie uzyskano u (7/27) 26% chorych, w tym 3 CR.
Wstępne obserwacje wskazują, Ŝe podawanie leków demetylujących przez długi okres
czasu maksymalizuje odpowiedź na leczenia, w tej grupie chorych.Obecnie prowadzo-
Postępy w leczeniu AML u dorosłych
645
ne jest randomizowane badanie III fazy porównujące skuteczność Decytabiny z niskimi dawkami cytarabiny (LD-ARA-C) i najlepszym leczeniem wspomagającym u chorych starszych (>65 r.Ŝ).z nowo rozpoznaną AML.
W trakcie badań klinicznych jest duŜa grupa związków hamujących aktywność deacetylazy histonowej. NajwaŜniejsze z nich przedstawiono w Tabeli 2.
Tabela 2. Inhibitory deacetylazy histonowej testowane w badaniach klinicznych.
Table 2. Histone deacetylase inhibitors in clinical testing
Kategoria
Lek
Hydroxamaty
SAHA
LBH-589
LAQ-824
PXD-101
Cycliczne tetrapeptydy
FK-228
Kwasy alifatyczne
Kwas walproinowy
Fenylbutyrat
Benzamidy
MS-275
CI-994
Wyniki pierwszych badań klinicznych oceniających skuteczność inhibitorów
HDAC w leczeniu AML są niezadowalające, jednakŜe istnieją przesłanki wskazujące
na potencjalną korzyść wynikającą ze skojarzenia tej grupy leków z inhibitorami
DNMT lub standardową chemioterapią (28).
Leczenie przełamujące pierwotną lekooporność
Początkowe badania mechanizmów oporności na cytostatyki wykazały, Ŝe nadmierna ekspresja genu MDR-1 i jego produktu glikoproteiny P (Pgp) wiąŜe się z opornością komórek nowotworowych na chemioterapię (29). Stwierdzono, Ŝe wysoka ekspresja Pgp w komórkach białaczkowych jest niekorzystnym czynnikiem prognostycznym i koreluje z niŜszym odsetkiem CR i krótszym OS u chorych na AML. JednakŜe
większość badań klinicznych nie potwierdziła korzyści ze skojarzenia standardowej
chemioterapii z lekami przełamującymi lekooporność takimi jak cyclosporyna lub
PSC833 (30, 31).
BCL-2 jest białkiem antyapoptotycznym, które stabilizuje błonę mitochondrialną
i blokuje aktywację kaskady kaspaz w komórce wydłuŜając w ten sposób jej czas przeŜycia. Nadmierna ekspresja BCL-2 w komórkach białaczkowych, wiąŜe się z opornością na chemioterapię i jest niekorzystnym czynnikiem prognostycznym u chorych
z AML (32). Wyniki wstępnych badań wskazują, Ŝe obniŜenie ekspresji BCL-2 w komórce nowotworowej moŜe przywrócić jej wraŜliwość na działanie cytostatyków. Marucci i wsp. (33) zastosowali oligonukleotydy antysensowe (oblimersen sodu, Genasense) w skojarzeniu z fludarabiną, arabinozydem cytozyny i G-CSF (FLAG) u 20
chorych >60 r.Ŝ. z oporną lub nawrotową ostrą białaczką. U 9 (45%) chorych uzyskano CR, w tym u 3, CR z niepełną regeneracją płytek. Zachęcające wyniki uzyskano
równieŜ u chorych starszych z nowo rozpoznaną AML, u których oblimersen sodu
stosowano w skojarzeniu ze standardową chemioterapią indukującą wg programu
„3+7”. Odsetek odpowiedzi wynosił 58% (17/29), w tym odsetek CR 48% (14/29)
(34). Wkrótce podsumowane zostaną wyniki randomizowanego badania grupy
CLAGB. Inne kierunki badań obejmują nowe leki modulujące apoptozę komórek bia-
646 A. WIERZBOWSKA
łaczkowych. We wstępnej fazie badań znajdują się mimetyki domeny BH3 BCL-X
(ABT-737; GX15-070), która jest silnym inhibitorem BCL-2 oraz flawopirydol (inhibitor kinazy zaleŜnej od cyklin), którego mechanizm działania polega na obniŜaniu
ekspresji antyapoptotycznego białka BCL-1 (35).
Wiele zainteresowania budzi równieŜ inhibitor proteasomu (bortezomib; Velcade).
W badaniu I fazy skojarzenie standardowej chemioterapii „3+7” z bortezomibem pozwoliło na uzyskanie CR u 58% chorych w starszym wieku z dotychczas nieleczoną
AML nie osiągając maksymalnej dawki tolerowanej (MTD) (35).
Immunoterapia
Gemtuzumab ozogamycyny (GO; Mylotarg) jest humanizowanym mysim przeciwciałem monoklonalnym anty-CD33 sprzęŜonym z kalichemycyną. GO jest pierwszym
przeciwciałem monoklonalnym zatwierdzonym przez FDA do leczenia AML CD-33+.
GO stosowany w monoterapii u chorych z nawrotową lub oporną na leczenie AML
pozwala na uzyskanie CR u około 26% chorych (36, 37). Wyniki randomizowanego
badania grupy MRC (MRC AML-15) wskazują, Ŝe dołączenie GO do chemioterapii
indukującej nie wpływa na częstość uzyskiwania CR, jednakŜe znamiennie zmniejsza
prawdopodobieństwo nawrotu i wydłuŜa DFS (51% vs 40%; 3 lata) (38).
Leczenie antyangiogenne
Badania ostatnich lat wskazują, Ŝe angiogeneza odgrywa istotną rolę w patofizjologii AML. Poznanie wzajemnych zaleŜności pomiędzy czynnikami pro- i antyangiogennymi oraz komórkami efektorowymi stworzyło podstawy do wprowadzenia nowych metod leczniczych: terapii antyangiogennej i chemioterapii skierowanej przeciwko angiogennym komórkom śródbłonka (tzw. ANET; anti-neo-vascular therapy).
Tradycyjna terapia antyangiogenna polega na blokowaniu interakcji cytokin proangiogennych ze swoistymi receptorami, hamowaniu wewnatrzkomórkowych szlaków przekazywania sygnału, migracji proliferujących EC oraz tworzenia cew naczyniowych.
Ocena skuteczności leków antyangiogennych w chorobach nowotworowych jest obecnie przedmiotem intensywnych badań. Istnieją dowody, Ŝe przeciwciała monoklonalne
przeciwko VEGF lub VEGFR-2 skutecznie hamują angiogenezę i proliferację komórek
nowotworowych. W badaniach eksperymentalnych na mysim modelu AML wykazano
znaczące antyangiogenne i przeciwbiałaczkowe działanie przeciwciał monoklonalnych
przeciwko VEGF i VEGFR-2 (39). Mysie, humanizowane przeciwciało monoklonalne
przeciwko VEGF (Bevacizumab) w skojarzeniu z chemioterapią znajduje się obecnie
w II fazie badań klinicznych (40). W ostatnich latach wiele uwagi poświęca się niskocząsteczkowym związkom, które kompetycyjnie blokują kinazy trozynowe (KT) receptorów dla VEGF, bFGF i innych cytokin angiogennych. SU5416 jest inhibitorem
KT VEGFR-1 i VEGFR-2 a takŜe pokrewnego receptora c-kit. Aktywność SU5416
potwierdzono w pierwszych próbach klinicznych u chorych na AML c-kit+ (41).
W badaniach klinicznych drugiej fazy wykazano umiarkowaną skuteczność kliniczną
Postępy w leczeniu AML u dorosłych
647
SU5416 u chorych z nawrotową lub oporną na leczenie AML (42). Podobne wyniki
obserwowano u chorych leczonych innym inhibitorem KT - SU11248 (43). SU6668
jest syntetycznym, kompetycyjnym inhibitorem receptorów dla VEGF, bFGF i PDGF.
W badaniach in vitro wykazano, Ŝe SU6668, podobnie jak SU5416, hamuje proliferację komórek linii białaczkowej MO7E i indukuje apoptozę komórek śródbłonka drobnych naczyń. W badaniach przedklinicznych na modelach zwierzęcych SU6668 skutecznie hamuje angiogenezę i indukuje apoptozę komórek nowotworowych u myszy.
W najbliŜszym czasie planuje się rozpoczęcie badań klinicznych oceniających skuteczność i toksyczność SU6668. Schuch i wsp. (44) na mysim modelu AML potwierdzili antyangiogenne i przeciwbiałaczkowe działanie endostatyny.
Przeszczepianie komórek krwiotwórczych
Postęp w leczeniu AML obejmuje takŜe allogeniczne transplantacje komórek
krwiotwórczych. Coraz częstsze stosowanie allogenicznych transplantacji szpiku ze
zredukowanym kondycjonowaniem (RIC-HSCT, reduced intensity conditioning hematopoietic stem cells transplantation), wykorzystanie alternatywnych dawców szpiku
oraz zrozumienie potrzeby wykonywania allogenicznych transplantacji szpiku w 1CR
u chorych z grupy wysokiego ryzyka zwiększyły istotnie dostępność tej procedury dla
wielu chorych.
Pomimo coraz powszechniejszego stosowania RIC-HSCT w leczeniu AML dotychczas brak jest prospektywnych randomizowanych badań, a dostępne informacje
pochodzą z badań II fazy i retrospektywnych badań porównawczych (45). Wstępne
wyniki wskazują, Ŝe prawdopodobieństwo przeŜycia 2 lat wynosi 48%, ryzyko wystąpienia ostrej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (aGvHD; graft versus host
disease) w stopniu 2–4 w ciągu pierwszych 180 dni – 35%, a ryzyko przewlekłej
GvHD w ciągu 2 lat wynosi około 36% (45, 46).
U chorych z grupy wysokiego ryzyka, którzy nie posiadają dawcy rodzinnego lub
niespokrewnionego zgodnego w zakresie antygenów układu HLA rozwaŜa się transplantację komórek krwiotwórczych od dawcy alternatywnego (dawcy haploidentycznego lub komórek macierzystych krwi pępowinowej). Wstępne wyniki transplantacji
komórek krwiotwórczych od dawcy alternatywnego są zachęcające jeśli transplantacja
wykonana była w okresie CR, natomiast wyniki transplantacji u chorych z aktywną
chorobą oporną na leczenie są nadal złe (35, 46).
PODSUMOWANIE
W ostatnich latach dokonał się ogromny postęp w poznaniu molekularnych mechanizmów determinujących rozwój ostrych białaczek. Stale rośnie liczba poznanych genów, których mutacje aktywują szlaki przekazywania sygnału w komórkach i stymulują proliferację i/lub wydłuŜają czas przeŜycia patologicznych blastów. Wiedza ta stworzyła podstawy do rozwoju molekularnie celowanej terapii ostrych białaczek. Leki
nowej generacji precyzyjnie blokują aktywność zmutowanych białek.
648 A. WIERZBOWSKA
Wyniki licznych badań wskazują, Ŝe w najbliŜszej dekadzie dotychczasowy standard
leczenia polegający na stosowaniu tej samej chemioterapii u wszystkich chorych zostanie
zastąpiony nowym, dostosowanym do czynników ryzyka i biologii AML leczeniem,
zawierającym kombinację róŜnych leków działających w sposób „celowany” na określone mutacje genów, szlaki przekazywania sygnałów czy determinanty atygenowe.
Przyszłe kierunki badań w ostrej białaczce szpikowej powinny obejmować dalsze
poznanie mechanizmów patogenetycznych w AML, dynamiczny rozwój przedklinicznych badań eksperymentalnych oraz badań klinicznych oceniających
skuteczność nowych leków.
PIŚMIENNICTWO
1. Byrd JC, Mrózek K, Dodge RK i wsp. Cancer and Leukemia Group B (CALGB 8461).
Pretreatment cytogenetic abnormalities are predictive of induction success, cumulative incidence of
relapse, and overall survival in adult patients with de novo acute myeloid leukemia: results from Cancer
and Leukemia Group B (CALGB 8461). Blood. 2002; 100(13): 4325-4336.
2. Castaigne S, Chevret S, Archimbaud E i wsp. Randomized comparison of double induction and
timed-sequential induction to a ,,3 + 7” induction in adults with AML: long-term analysis of the Acute
Leukemia French Association (ALFA) 9000 study. Blood. 2004; 104(8): 2467-2474.
3. Gardin C, Turlure P, Fagot T i wsp. Postremission treatment of elderly patients with acute
myeloid leukemia in first complete remission after intensive induction chemotherapy: results of the
multicenter randomized Acute Leukemia French Association (ALFA) 9803 trial. Blood. 2007; 109(12):
5129-5135.
4. Grimwade D, Walker H, Harrison G i wsp. Medical Research Council Adult Leukemia Working
Party. The predictive value of hierarchical cytogenetic classification in older adults with acute myeloid
leukemia (AML): analysis of 1065 patients entered into the United Kingdom Medical Research Council
AML11 trial.Blood. 2001; 98(5): 1312-1320.
5. Slovak ML, Kopecky KJ, Cassileth PA i wsp. Karyotypic analysis predicts outcome of
preremission and postremission therapy in adult acute myeloid leukemia: a Southwest Oncology
Group/Eastern Cooperative Oncology Group Study. Blood. 2000; 96(13): 40754083.
6. Bloomfield CD, Lawrence D, Byrd JC i wsp. Frequency of prolonged remission duration after
high-dose cytarabine intensification in acute myeloid leukemia varies by cytogenetic subtype. Cancer Res.
1998; 58(18): 4173-4179.
7. Rowe JM. Preface: significant advances in the biology and therapy of AML over the past four
decades. Best Pract Res Clin Haematol. 2006; 19(2): 259-262.
8. Kottaridis PD, Gale RE, Frew ME i wsp. The presence of a FLT3 internal tandem duplication in
patients with acute myeloid leukemia (AML) adds important prognostic information to cytogenetic risk
group and response to the first cycle of chemotherapy: analysis of 854 patients from the United Kingdom
Medical Research Council AML 10 and 12 trials. Blood. 2001; 98(6): 1752-1759.
9. Bullinger L, Döhner K, Bair E i wsp. Use of gene-expression profiling to identify prognostic
subclasses in adult acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2004; 350(16): 1605-1616.
10. Paschka P, Marcucci G, Ruppert AS i wsp. Cancer and Leukemia Group B. Adverse prognostic
significance of KIT mutations in adult acute myeloid leukemia with inv(16) and t(8;21): a Cancer and
Leukemia Group B Study. J Clin Oncol. 2006; 24(24): 3904-3911.
11. Schlenk RF, Döhner K, Krauter J i wsp. German-Austrian Acute Myeloid Leukemia Study
Group. Mutations and treatment outcome in cytogenetically normal acute myeloid leukemia. N Engl J
Med. 2008; 358(18):1909-1918.
12. Fröhling S, Scholl C, Gilliland DG i wsp. Genetics of myeloid malignancies: pathogenetic and
clinical implications. J Clin Oncol 2005; 23: 6285-6295
Postępy w leczeniu AML u dorosłych
649
13. Stone RM, DeAngelo DJ, Klimek V i wsp. Patients with acute myeloid leukemia and an
activating mutation in FLT3 respond to a small-molecule FLT3 tyrosine kinase inhibitor, PKC412. Blood.
2005; 105(1): 54-60.
14. Smith BD, Levis M, Beran M i wsp. Single-agent CEP-701, a novel FLT3 inhibitor, shows
biologic and clinical activity in patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia. Blood. 2004;
103(10): 3669-76.
15. Lancet JE, Gojo I, Gotlib J i wsp. A phase 2 study of the farnesyltransferase inhibitor tipifarnib
in poor-risk and elderly patients with previously untreated acute myelogenous leukemia.Blood. 2007;
109(4): 1387-1394.
16. Harousseau JL, Lancet JE, Reiffers J i wsp. Farnesyltransferase Inhibition Global Human Trials
(FIGHT) Acute Myeloid Leukemia Study Group. A phase 2 study of the oral farnesyltransferase inhibitor
tipifarnib in patients with refractory or relapsed acute myeloid leukemia.Blood. 2007; 109(12): 5151-5156.
17. Kristensen J, Nygren P, Liliemark J i wsp: Interaction between cladribine and standard
antileukemic drugs in primary cultures of human tumor cells from patients with acute myelocytic
leukemia. Leukemia 1992; 8: 1712-1717.
18. Gandhi V, Estey E, Keating MJ i wsp. Fludarabine potentiates metabolism of cytarabine in
patients with acute mieloid leukemia during therapy. J Clin Oncol 1993; 11: 116-124.
19. Robak T: Purine nucleoside analogues in the treatment of myeloid leukemias. Leuk Lymphoma
2003; 44: 391-409
20. Kornblau SM, Ghandi V, Andreeff HM i wsp. Clinical and laboratory studies of 2chlorodeoxyadenosine +/– cytosine arabinoside for relapsed and refractory acute myeloid leukemia in
adults. Leukemia 1996; 10: 1563-1569.
21. Robak T, Wrzesień-Kuś A, Lech-Marańda E i wsp. Combination regimen of cladribine,
cytarabine and G-CSF (CLAG) as induction therapy for patients with relapsed and refractory acute
myeloid leukemia. Leuk Lymph 2000; 39: 121-129.
22. Wierzbowska A, Robak T, Pluta A i wsp. Cladribine combined with high doses of arabinoside
cytosine, mitoxantrone, and G-CSF (CLAG-M) is a highly effective salvage regimen in patients with
refractory and relapsed acute myeloid leukemia of the poor risk: a final report of the Polish Adult
Leukemia Group. Eur J Haematol. 2007.
23. Burnett AK, Baccarani M, Johnson P i wsp. A phase II study (Biov-121) of clofarabine
monotherapy first line in patients aged 65 years or older with acute myeloid leukemia for whom standard
intensive chemotherapy is not consodered sutable. Blood 2006; 108: 130a.
24. Giles F, Rizzieri D, Karp J i wsp. Cloretazine (VNP40101M), a novel sulfonylhydrazine
alkylating agent, in patients age 60 years or older with previously untreated acute myeloid leukemia. J Clin
Oncol. 2007; 25(1): 25-31.
25. Bhalla KN. Epigenetic and chromatin modifiers as targeted therapy of hematologic
malignancies. J Clin Oncol. 2005; 23(17): 3971-3993.
26. Cashen A, Schiller GJ, Larsen JS i wsp. Phase II study of low-dose decitabine for the front line
treatment of oldher patients with acute myeloid leukemia (AML). Blood 2006; 108: 561a.
27. Gore SD, Baylin S, Sugar E i wsp. Combined DNA methyltransferase and histone deacetylase
inhibition in the treatment of myeloid neoplasms. Cancer Res. 2006; 66(12): 6361-6369.
28. Jabbour E, Issa JP, Garcia-Manero G, Kantarjian H. Evolution of decitabine development:
accomplishments, ongoing investigations, and future strategies. Cancer. 2008; 112(11): 2341-2351.
29. Debenham PG, Kartner N, Siminovitch L i wsp. DNA-mediated transfer of multiple drug
resistance and plasma membrane glycoprotein expression. Mol Cell Biol. 1982; 2(8): 881-889.
30. Dorr R, Karanes C, Spier C i wsp. Phase I/II study of the P-glycoprotein modulator PSC 833 in
patients with acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2001; 19(6): 1589-99. Erratum in: J Clin Oncol 2001;
19(9): 2583.
31. List AF, Spier C, Greer J i wsp. Phase I/II trial of cyclosporine as a chemotherapy-resistance
modifier in acute leukemia. J Clin Oncol. 1993; 11(9): 1652-1660.
650 A. WIERZBOWSKA
32. Karakas T, Maurer U, Weidmann E i wsp. High expression of bcl-2 mRNA as a determinant of
poor prognosis in acute myeloid leukemia.Ann Oncol. 1998; 9(2): 159-165.
33. Marcucci G, Byrd JC, Dai G i wsp. Phase 1 and pharmacodynamic studies of G3139, a Bcl-2
antisense oligonucleotide, in combination with chemotherapy in refractory or relapsed acute leukemia.
Blood. 2003; 101(2): 425-432.
34. Marcucci G Moser B, Blum W i wsp. A phase III randomized trial of intensive induction and
consolidation chemotherapy +/– oblimersen, a pro-apoptotic Bcl-2 antisense oligonucleotide in untreated
acute myeloid leukemia patients > 60 years old. Journal of Clinical Oncology 2007; 25: 360a.
35. Blum W, Marcucci G. New approaches in acute myeloid leukemia.Best Pract Res Clin
Haematol. 2008; 21(1): 29-41.
36. Larson RA, Sievers EL, Stadtmauer EA i wsp. Final report of the efficacy and safety of
gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg) in patients with CD33-positive acute myeloid leukemia in first
recurrence. Cancer. 2005; 1; 104(7): 1442-1452.
37. Gleissner B, Schlenk R, Bornhäuser M, Berdel WE. Gemtuzumab ozogamicin (mylotarg) for the
treatment of acute myeloid leukemia--ongoing trials. Onkologie. 2007; 30(12): 657-662
38. Burnett AK, Kell WJ, Goldstone AH i wsp. The addition of gemtuzumab ozogamicin to
induction chemotherapy for AML improves disease free survival without extra toxicity: preliminary
analysis of 1115 patients in the MRC AML15 trial. Blood 2006; 108: 8a.
39. Reichert F, Barak V, Tarshis M i wsp. Anti-angiogenic effects and regression of localized
murine AML produced by anti-VEGF and anti-Flk-1 antibodies. Eur J Haematol 2005; 75: 41-46.
40. Karp JE, Gojo I, Pili R i wsp. Targeting vascular endothelial growth factor for relapsed and
refractory adultacute myelogenous leukemias: therapy with sequential 1-beta-d-rabinofuranosylcytosine,
mitoxantrone, and bevacizumab. Clin Cancer Res 2004; 10: 3577-3585.
41. Smolich BD, Yuen HA, West KA i wsp. The antiangiogenic protein kinase inhibitors SU5416
and SU6668 inhibit the SCF receptor (c-kit) in a human myeloid leukemia cell line and in acute myeloid
leukemia blasts. Blood 2001; 97: 1413-1421.
42. Mesters RM, Padró T, Bieker R i wsp. Stable remission after administration of the receptor
tyrosine kinase inhibitor SU5416 in a patient with refractory acute myeloid leukemia. Blood 2001; 98:
241-243.
43. Fiedler W, Serve H, Döhner H i wsp. A phase 1 study of SU11248 in the treatment of patients
with efractory orresistant acute myeloid leukemia (AML) or not amenable to conventional therapy for the
disease. Blood 2005; 105: 986-993.
44. Schuch G, Oliveira-Ferrer L, Loges S i wsp. Antiangiogenic treatment with endostatin inhibits
progression of AML in vivo. Leukemia 2005; 19: 1312-1317.
45. Hegenbart U, Niederwieser D, Sandmaier BM. i wsp. Treatment for acute myelogenous
leukemia by low-dose, total-body, irradiation-based conditioning and hematopoietic cell transplantation
from related and unrelated donors. J Clin Oncol. 2006; 24(3): 444-453.
46. Blaise D, Vey N, Faucher C, Mohty M. Current status of reduced-intensity-conditioning
allogeneic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia. Haematologica. 2007; 92(4): 533-541.
Praca wpłynęła do Redakcji 22.09.2008 r. i została zakwalifikowana do druku 29.09.2008 r.
Adres Autora:
Katedra i Klinika Hematologii UM w Łodzi
ul. Ciołkowskiego 2
93-510 Łódź