Kwas ursodeoksycholowy

Farmakoterapia
Kwas ursodeoksycholowy
Naturalny kwas żółciowy, jakim jest kwas ursodeoksycholowy znajduje zastosowanie w leczeniu wielu chorób dróg
żółciowych i innych części przewodu pokarmowego.
Podstawowym działaniem kwasu ursodeoksycholowego jest zmniejszenie
produkcji cholesterolu przez komórki
wątrobowe i wydzielania go do żółci.
Zmniejsza również wchłanianie cholesterolu w jelicie cienkim, przez co
procentowa zawartość cholesterolu
w żółci zmniejsza się. Działając w ten
sposób, lek:
•chroni przed powstawaniem nowych
kamieni żółciowych cholesterolowych,
•zapobiega powiększaniu się istniejących kamieni, a może również całkowicie je rozpuścić.
To, że kwas ursodeoksycholowy występuje naturalnie w niewielkich ilościach w żółci (do 5% wszystkich
kwasów żółciowych), pozwala mu
wejść do cyklu krążenia wątrobowojelitowego. Unika w ten sposób szybkiego wydalenia i może tym efektywniej działać w drogach żółciowych,
stanowiąc po 3 tygodniach stosowania około 50% (!) wszystkich kwasów
żółciowych zawartych w żółci. Kwas
ursodeoksycholow y wchłania się
w 90% z przewodu pokarmowego
i po sprzężeniu z glicyną i tauryną
zostaje wydzielony do żółci. Jedynie
w niewielkiej ilości przedostaje się
do krwiobiegu. Nie ma w związku
z tym potrzeby redukowania dawek
leczniczych w przypadku niewydolności nerek. Nie ma również danych
o potrzebie redukowania dawki leku
u chorych z niewydolnością wątroby.
Część kwasu ursodeoksycholowego,
która nie została wchłonięta w jelicie cienkim, zostaje przekształcona
w jelicie grubym do kwasu litocholowego. Kwas ten jest słabo rozpuszczalny
w wodzie i w sposób naturalny zostaje
wydalony ze stolcem.
18
Zastosowanie
Kamica pęcherzyka żółciowego
To najbardziej znane schorzenie, w którym stosuje się kwas ursodeoksycholowy i mimo że jest to tylko wierzchołek
góry możliwości leczniczych, lek ten
przegrywa z innymi skuteczniejszymi
procedurami medycznymi (chirurgiczne usunięcie pęcherzyka żółciowego
wraz ze złogami – preferowana droga laparoskopowa). Niska ogólna
skuteczność kwasu ursodeoksycholowego w leczeniu kamicy pęcherzyka
żółciowego związana jest z istotnymi
ograniczeniami terapii:
•kwas ursodeoksycholowy nie wykazuje działania wobec złogów żółciowych uwapnionych oraz złogów
barwnikowych, a jedynie wobec czystych złogów cholesterolowych;
•nie jest w stanie zmniejszyć wielkości
kamieni o wymiarach powyżej 20 mm
średnicy;
•musi być zachowana funkcja obkurczania się pęcherzyka żółciowego
po posiłkach;
•można go stosować wyłącznie wobec braku wskazań do leczenia
zabiegowego (powikłania kamicy
żółciowej, takie jak ostre zapalenie
pęcherzyka żółciowego czy ostre
żółciopochodne zapalenie trzustki)
lub przy przeciwwskazaniach do
leczenia operacyjnego.
Intensywne odchudzanie osób ze
znaczną otyłością (np. po operacjach
bariatrycznych zmniejszających objętość żołądka) grozi powstaniem kamicy
pęcherzyka żółciowego i jest wskazaniem do profilaktycznego zastosowania kwasu ursodeoksycholowego.
Niestety, nawrót kamicy żółciowej po
odstawieniu kwasu ursodeoksycholowe-
go dotyczy 30% pacjentów po 2 latach
i 50% pacjentów po 5 latach od zaprzestania leczenia.
Kwas ursodeoksycholowy stosowany jest z powodzeniem w przypadku
obecności lub zagrożenia kamicą przewodową cholesterolową, zarówno po
usunięciu pęcherzyka żółciowego, jak
i przy prawidłowo funkcjonującym pęcherzyku żółciowym.
Pierwotna marskość żółciowa wątroby
To choroba z grupy autoimmunologicznych, w której nabłonek dróg żółciowych niszczony jest przez własny
układ odpornościowy. Chorują głównie kobiety (90%) o układzie HLA DR8
(20–30%), u których współistnieją również inne choroby autoimmunologiczne
(zespół Sjögrena, zapalenie tarczycy).
Wykładnikiem choroby jest obecność
przeciwciał przeciwmitochondrialnych
AMA typ M2, zaś do rozpoznania niezbędne jest stwierdzenie przynajmniej
dwóch z trzech kryteriów:
•zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej,
•stwierdzenie przeciwciał AMA,
•typowy obraz histologiczny wycinka
pobranego podczas biopsji wątroby.
Kwas ursodeoksycholowy ma udowodnione działanie lecznicze w pierwotnej
marskości żółciowej wątroby, aczkolwiek konkretny mechanizm działania
leku nie jest jasny. Stosowanie leku obniża osoczowy poziom transaminaz, bilirubiny, fosfatazy alkalicznej oraz IgM.
Co więcej, czas przeżycia chorych jest
dłuższy, później zachodzą wskazania
do wykonania przeszczepu wątroby. Również histopatologiczny obraz
choroby może się cofnąć do jednego
z wcześniejszych stadiów zaawansowania. Nagromadzenie dużej ilości
hydrofobowych kwasów żółciowych
wewnątrz komórek wątrobowych, co
ma miejsce w cholestazie, powoduje
destrukcję błon organelli wewnątrzkomórkowych. Pozytywne działanie
leku w tym wypadku obejmuje zwięk-
Farmakoterapia
szenie odpływu żółci i zwiększenie jej
lepkości. Zmniejszenie stanu zapalnego i niekorzystnej przebudowy dróg
żółciowych zachodzi dzięki efektowi
immunomodulacyjnemu, jako że kwas
ursodeoksycholowy hamuje produkcję
niektórych cytotoksycznych cytokin.
Inne choroby związane z cholestazą
W pierwotnym stwardniającym zapaleniu dróg żółciowych kwas ursodeoksycholowy poprawia parametry wątrobowe i spowalnia pogłębianie się zmian
histologicznych, jednakże nie przedłuża okresu, jaki mija od rozpoznania
choroby do transplantacji wątroby.
W zespole nakładania obejmującym
autoimmunologiczne zapalenie wątroby i pierwotną marskość żółciową
(w 8–20% obie te choroby występują
razem) skuteczne leczenie obejmuje
zastosowanie kwasu ursodeoksycholowego, sterydu (prednizolon) i leku immunosupresyjnego (azatiopryna). W niealkoholowej stłuszczeniowej chorobie wątroby kwas ursodeoksycholowy obniża
poziom amonotransferaz wątrobowych
i spowalnia pogłębianie się zmian histologicznych. W cholestazie ciężarnych
kwas ursodeoksycholowy zmniejsza
świąd, poprawia niektóre parametry
wątrobowe i w porównaniu z placebo
jego zastosowanie zwiększa szanse na
urodzenie zdrowego dziecka.
Istnieją doniesienia skuteczności kwasu ursodeoksycholowego w prewencji
hepatotoksyczności chemioterapii nowotworów spowodowanej zastosowaniem metotreksatu.
Refluksowe zapalenie błony śluzowej
żołądka
Jednym z czynników toksycznie wpływających na komórki błony śluzowej
żołądka są wolne kwasy żółciowe
(dezoksycholowy, chenodeoksycholowy, cholowy, litocholowy), które nie
tylko wywołują zmiany destrukcyjne
w błonie śluzowej, ale także zmniejszają możliwości regeneracyjne na-
błonka żołądkowego. Kwas ursodeoksycholowy ma w stosunku do
wcześniej wymienionych znacznie
zredukowane właściwości toksyczne,
a w żółci zarzucanej do żołądka występuje w śladowych ilościach i stanowi jedynie 1% wszystkich kwasów żółciowych. Zastosowanie odpowiedniej
dawki leku powoduje znaczny wzrost
odsetka procentowego kwasu ursodeoksycholowego w żółci (do 50%).
Dzieje się to kosztem najbardziej toksycznych, zwłaszcza wtórnych, kwasów
żółciowych.
Interakcje i działania niepożądane
kwasu ursodeoksycholowego
Znane są niekorzystne interakcje kwasu
ursodeoksycholowego z innymi lekami:
•stosowanymi w chorobach przewodu pokarmowego – lekami zobojętniającymi kwas żołądkowy zawierającymi glin (wiążą kwas ursodeoksycholowy – należy go stosować na
godzinę przed lub 2 godziny po zażyciu leków zobojętniających) oraz
z cholestyraminą (również zmniejsza
wchłanianie kwasu ursodeoksycholowego);
•zwiększającymi wydalanie cholesterolu z żółcią – fibratami, estrogenami
i doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (wszystkie zwiększają tendencję żółci do formowania kamieni,
zatem działają przeciwnie do kwasu
ursodeoksycholowego);
•potencjalnie hepatotoksycznymi.
Przedawkowanie leku najczęściej objawia się biegunką, którą należy leczyć
objawowo.
Działania niepożądane kwasu ursodeoksycholowego obejmują możliwość
wystąpienia:
•objawów ze strony przewodu pokarmowego – biegunki, zaparcia, dyspepsji, bólów brzucha, metalicznego
posmaku w ustach;
•objawów skórnych – wysypki, nadmiernej suchości skóry, nadmiernej
łamliwości włosów.
Przeciwwskazania do stosowania kwasu ursodeoksycholowego to:
•czynna choroba wrzodowa żołądka
lub dwunastnicy,
•przewlekłe stany zapalne jelita cienkiego i grubego (aczkolwiek zastosowanie kwasu ursodeoksycholowego
w przypadku współistnienia colitis
ulcerosa i pierwotnego stwardniającego zapalenia dróg żółciowych
skutkowało istotnie mniejszą ilością
nowych przypadków raka jelita grubego),
•niewydolność wątroby,
•niedrożność dróg żółciowych.
Kwas ursodeoksycholowy nie wpływa
negatywnie na płodność i nie działa
również teratogennie, mimo to jednak
nie jest zalecany do stosowania w czasie ciąży. Nie przeprowadzono badań
nad zawartością kwasu ursodeoksycholowego w mleku ludzkim, zatem
również matkom karmiącym odradza
się stosowanie tego leku.
Dawkowanie
Kwas ursodeoksycholowy stosuje się
doustnie podczas posiłków:
•w kamicy żółciowej – 8-10 mg/kg/d
w 2-3 dawkach podzielonych (u osób
otyłych do 15 mg/kg/d) przez 6-24
miesiące pod kontrolą poziomu transaminaz i fosfatazy alkalicznej; po
ultrasonograficznie potwierdzonym
rozpuszczeniu kamieni leczenie należy kontynuować jeszcze przez
3 miesiące,
•przy zapobieganiu kamicy żółciowej
u osób otyłych w czasie szybkiego odchudzania – 2-10 mg/kg/d
w 2 dawkach podzielonych,
•w pierwotnej żółciowej marskości
wątroby w większych dawkach –
13-15 mg/kg/d w 2-3 dawkach podzielonych przez 1-2 lata,
•w refluksowym zapaleniu błony śluzowej żołądka – 250 mg/d przed
snem.
dr med. Łukasz Szczygieł
19