pełna wersja w pdf

Alergia AstmaBarañska-Rybak
Immunologia, 2003,
69-77miejscowe niesteroidowe leki immunosupresyjne w leczeniu zespo³u ...
W. 8(2),
Nowe
69
Nowe miejscowe niesteroidowe leki
immunosupresyjne w leczeniu zespo³u atopowego
zapalenia skóry u dzieci i doros³ych
New topical nonsteroidal immunomodulators in the treatment of
atopic egzema dermatitis syndrome in children and adults
WIOLETTA BARAÑSKA-RYBAK, ROMAN NOWICKI
Klinika Dermatologii, Wenerologii i Alergologii Akademii Medycznej w Gdañsku, ul. Dêbinki 7, 80-211 Gdañsk
Pimekrolimus i takrolimus s¹ nowymi niesteroidowymi lekami
immunosupresyjnymi do miejscowego stosowania w stanach
zapalnych skóry, m.in. w zespole atopowego zapalenia skóry (ZAZS)
u dzieci i doros³ych, w alergicznym kontaktowym zapaleniu skóry
oraz w przewlek³ym kontaktowym zapaleniu skóry r¹k u doros³ych.
Przedstawiono przegl¹d piœmiennictwa dotycz¹cego skutecznoœci
i bezpieczeñstwa stosowania tych leków u dzieci i doros³ych z ZAZS.
Alergia Astma Immunologia, 2003, 8(2), 69-77
S³owa kluczowe: zespó³ atopowego zapalenia skóry, pimekrolimus,
takrolimus, œwi¹d
Patogeneza zespo³u atopowego zapalenia skóry
Pimecrolimus and tacrolimus are new topical nonsteroidal
immunomodulators for inflammatory skin conditions, including atopic
dermatitis in children and adults, allergic contact dermatitis, and chronic
contact irritant hand dermatitis in adults. The article summarizes the
literature review on the safety and the efficacy of these drugs in atopic
egzema dermiatitis syndrom (AEDS) in children and adults.
Alergia Astma Immunologia, 2003, 8(2), 69-77
Key words: atopic egzema dermatitis syndrom, pimecrolimus,
tacrolimus, pruritus
wiedzialny za powinowactwo do skóry i lokalizowanie siê
limfocytów w skórze. Skóra chorych na ZAZS nie objêta
zmianami chorobowymi tak¿e wykazuje nacieczenie limfocytami T, ale w mniejszym stopniu, co wskazuje na
uogólniony charakter procesu chorobowego i subklinicznie przebiegaj¹cy proces zapalny. Komórki œródb³onka
Zespó³ atopowego zapalenia skóry (ZAZS) jest schorzeniem o przewlek³ym, nawrotowym przebiegu, zwykle
rozpoczynaj¹cym siê we wczesnym dzieciñstwie [1]. Rozpoznanie ZAZS opiera siê na obecnoœci trzech z piêciu
g³ównych kryteriów: œwi¹du, wielopostaciowych zmian
wypryskowych (z towarzysz¹c¹ lichenizacj¹), wystêpowania atopii w rodzinie, wczesnym zachorowaniu
i nawrotowoœci zmian [2]. Choroba ma pod³o¿e genetycz- Ostry TH2↑
ne, a aktywacja limfocytów T odgrywa kluczow¹ rolê
w rozwoju stanu zapalnego [3]. Badania immunohistochemiczne wycinków skóry zarówno ze zmian ostrych, jak Przewlek³y TH2↑
i przewlek³ych ujawniaj¹ nacieczenie limfocytami T. Ostatnie badania wykaza³y, i¿ w przewlek³ych zmianach
chorobowych znamiennie wzrasta liczba limfocytów CD8 Ca³kowity TH2↑
w porównaniu z ich liczb¹ w zmianach ostrych, gdzie
dominuj¹ limfocyty CD4 (ryc.1). Komórki te migruj¹c do
ogniska chorobowego ulegaj¹ pobudzeniu, na co wskazuje zwiêkszona ekspresja receptorów HLA-DR i CD25,
bêd¹cych dobrymi markerami stanu czynnoœciowego komórek. Wszystkie limfocyty T naciekaj¹ce zmiany skórne maj¹ na swojej powierzchni znaczn¹ liczbê antygenu Ryc. 2. Przewaga TH2 w zespole atopowego zapalenia skóry
CLA (cutaneus lymphocytes antygen), który jest odpo-
70
Alergia Astma Immunologia, 2003, 8(2), 69-77
naczyniowego pochodz¹cego z ognisk chorobowych od
chorych z ZAZS cechuj¹ siê zwiêkszon¹ ekspresj¹ Eselektyny, VCAM-1 (vascular cell adhesion molekule)
i ICAM-1 (intercellular adhesion molekule-1). Indukcja ekspresji E-selektyny zachodzi g³ównie pod wp³ywem
IL-1, wytwarzanej przez keratynocyty i TNFα pochodz¹cego z komórek tucznych. To w³aœnie dziêki oddzia³ywaniu CLA na limfocytach z E-selektyn¹ na œródb³onku naczyñ dochodzi do migracji limfocytów do skóry [3].
Obraz kliniczny choroby
Obraz kliniczny zespo³u atopowego zapalenia skóry
przedstawia siê nieco odmiennie w poszczególnych grupach wiekowych.
Wyprysk atopowy noworodków jest pojêciem szerokim i obejmuje zarówno kontaktowe zapalenie skóry, ³ojotokowe zapalenie skóry, jak równie¿ inne stany zapalne
typowe dla okresu noworodkowego. Szacuje siê, ¿e
ok. 80% zmian wypryskowych u noworodków manifestuje siê we wczesnym dzieciñstwie wypryskiem atopowym. Wykwity grudkowo-pêcherzykowe na pod³o¿u rumieniowym pojawiaj¹ siê zwykle w 3 miesi¹cu ¿ycia, czêœciej u osobników p³ci mêskiej, zlokalizowane s¹ przede
wszystkim na policzkach i g³owie. W postaciach ciê¿kich
dotycz¹ ca³ej twarzy, skóry g³owy, tu³owia i koñczyn po
stronie wyprostnej, czêsto przybieraj¹ postaæ pieluszkowego zapalenia skóry. Zmiany na skórze g³owy mog¹ przypominaæ ³ojotokowe zapalenie skóry. Zwykle u dzieci najm³odszych nie obserwuje siê zdecydowanie wyraŸnych
objawów œwi¹du i drapania, raczej stwierdza siê ogólne
rozdra¿nienie [4].
U dzieci jednorocznych lub starszych wykwity nierzadko przybieraj¹ postaæ wyprysku pieni¹¿kowego. We
wczesnym dzieciñstwie ZAZS jest zwykle zwi¹zany
z alergi¹ pokarmow¹ i ochrona przed tymi alergenami odgrywa wa¿n¹ rolê w prowadzeniu pacjentów [5,6].
Faza dzieciêca rozwija siê z niemowlêcej fazy wypryskowo-wysiêkowej lub powstaje de novo, zwykle ustêpuje miêdzy 4 a 10 rokiem ¿ycia. Zmiany skórne maj¹
postaæ nieostro odgraniczonych ognisk rumieniowych
z drobnymi grudkami i linijnymi przeczosami, pokrytymi
strupami. Lokalizuj¹ siê w zgiêciach du¿ych stawów
(³okciowych, kolanowych, nadgarstkach), skórze karku,
grzbietach d³oni i stóp. Na powierzchniach zgiêciowych
rozwijaj¹ siê ogniska lichenifikacji (pogrubienia i œciemnienia skóry i naskórka, pog³êbienia bruzdowania i poletkowania skóry – skóra zmieniona chorobowo wygl¹da
jak ogl¹dana przez lupê). Œwi¹d jest zwykle bardzo nasilony, a zmianom czêsto towarzysz¹ wtórne infekcje bêd¹ce nastêpstwem drapania; czêsto wystêpuje powiêkszenie wêz³ów ch³onnych [7].
ZAZS u m³odzie¿y powy¿ej 12 roku ¿ycia i doros³ych
charakteryzuje siê symetrycznym wystêpowaniem zmian,
min na twarzy (czole, okolicy oczodo³ów i ust), szyi, górnej czêœci klatki piersiowej, obrêczy koñczyny górnej i dolnej oraz grzbietach d³oni. Skóra zmieniona chorobowo jest
zaczerwieniona, zgrubia³a, wykazuj¹ca cechy lichenifikacji, z wyraŸnymi nad¿erkami i przeczosami, niejednokrotnie pokrytymi krwistymi strupami. Œwi¹d ma charakter
sta³y lub napadowy. P³ytki paznokciowe d³oni na skutek
sta³ego drapania staj¹ siê b³yszcz¹ce, sprawiaj¹ wra¿enie
polakierowanych. W najciê¿szych przypadkach mo¿e dojœæ
do erytrodermii (zajêcia skóry ca³ego cia³a) [7].
Najnowsze badania epidemiologiczne przeprowadzone w USA, Europie i Japonii na grupie dzieci w wieku
szkolnym wykaza³y, ¿e w ostatnich dekadach wzros³a zapadalnoœæ na ZAZS z 7% do 21% [8]. Chocia¿ czynniki
œrodowiskowe odgrywaj¹ niew¹tpliw¹ rolê w indukcji
zaostrzeñ choroby, za rozwój schorzenia odpowiedzialne
s¹ zaburzenia immunologiczne (u wiêkszoœci chorych
stwierdza siê podwy¿szony poziom przeciwcia³ klasy
IgE) [9].
Klasyczne metody leczenia zespo³u atopowego
zapalenia skóry
Leczenie ZAZS jest trudnym zadaniem i wymaga indywidualizacji w zale¿noœci od wieku chorego oraz rozleg³oœci zmian skórnych. Powszechne jest stosowanie leków przeciwhistaminowych, antybiotyków, steroidów oraz
preparatów immunosupresyjnych (cyklosporyny A).
Jak dotychczas najczêœciej stosowanymi lekami miejscowymi w ZAZS s¹ glikokortykosteroidy, jednak¿e przewlek³e ich u¿ywanie mo¿e byæ obarczone szeregiem dzia³añ
niepo¿¹danych. Efekty uboczne kortykoterapii mog¹ byæ
zwi¹zane zarówno z nieprawid³owym jej zastosowaniem
(brak wskazañ, za du¿a powierzchnia aplikacji, za d³ugi
okres leczenia lub niew³aœciwy dobór si³y dzia³ania preparatu), jak i dzia³aniami niepo¿¹danymi samej terapii (atrofia skóry, teleangiektazje, nadka¿enia bakteryjne i grzybicze, zanik skóry w³aœciwej, wybroczyny, przebarwienia
skóry, tr¹dzik, dzia³ania ogólne po wch³oniêciu (m.in. supresja osi przysadkowo-nadnerczowej) [10].
Alternatyw¹ s¹ niesteroidowe leki immunosupresyjne skuteczne w ZAZS, pozbawione dzia³añ niepo¿¹danych wywo³ywanych przez steroidy. Do tej grupy nale¿y
cyklosporyna A maj¹ca silne dzia³anie immunosupresyjne i pozbawiona dzia³ania mielosupresyjnego. Mechanizm
jej dzia³ania polega na hamowaniu reakcji miêdzy komórkami prezentuj¹cymi antygen a limfocytami T [11]. Dotychczas stosowana by³a u pacjentów po transplantacjach
narz¹dowych, jednak¿e w ostatnich latach potwierdzono
jej skutecznoœæ w ZAZS. Pomimo, i¿ cyklosporyna podawana doustnie jest wysoce skuteczna, to jej aplikacja miejscowa nie wywiera efektu terapeutycznego [12].
Barañska-Rybak W.
Nowe miejscowe niesteroidowe leki immunosupresyjne w leczeniu zespo³u ...
71
Miejscowa aplikacja pimekrolimusu w postaci 1%
kremu hamuje produkcjê cytokin prozapalnych zwi¹zanych z ZAZS poprzez selektywn¹ inhibicjê aktywacji limPimekrolimus
focytów. Badania na grupie doros³ych ze œrednio nasiloPimekrolimus (pochodna askomycyny) jest selektyw- nym ZAZS udowodni³y, i¿ stosowanie pimekrolimusu 2 razy
nym inhibitorem cytokin prozapalnych wytwarzanych przez dziennie daje znaczn¹ poprawê stanu skóry, nie powoduaktywowane limfocyty T i komórki tuczne (ryc. 2).
j¹c skutków ubocznych. Badania farmakokinetyki pimekrolimusu u pacjentów z ZAZS dowiod³y, i¿ lek nie kumuluje siê ani u dzieci, ani u doros³ych z ciê¿k¹ postaci¹ choroby nawet po 3 tygodniach stosowania na du¿e powierzchnie skóry zmienione chorobowo [16]. Stê¿enie leku
we krwi po kilkutygodniowym stosowaniu by³o poni¿ej
poziomu wykrywalnoœci.
W œwietle ostatnich badañ pimekrolimus jest uwa¿any za bezpieczny i dobrze tolerowany lek zarówno u dzieci, jak i doros³ych z ZAZS. Badania przeprowadzono
w dwu identycznych, randomizowanych podwójnie œlepych wielooœrodkowych próbach porównuj¹cych pimekrolimus z pod³o¿em kremu. Uwzglêdniono nastêpuj¹ce
Ryc. 2. Aktywacja komórek T prowadzi do wytwarzania IL2 kryteria doboru: wiek 1-17 lat, zespó³ atopowego zapalei innych cytokin
nia skóry spe³niaj¹cy kryteria Hanifina i Rajki, zmiany
* Rycina publikowana za zgod¹ Fujisawa GmbH
skórne obejmuj¹ce co najmniej 5% powierzchni cia³a
(TBSA – Total Body Surface Area), punktacja IGA
Strukturê chemiczn¹ leku przedstawia ryc. 3. Mechanizm (Investigator ’s Global Assessment) 2-3, odpowiadaj¹ca
jego dzia³ania polega na po³¹czeniu leku z receptorem (ma- ³agodnej i umiarkowanie ciê¿kiej postaci choroby [17].
krofilin¹ 12) w cytoplazmie limfocytów T, a nastêpnie za- Wszyscy chorzy u¿ywali tego samego emolientu przez
hamowaniu reakcji przesy³ania sygna³u drog¹ kalcyneu- 7 dni przed rozpoczêciem próby. Czynniki wykluczaj¹ce
ryny. Uniemo¿liwia to defosforylacjê cytoplazmatycznej w³¹czenie do badañ by³y nastêpuj¹ce: ci¹¿a i okres karczêœci czynnika transkrypcyjnego NF-AT, co z kolei ha- mienia, fototerapia (UVB, PUVA), leczenie systemowe
muje jego translokacjê do j¹dra komórki i transkrypcjê (immunosupresja, cytostatyki) przez co najmniej miesi¹c,
genów dla cytokin (IL-1, IL-4, IL-10, interferon terapia preparatami miejscowymi przez minimum 7 dni
gamma) [3].
poprzedzaj¹cych ewentualne przyst¹pienie do próby (miejscowe preparaty steroidowe, dziegciowe), systemowa antybiotykoterapia 2 tygodnie przed rozpoczêciem próby.
Monitorowanie wybranych pacjentów zapocz¹tkowano
14 dni przed rozpoczêciem programu badawczego. Oceniano wówczas kryteria doboru/wykluczenia chorych do/z
próby. Wszyscy chorzy mieli wykonane pe³ne badanie
Nowe niesteroidowe miejscowe leki immunosupresyjne
Tabela I. Punktacja IGA (Investigator,s Global Assessment) [14]
Liczba punktów
Ryc. 3. Struktura chemiczna pimekrolimusu (32 epi-chloro-32dezoksyaskomycyna)
Badania kliniczne skutecznoœci pimekrolimusu
W oparciu o badania przeprowadzone na zwierzêtach
dowiedziono, i¿ pimekrolimus wykazuje wysoce
selektywny efekt immunomodulacyjny oraz hamuje fazê
wyzwalania reakcji alergicznej [15]. Nawet po d³ugotrwa³ym stosowaniu tego leku na skórê nie obserwowano
jej zaników.
Odpowiednik
0 = skóra czysta
Bez ¿adnych objawów stanu
zapalnego typowych dla ZAZS
1 = minimalne zmiany
Ledwie dostrzegalny rumieñ,
pojedyncze grudki/nacieczenie
2 = ³agodne zmiany
chorobowe
£agodny rumieñ, nieliczne
grudki/nacieczenie
3 = œrednio nasilone
zmiany chorobowe
Œrednio nasilony rumieñ, liczne
grudki/ widoczne nacieczenie
4 = du¿e natê¿enie zmian
Silny rumieñ, du¿a iloœæ
wykwitów grudkowych/wyraŸne
nacieczenie
5 = bardzo ciê¿ka
postaæ choroby
Silny rumieñ, du¿a iloœæ wykwitów
grudkowych/ wyraŸne nacieczenie
z towarzysz¹cym s¹czeniem/strupami
72
Alergia Astma Immunologia, 2003, 8(2), 69-77
podmiotowe i przedmiotowe, sporz¹dzon¹ historiê choroby
oraz panel badañ dodatkowych (podstawowe badania
biochemiczne, morfologiê krwi, badanie ogólne moczu).
Pierwszego dnia (przed pierwsz¹ aplikacj¹ leku lub bazy)
przeprowadzono ocenê nastêpuj¹cych parametrów: punktacja IGA (tabela I), EASI (Eczema Area and Severity
Index) oraz nasilenie œwi¹du. W wybranych oœrodkach
wykonywano dokumentacjê fotograficzn¹ stanu skóry
pacjentów przed aplikacj¹ pimekrolimusu lub pod³o¿a – bazy.
Efekty stosowanych preparatów by³y oceniane podczas
kontrolnych wizyt – 8, 15, 22 i 29 dnia próby. Podczas ka¿dej
z tych wizyt rejestrowano uwagi pacjentów odnoœnie
preparatów oraz ewentualne efekty niepo¿¹dane. Podczas
ostatniej wizyty – 43 dnia od rozpoczêcia badañ
porównywano punktacjê IGA, EASI i nasilenie œwi¹du
z wynikami wyjœciowymi. Wykonano równie¿ zestaw badañ laboratoryjnych oraz dokumentacjê fotograficzn¹.
Pacjenci stosowali pimekrolimus lub pod³o¿e-bazê przez
6 tygodni. Badany lek b¹dŸ baza by³y aplikowane na zmiany skórne cienk¹ warstw¹ 2 razy dziennie o tej samej
porze. Pierwsza aplikacja preparatów mia³a miejsce
w oœrodku badawczym pod kontrol¹ wykwalifikowanego
personelu medycznego.
Parametrem ocenianym w pierwszej kolejnoœci by³a
punktacja IGA (Investigator’s Global Assessment) w skali
od 0 do 5 (tab. I). Do badañ zakwalifikowani zostali pacjenci z punktacj¹ 2 lub 3 (³agodne lub œrednio nasilone
zmiany chorobowe), a celem projektu badawczego by³o
osi¹gniêcie przez tych chorych punktacji IGA w skali 0-1
po zastosowaniu testowanego leku.
Drugim parametrem by³a ocena nasilenia zmian
w poszczególnych regionach cia³a (EASI). EASI jest najbardziej obiektywn¹ skal¹ mierz¹c¹ nasilenie wykwitów
chorobowych w 4 obszarach cia³a u chorych powy¿ej
7 roku ¿ycia [18]:
1. g³owa i szyja – 10%,
2. tu³ów – 30%,
3. koñczyny górne – 20%,
4. koñczyny dolne – 40%.
U dzieci poni¿ej 7 roku ¿ycia wartoœci te wynosi³y
odpowiednio: 20, 30, 20 i 30%. Ka¿dy z tych regionów by³
oceniany oddzielnie pod k¹tem rumiania, nacieku zapalnego, obecnoœci grudek, przeczosów i lichenifikacji. Nasilenie ka¿dego z tych objawów klinicznych w poszczególnych obszarach 1-4 by³o oceniane w skali 0-3, co
odpowiada³o: bez zmian, ³agodne zmiany, œrednio nasilone
i ciê¿kie zmiany.
Kolejnym ocenianym parametrem by³o nasilenie œwi¹du. Poziom œwi¹du by³ oceniany przez chorego w ci¹gu
24 godzin poprzedzaj¹cych wizytê. Skala œwi¹du obejmowa³a wartoœci od 0 (bez œwi¹du i drapania siê) do 3 (uci¹¿liwy œwi¹d/drapanie siê zak³ócaj¹ce sen).
Po up³ywie 6 tygodni leczenia przeprowadzono ocenê
stanu skóry u 403 pacjentów bior¹cych udzia³ w próbie.
267 z nich leczonych by³o pimekrolimusem w postaci 1%
kremu, a 136 stosowa³o pod³o¿e-bazê. Ponad 80% pacjentów stanowi³y osoby w wieku od 1 do 12 lat. 60,3%
z grupy stosuj¹cej pimekrolimus i 57,4% aplikuj¹cej bazê
prezentowa³o œrednio nasilon¹ postaæ choroby, pozostali
pacjenci mieli ³agodn¹ postaæ ZAZS.
64 chorych z grupy 403 zosta³o wykluczonych z badañ z powodu braku satysfakcjonuj¹cych efektów terapii, przy czym w grupie stosuj¹cej bazê by³o 34 chorych,
a w grupie u¿ywaj¹cej pimekrolimus 30 osób.
Zdecydowana wiêkszoœæ pacjentów leczonych pimekrolimusem w stosunku do stosuj¹cych bazê demonstrowa³a znaczn¹ poprawê stanu skóry w porównaniu ze stanem wyjœciowym. Na ostatniej wizycie (43 dnia) 34,8%
pacjentów leczonych pimekrolimusem by³o ocenionych
jako bezobjawowych w porównaniu z 18,4% stosuj¹cych
bazê. W skali IGA punktacjê 0-1 obserwowano u 12%
chorych aplikuj¹cych pimekrolimus ju¿ podczas pierwszej
kontrolnej wizyty 8 dnia w porównaniu z 2,2% u¿ywaj¹cych bazê. Na ostatniej wizycie kontrolnej oceniono, ¿e
59,9% chorych stosuj¹cych pimekrolimus poprawi³o swoj¹
punktacjê IGA o co najmniej 1 punkt i wiêcej, 36% by³o
na tym samym poziomie co wyjœciowo a 4,1% pogorszy³o
swoj¹ punktacjê w tej skali. W grupie leczonej baz¹ 33,1%
osób demonstrowa³o poprawê w punktacji IGA, 47,1%
by³o na tym samym poziomie co wyjœciowo, a 19,9% uleg³o pogorszeniu. Efekty terapii zosta³y udokumentowane
fotograficznie.
Zdecydowan¹ poprawê u pacjentów u¿ywaj¹cych
pimekrolimus w porównaniu z grup¹ aplikuj¹c¹ bazê obserwowano równie¿ w skali EASI. Pozytywne efekty terapii by³y widoczne podczas kolejnych wizyt kontrolnych,
a spektakularne wyniki odnotowano podczas czwartej
wizyty (29 dnia) i utrzymywa³y siê one do ostatniego dnia
badania u 45% pacjentów. Najbardziej widoczna poprawa dotyczy³a obszaru g³owy i szyi.
W momencie rozpoczêcia badañ nie zaobserwowano
istotnej ró¿nicy w poziomie œwi¹du w grupie leczonej pimekrolimusem i baz¹. Uleg³o to ewidentnej zmianie podczas terapii. Podczas pierwszego tygodnia trwania próby
44,2% chorych stosuj¹cych pimekrolimus deklarowa³o
ust¹pienie b¹dŸ wyraŸne zmniejszenie œwi¹du w porównaniu z 25,7% u¿ywaj¹cych bazê. Odsetek ten uleg³ zwiêkszeniu do 61,4% podczas czwartej wizyty (29 dnia) i utrzyma³ siê do koñca próby (43 dnia) w grupie otrzymuj¹cej
pimekrolimus.
G³ównym efektem niepo¿¹danym terapii by³o pieczenie w miejscu aplikacji preparatu, które zg³asza³o 10%
pacjentów.
W ci¹gu ostatnich lat przeprowadzono szereg badañ
nad preparatem pimekrolimus, zarówno na zwierzêtach
[19,20], jak i u ludzi. SkutecznoϾ preparatu sprawdzano
w licznych badaniach wielooœrodkowych i w ró¿nych grupach wiekowych.
Barañska-Rybak W.
Nowe miejscowe niesteroidowe leki immunosupresyjne w leczeniu zespo³u ...
Jedn¹ z prób przeprowadzono w grupie dzieci w wieku
3-23 miesiêcy. Badaniem objêto 186 dzieci z ³agodnym
i œrednio nasilonym ZAZS, u których stosowano pimekrolimus w postaci 1% kremu [21]. W ci¹gu 6 tygodni u¿ywania preparatu stwierdzono wyraŸn¹ poprawê ocenian¹
w skali IGA i EASI oraz znaczne zmniejszenie œwi¹du.
Tê sam¹ grupê wiekow¹ objêto innym, rocznym badaniem, w którym wziê³o udzia³ 251 pacjentów [22]. W tej
próbie 25% chorych stosowa³o konwencjonaln¹ terapiê
(miejscowe kortykosteroidy), a 75% pimekrolimus w postaci 1% kremu. Wiêkszoœæ pacjentów prezentowa³a
œrednio nasilon¹ postaæ choroby. Wszyscy badani mogli
u¿ywaæ emolientów do pielêgnacji skóry. Pimekrolimus
i terapia konwencjonalna by³y stosowane przez rok w stanach zaostrzeñ procesu chorobowego. Zaobserwowano,
i¿ w ci¹gu 6 miesiêcy czêstoœæ zaostrzeñ ZAZS w grupie
testuj¹cej pimekrolimus by³a znacznie mniejsza ni¿ w grupie kontrolnej.
Du¿¹ próbê badawcz¹ podj¹³ U. Wahn i wsp. [23,24]
na grupie 713 pacjentów w wieku 2-17 lat z ³agodn¹ i œrednio nasilon¹ postaci¹ ZAZS. Badania trwa³y rok i by³y
prowadzone metod¹ podwójnie œlepej próby kontrolowanej placebo w stosunku 2:1. W obu grupach w wypadku
zaostrzenia choroby nie poddaj¹cego siê prowadzonemu
leczeniu zezwalano na stosowanie steroidów miejscowych
o œredniej mocy.
Preparat i placebo aplikowane by³y 2 razy dziennie
od momentu pojawienia siê pierwszych wykwitów, a¿ do
ich ca³kowitego ust¹pienia. Po 6 miesi¹cach trwania próby zaobserwowano, ¿e w grupie leczonej pimekrolimusem zaostrzenia choroby by³y rzadsze ni¿ w grupie kontrolnej. 60% pacjentów stosuj¹cych pimekrolimus by³o bez
objawów klinicznych choroby w porównaniu z 35% z grupy placebo. Podczas rocznej obserwacji zarejestrowano, ¿e w grupie przyjmuj¹cej pimekrolimus tylko nieliczni
chorzy wymagali u¿ycia miejscowych steroidów trakcie
badania w przeciwieñstwie do grupy kontrolnej. 57% pacjentów u¿ywaj¹cych pimekrolimus w ogóle nie wymaga³o miejscowej steroidoterapii, podczas gdy w grupie
placebo jedynie 32%.
Skutecznoœæ preparatu pimekrolimus oceniana by³a
równie¿ u doros³ych powy¿ej 18 roku ¿ycia [25,26,27]
w trzech randomizowanych, podwójnie œlepych próbach
kontrolowanych placebo i terapi¹ konwencjonaln¹. Po
3 tygodniach leczenia wyraŸn¹ poprawê stanu klinicznego zaobserwowano u 72% pacjentów w porównaniu
z 10% w grupie kontrolnej. Pierwsze efekty terapii, przede
wszystkim zmniejszenie œwi¹du, widoczne by³y ju¿
w pierwszym tygodniu leczenia. Chorzy aplikowali pimekrolimus/bazê dwa razy dziennie, a wyniki kuracji by³y
oceniane trzy razy w tygodniu [26].
Nieco mniejszy efekt terapeutyczny uzyskano u pacjentów stosuj¹cych pimekrolimus raz dziennie, poprawa
dotyczy³a 37,7% pacjentów w porównaniu z 6,2% w grupie placebo.
73
Inne wielooœrodkowe badania prowadzone na grupie
260 chorych z ZAZS mia³y na celu ocenê skutecznoœci
preparatu pimekrolimus aplikowanego w ró¿nych stê¿eniach, odpowiednio 0,05%, 0,2%, 0,6% i 1%. Grupê badan¹ stanowili pacjenci z ³agodn¹, œrednio nasilon¹ i ciê¿k¹ (zajêcie od 5% do 30% powierzchni cia³a) postaci¹
ZAZS w wieku 18-71 lat. Badania prowadzone by³y metod¹ podwójnie œlepej próby kontrolowanej placebo,
a u czêœci chorych dodatkowo walerianem betametazonu. Próbê prowadzono przez 3 tygodnie, a preparaty aplikowane by³y na zmienion¹ chorobowo skórê (z wyj¹tkiem g³owy i szyi) dwa razy dziennie. Efekty terapii by³y
oceniane 1, 8, 15 i 22 dnia w zmodyfikowanej skali EASI
(nie brano pod uwagê obszaru g³owy i szyi) [28]. Ustalono, ¿e preparat w stê¿eniu 0,05% jest nieprzydatny terapeutycznie, podczas gdy preparaty 0,2%, 0,6% i 1% by³y
skuteczniejsze ni¿ placebo. Najwy¿sz¹ wartoœæ terapeutyczn¹ przyznano 1% postaci kremu. Pacjenci stosuj¹cy
najwy¿sze stê¿enie leku SDZ ASM 981 demonstrowali
najbardziej widoczn¹ poprawê kliniczn¹ (50% redukcja
zmian w skali EASI). W momencie rozpoczêcia badañ
tylko 3 pacjentów z grupy 45 stosuj¹cych 1% pimekrolimus nie demonstrowa³o objawów œwi¹du. 8 dnia próby
liczba ta wzros³a do 18, a chwili zakoñczenia badañ do 21
pacjentów. Lek by³ dobrze tolerowany, jedynie u niewielkiej liczby pacjentów odnotowano pieczenie lub uczucie
ciep³a w miejscu aplikacji [28].
W badaniu przeprowadzonym w grupie 192 doros³ych
ze œrednio nasilon¹ postaci¹ ZAZS dowiedziono, i¿ 1%
pimekrolimus w kremie powoduje zmniejszenie liczby zaostrzeñ choroby oraz minimalizuje potrzebê u¿ywania miejscowych preparatów steroidowych. W grupie stosuj¹cej
pimekrolimus 14,8% chorych stosowa³o miejscowe steroidy, podczas gdy w grupie placebo odsetek ten wynosi³
37,3%. Pacjenci u¿ywaj¹cy pimekrolimus podawali znamienne zmniejszenie œwi¹du i remisjê wykwitów skórnych
[29,30,31].
We wszystkich grupach pacjentów zanotowano znacz¹cy spadek liczby incydentów rumieniowego podra¿nienia skóry i zmniejszenia/ust¹pienia objawów œwi¹du
u pacjentów, którzy stosowali pimekrolimus w porównaniu do chorych u¿ywaj¹cych samego pod³o¿a kremu. Terapia z zastosowaniem pimekrolimusu by³a bezpieczna
i dobrze tolerowana we wszystkich grupach wiekowych.
Takrolimus
Takrolimus (FK 506, pochodna makrolidowa) zosta³
wyizolowany w 1984 roku z grzyba Streptomyces tsukabaensis. Strukturê chemiczn¹ leku przedstawia ryc. 4.
Ze wzglêdu na w³aœciwoœci immunomodulacyjne, podobnie jak pimekrolimus, stanowi obiecuj¹c¹ perspektywê
w leczeniu zespo³u atopowego zapalenia skóry. Mechanizm dzia³ania takrolimusu polega na hamowaniu aktywnoœci kalcyneuryny, a przez to równie¿ transkrypcji genów dla cytokin (IL 2,3 4,5; INFγ, TNFα, GM-CSF)
[32,33].
Alergia Astma Immunologia, 2003, 8(2), 69-77
74
H
HO
H3CO
H
H
H
H3C
CH3
O
H
O
HO
H
N
H
O
O
O
CH3
OH
H3C
O
H
H
H3CO
H
+ H2O
CH3
H
H
OCH3
Ryc. 4. Struktura chemiczna takrolimusu
W badaniach in vitro oraz in vivo stwierdzono, ¿e
miejscowa aplikacja preparatu nie powoduje atrofii skóry,
lek w bardzo ma³ej iloœci przenika do kr¹¿enia, a jego zastosowanie zarówno u dzieci, jak i doros³ych z ZAZS przyczynia siê do szybkiej poprawy stanu skóry [34,35,36].
Badania kliniczne skutecznoœci takrolimusu w grupie
doros³ych z ZAZS
Badania przeprowadzone przez Hanifina i wsp. [37]
na grupie 632 doros³ych ze œrednio nasilon¹ i ciê¿k¹
postaci¹ zespo³u atopowego zapalenia skóry stosuj¹cych
takrolimus w maœci 0,03% lub 0,1% b¹dŸ placebo dwa
razy dziennie przez 12 tygodni dowodz¹ skutecznoœci badanego leku. Badanie mia³o charakter randomizowanej,
podwójnie œlepej próby. Zostali do niego zakwalifikowani
pacjenci z rozpoznanym ZAZS (na podstawie kryteriów
Hanifina i Rajki), u których zmiany skórne zajmowa³y od
10% do 100% powierzchni cia³a (BSA – Body Surface
Area). Chorzy aplikowali cienk¹ warstwê placebo, takrolimusu 0,03% lub 0,1% dwa razy dziennie na miejsca
zmienione chorobowo. Efekty kuracji by³y oceniane przez
grupê ekspertów w 1, 2, 3, 6, 9 i 12 tygodniu leczenia oraz
2 tygodnie po jego zakoñczeniu. Za sukces uwa¿ano poprawê rzêdu 90-100%. Dodatkowo oceniano objawy kliniczne ZAZS, EASI, BSA oraz nasilenie œwi¹du. Objawy kliniczne ZAZS obejmowa³y rumieñ, obrzêk/stwardnienie/grudki, przeczosy, s¹czenie, z³uszczanie i lichenifikacjê w ka¿dym z 4 regionów cia³a (g³owy i szyi, tu³owia,
koñczyn górnych, koñczyn dolnych). Ka¿dy z objawów
by³ oceniany w trzystopniowej skali:
0 – brak objawów,
1 – ³agodne,
2 – œrednio nasilone,
3 – ciê¿kie.
Œwi¹d by³ oceniany przez pacjentów jako 0 – czyli
„brak” oraz 10 – „nie do wytrzymania”.
Nie zaobserwowano istotnych statystycznie ró¿nic
w leczonych grupach pod wzglêdem p³ci, wieku, rasy,
% BSA i nasilenia ZAZS w chwili rozpoczêcia badañ.
2/3 stanowili chorzy rasy bia³ej, 1/3 rasy czarnej. Ponad
50% pacjentów demonstrowa³o ciê¿k¹ postaæ ZAZS
w momencie rozpoczêcia badañ, zaœ u 87% chorych
lokalizacja zmian obejmowa³a g³owê i szyjê. % BSA by³
porównywalny w trzech badanych grupach. Tylko w grupie stosuj¹cej placebo czêœæ pacjentów przerwa³a badania ze wzglêdu na zaostrzenie zmian skórnych. W grupach stosuj¹cych takrolimus stwierdzono wy¿szy odsetek poprawy stanu skóry/ust¹pienia zmian wœród chorych
aplikuj¹cych preparat w wy¿szym stê¿eniu (0,1%). By³o
to szczególnie wyraŸne u pacjentów z ciê¿k¹ postaci¹
ZAZS w chwili rozpoczêcia eksperymentu, z wysokim
% BSA oraz rasy czarnej. Wœród chorych rasy czarnej
nie zaobserwowano istotnych ró¿nic miêdzy grupami stosuj¹cymi placebo i takrolimus w stê¿eniu 0,03% (wœród
chorych rasy bia³ej ró¿nice te by³y wyraŸniej zaznaczone
na korzyœæ grupy stosuj¹cej takrolimus) w odró¿nieniu od
grupy stosuj¹cej takrolimus w stê¿eniu 0,1% w której efekty by³y spektakularne. Po 12 tygodniach terapii poprawê
stanu skóry zaobserwowano u 61,6%, 72,7% i 19,8% pacjentów stosuj¹cych odpowiednio 0,03% takrolimus, 0,1%
takrolimus i placebo.
Pierwsze pozytywne efekty leczenia by³y widoczne
ju¿ w pierwszym tygodniu rozpoczêcia próby i dotyczy³y
zmniejszenia nasilenia zmian skórnych i œwi¹du.
Chorzy leczeni 0,1% takrolimusem w maœci demonstrowali du¿¹ wiêksz¹ poprawê w odniesieniu do punktacji EASI, objawów klinicznych: obrzêku, wysiêku i przeczosów oraz % BSA w porównaniu do grupy stosuj¹cej
ten lek w stê¿eniu 0,03%. By³o to szczególnie wyraŸne
u pacjentów z ciê¿kim ZAZS. Mniejsze efekty kliniczne
wœród pacjentów rasy czarnej w porównaniu z chorymi
rasy bia³ej wynikaj¹ z mniejszej penetracji i wch³aniania
aplikowanych miejscowo leków poprzez bardziej zbit¹
i grubsz¹ warstwê rogow¹ naskórka oraz wy¿sz¹ zawartoœæ lipidów powierzchniowych w skórze rasy czarnej
[38,39,40].
Objawy uboczne po zastosowaniu badanych substancji mia³y charakter przejœciowy i manifestowa³y siê pieczeniem skóry i œwi¹dem po aplikacji leków, rumieniem,
objawami grypo-podobnymi oraz bólami g³owy. Dotyczy³y one przede wszystkim chorych z ciê¿k¹ postaci¹ ZAZS
zajmuj¹c¹ > 75% powierzchni cia³a. Dolegliwoœci te pojawia³y siê w pierwszych dniach leczenia, po czym ³agodnia³y i ustêpowa³y pod koniec pierwszego tygodnia próby
[41].
Podczas 12-tygodniowej kuracji u 20 pacjentów dosz³o do zaka¿enia wirusem Herpes simplex; u 4 stosuj¹cych placebo, u 9 aplikuj¹cych 0,03% takrolimus i 7 leczonych 0,1% takrolimusem. U 2 pacjentów stosuj¹cych
0,03% takrolimus i jednego stosuj¹cego 0,1% takrolimus
rozwin¹³ siê egzema herpeticum. U 2 chorych leczonych
takrolimusem, odpowiednio 0,03 i 0,1% rozwin¹³ siê miêczak zakaŸny. Ogó³em 50 pacjentów wykluczono z badania ze wzglêdu na rozwiniêcie siê niepo¿¹danych efektów, z czego dwukrotnie wiêksz¹ grupê stanowili chorzy
Barañska-Rybak W.
Nowe miejscowe niesteroidowe leki immunosupresyjne w leczeniu zespo³u ...
stosuj¹cy placebo. Najczêstsze przyczyny wykluczenia
stanowi³y: œwi¹d (30 pacjentów), pieczenie skóry
(19 pacjentów), rumieñ (12 pacjentów) oraz infekcje
w obrêbie skóry (3 pacjentów). Bóle g³owy zg³aszane
u 19% chorych wystêpowa³y w podobnej czêstoœci do opisywanych w zdrowej populacji [42]. W pojedynczych przypadkach stwierdzano bóle miêœniowe i przemijaj¹c¹ leukopeniê. U 80% pacjentów stê¿enia takrolimusu we krwi
nie przekracza³y czu³oœci testu.
Po zakoñczeniu badania w grupie 632 doros³ych
z ZAZS stwierdzono, ¿e takrolimus zarówno w stê¿eniu
0,03%, jak i 0,1% jest lekiem bezpiecznym i skutecznym.
75
takrolimus nie obserwowano tego zjawiska. Objawy
o charakterze miejscowego podra¿nienia wystêpowa³y na
pocz¹tku leczenia i ustêpowa³y pod koniec pierwszego
tygodnia próby. Opryszczkê stwierdzono u 1 chorego stosuj¹cego placebo i u 6 chorych stosuj¹cych takrolimus.
Miêczaka zakaŸnego zaobserwowano w analogicznej liczbie przypadków. U 3 pacjentów rozwinê³y siê zmiany typu
egzema herpeticum. Z powodu wyst¹pienia objawów
ubocznych badanie przerwa³o 9 chorych z grupy placebo, 6 z grupy leczonej 0,03% takrolimusem i 3 z grupy
leczonej 0,1% takrolimusem. Autorzy sugeruj¹, ¿e czêstoœæ wystêpowania infekcji wirusowych wymaga d³u¿szej obserwacji.
Badanie kliniczne skutecznoœci takrolimusu w grupie
Na podstawie obserwacji przeprowadzonych podczas
dzieci z ZAZS
12 tygodniowej próby mo¿na stwierdziæ, ¿e oba stê¿enia
Bezpieczeñstwo i skutecznoœæ takrolimusu w maœci 0,03% i 0,1% leku s¹ skuteczne i bezpieczne w leczeniu
0,03% i 0,1% w leczeniu ZAZS w grupie 351 dzieci w wie- œrednio nasilonej i ciê¿kiej postaci ZAZS u dzieci w wieku od 2 do 15 lat by³a oceniana podczas 12-tygodniowej, ku 2-15 lat. Oba stê¿enia powodowa³y widoczn¹ poprarandomizowanej, podwójnie œlepej próby kontrolowanej wê kliniczn¹ i szybkie (zasadniczo podczas pierwszego
placebo [43]. W chwili rozpoczêcia badañ 61,5% dzieci tygodnia terapii) ustêpowanie zmian chorobowych oraz
demonstrowa³o ciê¿k¹ postaæ ZAZS. Chorzy zostali po- zmniejszenie/ust¹pienie œwi¹du, obrzêku, z³uszczania, przedzieleni na trzy grupy, z których ka¿da stosowa³a odpo- czosów i lichenifikacji. Ponad 1/3 chorych leczona takrowiednio placebo (116 pacjentów), 0,03% (117) i 0,1% limusem osi¹gnê³a pod koniec próby spektakularne efek(118 pacjentów) takrolimus. Grupa ekspertów ocenia³a ty terapeutyczne. Dodatkowo wiêcej ni¿ po³owa pacjenwyniki leczenia w 1, 2, 3, 6, 9 i 12 tygodniu oraz 2 tygo- tów aplikuj¹cych takrolimus prezentowa³a widoczn¹ podnie po zakoñczeniu leczenia. Sukcesem okreœlano 90% prawê stanu skóry postêpuj¹c¹ w miarê up³ywu czasu
poprawê w obszarach zajêtych procesem chorobowym (lepsze efekty kliniczne pod koniec ni¿ na pocz¹tku prów chwili rozpoczêcia próby. Dodatkowo oceniano obja- by), podczas gdy pacjenci stosuj¹cy placebo prezentowy kliniczne ZAZS, EASI, BSA oraz nasilenie œwi¹du. wali pogorszenie stanu skóry lub brak efektu. PrzeproObjawy kliniczne ZAZS obejmowa³y rumieñ, obrzêk/ wadzone badania dowodz¹ skutecznoœci takrolimusu
stwardnienie/grudki, przeczosy, s¹czenie, z³uszczanie i li- w maœci aplikowanego na obszar g³owy, szyi oraz pozochenifikacjê w ka¿dym z 4 regionów cia³a (g³owy i szyi, sta³e czêœci cia³a. Nie obserwowano miejscowych dziatu³owia, koñczyn górnych, koñczyn dolnych). Bezpieczeñ- ³añ ubocznych w postaci atrofii skóry, teleangiektazji czy
stwo preparatu okreœlano na podstawie czêstoœci wystê- przebarwieñ typowych dla przewlek³ego stosowania prepowania objawów ubocznych. Ka¿dy z pacjentów paratów steroidowych. Podczas terapii badanymi lekami
w chwili rozpoczêcia eksperymentu mia³ wykonany pa- nie zaobserwowano odchyleñ w badaniach laboratoryjnel badañ laboratoryjnych obejmuj¹cy morfologiê z roz- nych.
mazem, profil nerkowy i w¹trobowy, elektrolity, poziom
Podsumowanie
glukozy oraz ca³kowite IgE. Dodatkowo oceniano stê¿enie leku we krwi.
Dotychczas przeprowadzono wiele badañ nad skuNie wszyscy pacjenci ukoñczyli eksperyment. 71% tecznoœci¹ i bezpieczeñstwem zarówno takrolimusu, jak
w grupie stosuj¹cej placebo przerwa³o badanie ze wzglê- i pimekrolimusu w ró¿nych grupach wiekowych i wœród
pacjentów z ró¿nym natê¿eniem zmian chorobowych
du na pogorszenie stanu skóry.
Stwierdzono, ¿e oba stê¿enia takrolimusu s¹ du¿o sku- w przebiegu ZAZS [44,45,46,47,48]. Dowodz¹ one wyteczniejsze ni¿ stosowane placebo. W ocenie klinicznej sokiej efektywnoœci obu preparatów, zaznaczonej bardziej
w ³agodnej i œrednio nasilonej postaci schorzenia. Szerostwierdzono wyraŸn¹ poprawê u 72,6% pacjentów
(85/117) leczonych 0,03% takrolimusem i u 78,0% (92/118) kie zastosowanie tych leków w przewlek³ym leczeniu
ZAZS mo¿e przyczyniæ siê do zmniejszenia u¿ycia miejleczonych 0,1% takrolimusem w porównaniu z 26,7% pascowych preparatów steroidowych i ograniczenia wystêcjentów (31/116) stosuj¹cych placebo.
powania szkód posteroidowych, zw³aszcza u ma³ych dzieci.
Podczas 12 tygodni trwania próby czêstoœæ objawów Leki te s¹ ju¿ powszechnie stosowane w USA, Japonii
ubocznych by³a wy¿sza u pacjentów stosuj¹cych 0,03% i krajach Unii Europejskiej. Od marca 2003 roku maj¹ byæ
takrolimus w porównaniu z grup¹ u¿ywaj¹c¹ placebo. równie¿ zarejestrowane w Polsce pod nazwami Elidel (piDolegliwoœci mia³y postaæ pieczenia skóry, œwi¹du, ospy mekrolimus) i Protopic (takrolimus).
i osutki pêcherzykowej. 5 przypadków ospy wietrznej wyst¹pi³o u dzieci < 8 roku ¿ycia. W grupie stosuj¹cej 0,1%
76
Piœmiennictwo
Alergia Astma Immunologia, 2003, 8(2), 69-77
1. Kay J, Gawkrodger DJ, Mortimer MJ i wsp. The prevalence of
childhood atopic dermatitis in a general population. J Am Acad
Dermatol 1994; 30: 35-39.
2. Tramp C, Kaplan DL. Atopic dermatitis: how to recognize, how
to treat. Consultant 2000; 40: 2220-2233.
3. Grassberger M, Baumruker T, Enz A i wsp. A novel antiinflammatory drug, SDZ ASM 981, for the treatment of skin
diseases: in vitro pharmacology.Br J Dermatol 1999; 141: 264-273.
4. Szybejko-Machaj G, Machaj Z. Dermatozy wypryskowe
u dzieci. w: Dematologia pediatryczna. T1 red. Miklaszewska
M, W¹sik F, Volumed, Wroc³aw 1999: 297-311.
5. Platts-Mills TAE, Duell B, Smith A i wsp. Airbone allergens in
atopic dermatitis. w: Eczema and the environmented. Van
Bronswijk JEMH, de la Faille HB, Bruijnzeel-Koomen CAFM,
Depart Dermatol Utrecht University 1994: 73-82.
6. Sampson HA. Food allergy in children with atopic dermatitis.
W: Eczema and the environmented. Van Bronswijk JEMH, de la
Faille HB, Bruijnzeel-Koomen CAFM, Depart Dermatol Utrecht
University 1994: 99-117.
7. Braun-Falco O, Plewig G, Wolf HH, Burgdorf WHC.
Dermatology. Springer Verlag, Berlin Heidelberg 2000: 349-357.
8. Laughter D, Istvan JA, Tofte SJ i wsp. The prevalence of atopic
dermatitis in Oregon schoolchildren. J Am Acad Dermatol 2000;
43: 649-655.
9. Hanifin JM, Chan S. Biochemical and immunologic mechanisms
in atopic dermatitis: new targets for emerging therapies. J Am
Acad Dermatol 1999; 41: 72-77.
10. Wysocka M. Leczenie atopowego zapalenia skóry u dzieci. Nowa
Pediatria 2002; 1: 15-18.
11. Shevach EM. The effects of cyclosporine A on the immune
system. Ann Rev Immunol 1985; 3: 397.
12. Atakan N, Erdem C. The efficacy, tolerability and safety of a
new oral formulation of Sandimmun Neoral in severe refractory
atopic dermatitis. J Eur Acad Dermatol Venereol 1998; 11:
240-246.
13. Reitamo S, Wollenberg A, Schopf E i wsp. Safety and efficacy of
1 year of tacrolimus ointment monotherapy in adults with atopic
dermatitis. Arch Dermatol 2000; 136: 999-1006.
14. Paller A, Eichenfield LF, Leung DY i wsp. 12-week study of
tacrolimus ointment fort he treatment of atopic dermatitis in
pediatric patients. J Am Acad Dermatol 2001; 44: 547-557.
15. Meingassner JG, Grassberger M, Fahrngruber H i wsp. A novel
anti-inflammatory drug, SDZ ASM 981, fort he topical treatment
of skin diseases: in vivo pharmacology. Br J Dermatol 1997; 137:
568-576.
16. Allen R, Davies T, Bos JD i wsp. Pharmacocinetics of SDZ
ASM 981 cream 1% in adults and children. Presented at the
October 2000 meeting of the European Academy of Dermatology
and Venerology, Geneva, Switzerland (abstract). J Eur Acad
Dematol Venereol 2000; 14: 523-525.
17. Williams HC, Burney PG, Pembroke AC i wsp. The UK Working
,
Party s Diagnostic Criteria for Atopic Dermatitis. III Independent
hospital validation. Br J Dermatol 1994; 131: 406-416.
18. Eichenfield LF, Lucky AW, Boguniewicz M i wsp. Safety and
efficacy of pimecrolimus (ASM 981) cream 1% in the treatment
of mild and moderate atopic dermatitis in children and adolescents.
J Am Acad Dermatol 2002; 46: 495-503.
19. Hanifin JM, Thurston MS, Omoto M i wsp. The eczema area
and severity index (EASI). Assessment of reliability in atopic
dermatitis. Exp Dematol 2001; 10: 11-18.
20. Neckermann G, Bavandi A, Meingassner JG. Atopic dermatitislike symptoms in hypomagnesemic hairless rats are prevented
and inhibited by systemic or topical SDZ ASM 981. Br
J Dermatol 2000; 142: 669-679.
21. Stuetz A, Grassberger M, Meingassner JG. Pimecrolimus (Elidel,
SDZ AZM 981)-preclinical pharmacologic profile and skin
selectivity. Semin Cutan Med Surg 2001; 20: 233-241.
22. Ho V, Halbert A, Takaoka R i wsp. Pimecrolimus (Elidel, SDZ
AZM 981) carem 1% is effective and safe In infants aged 3-23
months with atopic dermatitis. J Eur Acad Dermatol Venereol
2001; 15, suppl 2: 110.
23. Kapp A, Bingham A, De Moor A i wsp. Pimecrolimus (Elidel,
SDZ AZM 981) cream 1%: a new approach to long-term
management of atopic dermatitis in infants 3 to 23 months of
age. J Eur Acad Dermatol Venereol 2001; 15, suppl 2: 111.
24. Wahn U, Molloy S, Graeber M i wsp. SDZ ASM 981 cream 1%:
a new approach to long-term management of atopic dermatitis.
J Invest Dermatol 2001; 117: 533.
25. de Prost Y, Wahn U, Bos JD i wsp. Pimecrolimus (SDZ ASM
981) cream reduces the number of flares and the need for topical
corticosteroids in children with atopic dermatitis: a 12 month,
double blind, controlled study (abstract). Poster no 95 presented
th
at the 60 AAD, New Orleans, LA 2002: 23-27.
26. Luger T, van Leent EJM, Graeber M i wsp. SDZ ASM 981: an
emerging safe and effective treatment for atopic dermatitis. Br
J Dermatol 2001; 144: 788-794.
27. Van Leent EJM, Graeber M, Thurston M i wsp. Effectiveness
of the ascomycin macrolactam SDZ ASM 981 in the topical
treatment of atopic dermatitis. Arch Dermatol 1998; 134:
805-809.
28. Meurer M, Brautigam M. Pimecrolimus (SDZ ASM 981) cream
reduces the need for corticosteroids in the long-term management
of atopic dermatitis in adults (abstract). Poster no 108 presented
th
at the 60 AAD, New Orleans, LA 2002: 23-27.
29. Tofte S, Graeber M, Cherill R i wsp. Eczema area and severity
index (EASI): A new tool to evaluate atopic dermatitis (abstract).
J Eur Acad Dermatol Venereol 1998; suppl 2: 197.
30. Paul C, Ho VC. Ascomycins in dermatology. Semin Cutan Med
Surg 1998; 17: 256-259.
31. Paul C, Graeber M, Stuetz A. Ascomycins: promising agents for
the treatment of inflammatory skin disorders. Exp Opin Invest
Drugs 2000; 9: 69-77.
32. Ruzicka T, Assmann T, Homey B. Tacrolimus. The drug for the
turn of the millennium? Arch Dermatol 1999; 135: 574-580.
33. Lawrence ID. Tacrolimus (FK 506): experience in dermatology.
Dermatol Ther 1998; 5: 74-84.
34. Ruzicka T, Bieber T, Schopf E i wsp. A short-term trial of
tacrolimus ointment for atopic dermatitis. N Engl J Med 1997;
337: 816-821.
35. Alaiti S, Kang S, Fiedler VC i wsp. Tacrolimus (FK 506) ointment
for atopic dermatitis: a phase I study in adults and children.
J Am Acad Dermatoz 1998; 38: 69-76.
36. Boguniewicz M, Fiedler VC, Raimer S i wsp. A randomized,
vehicle-controlled trial of tacrolimus ointment for treatment of
atopic dermatitis In children. J Allergy Clin Immunol 1998; 102:
637-644.
37. Hanifin JM, Ling MR, Langley R i wsp. Tacrolimus ointment
for the treatment of atopic dermatitis in adult patients: Part I,
efficacy. J Am Acad Dermatol 2001; 44: 28-38.
38. La Ruche G, Cesarini JP. Histology and physiology of black
skin. Ann Dermatol Venereol 1992; 119: 567-574.
Barañska-Rybak W.
Nowe miejscowe niesteroidowe leki immunosupresyjne w leczeniu zespo³u ...
39. Kompaore F, Tsuruta H. In vivo differences between Asian,
Black and White in the stratum corneum barrier function. Int
Arch Occup Environ Health 1993; 65: 223-225.
40. Berardesca E, Maibach H. Racial differences in skin pathophysiology. J Am Acad Dermatol 1996; 34: 667-672.
41. Soter NA, Fleischer AB, Webster GF i wsp. Tacrolimus ointment
for the treatment of atopic dermatitis in adult patients: part II,
safety. J Am Acad Dermatol 2001; 44: 39-46.
42. Centres for Disease Control. Incidence and prevalence of
headache. Pain 1995; 62: 179.
43. Paller A, Eichenfield LF, Leung DYM i wsp. A 12 – week study
of tacrolimus ointment for the treatment of atopic dermatitis in
pediatric patients. J Am Acad Dermatol 2001; 44: 47.
44. De Prost Y. Elidel ends the 50-year dilemma of atopic egzema
th
management. Eur J Ped Dermatol 2002 (Abstracts of the 7
Congress European Society for Pediatric Dermatology 21-23
November 2002, Barcelona, Spain), p 18.
77
45. Gelmetti C. Elidel relieves the misery of flares in infants with
th
atopic eczema. Eur J Ped Dermatol 2002 (Abstracts of the 7
Congress European Society for Pediatric Dermatology 21-23
November 2002, Barcelona, Spain), p 18.
46. Kahn T. Elidel: one year in the USA: clinical practice experience.
th
Eur J Ped Dermatol 2002 (Abstracts of the 7 Congress European
Society for Pediatric Dermatology 21-23 November 2002,
Barcelona, Spain), p 18.
47. Wahn U. Elidel: A breakthrough in management for families
suffering from atopic eczema. Eur J Ped Dermatol 2002
th
(Abstracts of the 7 Congress European Society for Pediatric
Dermatology 21-23 November 2002, Barcelona, Spain), p 19.
48. Lecha M, Harper J, Raeve L i wsp. Flare treatment &prevention
in atopic dermatitis with steroid-free monotherapy. Eur J Ped
th
Dermatol 2002 (Abstracts of the 7 Congress European Society
for Pediatric Dermatology 21-23 November 2002, Barcelona,
Spain), p 19.