Leki_p_miazdzycowe

Farmakologia
środków
przeciwmiażdżycowych
MIAŻDŻYCA
przewlekła choroba dużych i średnich tętnic
związana ze złożonymi zmianami błony centralnej wywołanymi
przez gromadzenie się:
lipidów,
kompleksów węglowodanowych,
tkanki włóknistej,
złogów Ca2+, z towarzyszącymi zmianami w części środkowej
naczyń.
Powikłania (najczęstsze):
zawał serca
udar mózgu
Jest najczęstszą przyczyną
zgonów !!!!
w krajach rozwiniętych.
Miażdżyca
lokalizacja – duże i średnie naczynia tętnicze
początek – dzieciństwo
u osób starszych – praktycznie w każdym naczyniu
tętniczym
przyczyna około 50% wszystkich zgonów w krajach
rozwiniętych
Kliniczny wyraz miażdżycy:
Arteriosclerosis obliterans
Tętniaki – aorty, naczyń mózgowych
Zatory tętnicze – naczynia wieńcowe, mózgowe, nerkowe
Czynniki ryzyka
1. ustalone (nie podlegające zmianom):
2. potencjalnie podlegające zmianom (np. pod wpływem leczenia)
3. czynniki o nie potwierdzonym w pełni znaczeniu
Ad. 1. ustalone (nie podlegające zmianom):
wiek
płeć męska
genetyczne (uwarunkowania rodzinne – zaburzenia
gospodarki lipidowej i metabolicznej ściany
naczyń np. homozygotycznahipercholesterolemia
z brakiem receptorów dla LDL)
Czynniki ryzyka
(c.d.)
Ad.2 potencjalnie podlegające zmianom (np. pod wpływem leczenia):
bardzo silnie skorelowane
nadciśnienie tętnicze
cukrzyca
hiperlipidemie
palenie tytoniu
słabiej skorelowane
osobowość
status ekonomiczny
otyłość
dna moczanowa
brak ruchu (wysiłku fizycznego)
doustne środki antykoncepcyjne
nadużywanie alkoholu
Czynniki ryzyka
(c.d.)
Ad.3 Czynniki o nie potwierdzonym w pełni znaczeniu:
zwiększone stężenia:
homocysteiny
fibrynogenu
białka C-reaktywnego
czynniki zakaźne:
Helicobacter pyroli
Chlamydia
CZYNNIKI PRZYSPIESZAJĄCE ROZWÓJ MIAŻDŻYCY
Cukrzyca (typu 1 i 2) – wzrost glikozylacji kolagenu i
przylegania LDL do ściany naczyniowej,
zmniejszenie wychwytu LDL przez wątrobę
Otyłość, głównie brzuszna – ct2, nadciśnienie,
hiperlipidemia
Zespół nerczycowy – wzrost wątrobowej produkcji lipidów i
lipoprotein
Niedoczynność tarczycy – zmniejszenie liczby receptorów
LDL w wątrobie
Wzrost stężenia homocysteiny - ???, źródło nadtlenku
wodoru i innych reaktywnych form tlenu
Wzrost stężenia lipoproteiny A - ???
Teorie powstania miażdżycy
uszkodzenie śródbłonka naczyniowego
wzajemne wpływy między ścianą naczynia a płytkami,
leukocytami, lipidami krwi, proliferacją komórek
mięśniówki gładkiej
przenikanie i gromadzenie lipidów w ścianie naczyń oraz
zaburzenia procesu ich usuwania ze ściany
teoria wtórnych zmian zakrzepowych, owrzodzeń z
towarzyszącym włóknieniem oraz odkładaniem soli wapnia
W warunkach prawidłowych
w
komórkach śródbłonka naczyniowego
syntetyzowane są związki działające
naczynio-rozszerzająco:
tlenek azotu (NO) – działanie antyadhezyjne i antyproliferacyjne
prostacyklina i trombomodulina – przeciwzakrzepowo
tkankowy aktywator plazminogenu (tPA) – fibynolitycznie
MIAŻDŻYCA
stanowi przewlekły toczący się
w
błonie wewnętrznej tętnic
proces zapalny.
Na rolę
zaburzeń czynności śródbłonka
w procesie miażdżycowym
wskazuje
lokalizacja zmian miażdżycowych w rozwidleniach
i miejscach odejścia tętnic,
czyli w miejscach gdzie
czynność śródbłonka jest uszkodzona
w wyniku:
turbulentnego przepływu
zwiększonego gradientu naprężenia ścinającego.
KONSEKWENCJE
DYSFUNCJI ŚRÓDBŁONKA
wzrost adhezji płytek
wzrost przylegania monocytów
(metaloproteinazy=kolagenaza, stromielizyna – rozpuszczenie kolagenu
– pęknięcie blaszki)
spadek produkcji inhibitorów wzrostu:
•NO (tlenek azotu),
•IGF (insulinopodobny czynnik wzrostu)
wzrost produkcji aktywatorów wzrostu:
•PDGF (płytkowy czynnik wzrostu) ,
•(FGF- czynnik wzrostu fibroblastów)
wzrost odkładania cholesterolu w błonie wewnętrznej
CZYNNIKI USZKADZJĄCE ŚRÓDBŁONEK
nadciśnienie (czynnik hemodynamiczny)
niedotlenienie
niektóre funkcje lipidowe
kininy
kwasy żółciowe
homocysteina
amylaza
neuraminidaza
bakterie, wirusy, riketsje
endo- i egzotoksyny
stres (katecholaminy – skurcz komórek śródbłonka – wzrost
przepuszczalności śródbłonka)
genetycznie uwarunkowana wrażliwość śródbłonka na
uszkodzenie
Lipoproteiny o małej gęstości (LDL) przenoszą cholesterol z
wątroby i jelit do różnych tkanek, w których jest
wykorzystywany do naprawy błon komórkowych i syntezy
steroidów,
Cząsteczki HDL dostarczają cholesterol do wątroby, która go
wydala lub przetwarza.
Klasyczna teoria rozwoju miażdżycy głosi, że jest ona
powodowana przez nadmiar LDL, które gromadzą się na
ścianach naczyń krwionośnych.
Nowsze badania dowodzą, że lipoproteiny te gromadzą się
wewnątrz tych ścian, gdzie ich składniki zostają utlenione lub
ulegają innym przekształceniom.
Tak zmodyfikowane inicjują stan zapalny, który stopniowo i
niebezpiecznie zmienia tętnice.
ROLA KOMÓREK PIANKOWATYCH
W ROZWOJU MIAŻDŻYCY:
Dysfunkcja śródbłonka →
transcytoza lipoprotein →
odkładanie utlenionych lipoprotein w błonie wewnętrznej →
fagocytoza przez makrofagi i komórki mięśni gładkich →
komórki piankowate
Komórki piankowate
aktywują:
limfocyty T – dysfunkcja śródbłonka
wolne rodniki tlenowe
IL – 1
FGF (czynnik wzrostu fibroblastów)
TNF
IGF – 1 (insulinopodobny GF)
TGF (transformacyjny GF)
Co prowadzi do :
Migracji i proliferacji komórek mięśni gładkich z błony
środkowej do wewnętrznej, gdzie dochodzi również do
produkcji kolagenu i macierzy pozakomórkowej.
W wyniku proliferacji komórek mięsni gładkich i syntezy
zrębu pozakomórkowego objętość blaszki miażdżycowej
wzrasta.
Fazy zmian miażdżycowych
(wg American Heart Association)
Typ I – obecność komórek piankowatych
Typ II – zwiększenie się liczby komórek piankowatych i
pojawianie się zmian komórek mięsni gładkich
Typ III – gromadzenie się lipidów i rozpoczynające się zwłóknienie
Typ IV – pojawienie się blaszek miażdżycowych - tzw. rdzeń
(estry cholesterolu – kryształy i upłynnione, martwicze
resztki tkankowe)
Typ V – j.w. oraz otoczka (głownie kolagen i komórki mieśni
gładkich)
•Va – wyraźny rdzeń lipidowy
•Vb – zwapnienia
•Vc – brak wyodrębnionego rdzenia, duża ilość tkanki łącznej
Typ VI – powikłanie blaszek miażdżycowych – nadżerki błony
wewnętrznej okrywające blaszkę lub pękniecie blaszki co prowadzi
do adhezji i agregacji płytek krwi.
Typ I - III – faza odwracalna
ROLA
HIPERLIPOPROTEINEMII
W POWSTAWANIU
MIAŻDŻYCY
uszkodzenie śródbłonka
aktywacja płytek
aktywacja krzepnięcia osocza
hamowanie fibrynolizy
hamowanie syntezy PGI 2
proliferacja komórek mięśni gładkich
Czynniki ryzyka związane z hipertriglicerydemią
(wg Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego, 2000)
dominacja VLDL, LDL
(łatwiej przenikają przez ścianę tętnicy, bardziej podatne
na oksydacyjną modyfikację)
obniżenie HDL
nasilona lipemia poposiłkowa
(wzrost ilości częściowo skatabolizowanych lipoprotein
poposiłkowych = remnantów chylomikronów –
aterogeność zbliżona do LDL)
zwiększone stężenie fibrynogenu
Uważa się triglicerydemia jest czynnikiem niezależnym od
stężenia HDL, a nawet sądzi się, że istnieje
odwrotna zależność między
stężeniem cholesterolu-HDL a stężeniem triglicerydów we krwi.
REKOMENDOWANE DOCELOWE WARTOŚCI LIPIDÓW KRWI
ZALECANE
GRANICZNEWYSOKIE
WYSOKIE
Wysokie, jeśli + 2
czynniki ryzyka
ChNS
CHOLESTEROL
CAŁKOWITY
<200(5.2)
200-239 (5.2-6.2)
>240(6.2)
LDL
<130(3.4)
130-159(3.4-4.1)
>160(4.1)
120-199 (1.4-2.3)
>200 (2.3)
optymalnie<100
ChNS- 60-70
HDL
MĘŻCZYŹNI
>40(1.04)
KOBIETY
>50(1.30)
TG
<120 (1.4)
KLINICZE PRZEJAWY
MIAŻDŻYCY
choroba wieńcowa serca
zawał mięśnia serca
choroba wykryta dzięki testom wysiłkowym i metodami
obrazowymi
choroba naczyniowa mózgu:
•
przejściowy epizod niedokrwienny
•
udar
•
wykryta dzięki metodom obrazkowym
choroba naczyń obwodowych
•
chromanie przestankowe
•
zwężenie tętnicy nerkowej
bezobjawowe – wykrycie metodami obrazowymi
Leczenie farmakologiczne
miażdżycy
Zmniejszanie czynników ryzyka związanych z etiopatogenezą:
obniżanie stężenia cholesterolu (całkowitego i LDL)
(hiperlipidemia)
obniżanie stężenia triglicerydów (hipertriglicerydemia)
leczenie przeciwzakrzepowe (nie będące przedmiotem
wykładu)
Grupy leków
żywice wiążące kwasy żółciowe
statyny
fibraty
kwas nikotynowy i jego pochodne
leki wpływające na transport cholesterolu (ezetymib, inhibitory CETP)
probukol (w Polsce nie stosuje się, w USA wycofany)
nienasycone kwasy tłuszczowe (tylko pomocniczo)
Żywice wiążące kwasy żółciowe tłuszczowe
(tzw. żywice jonowymienne)
Leki:
Kolestyramina (Vasosan P),
Kolestipol
Mechanizm działania:
Nasilają wydalanie kwasów żółciowych z kałem przerywając
w ten sposób krążenie jelitowo-wątrobowe.
Zredukowanie puli kwasów żółciowych prowadzi do
kompensacyjnego wzrostu syntezy tych kwasów z
cholesterolu i do kompensacyjnego wzrostu liczby receptorów
dla LDL w hepatocytach
Stąd wzrost wychwytu LDL z krążenia.
Żywice jonowymienne
Leki: cholestyramina (Vasosan P), kolestypol
Wskazania:
hipercholesterolemia - zwłaszcza hiperlipoproteinemia typu
II a
świąd skóry wywołany cholemią
hiperbilirubinemia
biegunki po resekcji jelita cienkiego
Można stosować u dzieci (od 6 r.ż.) i u kobiet w ciąży!
Przeciwwskazania:
pierwotna homozygotyczna hipercholesterolemia
hipertriglicerydemia (hiperlipidemia mieszana)
niewydolność wątroby
niedrożność dróg żółciowych
Żywice jednak powodują wzrost syntezy VLDL, co prowadzi do
zwiększenia stężenia triglicerydów (stąd pożądane łączenie ich z
innymi lekami np. fibratami czy statynami zwłaszcza w
hipercholesterolemii typu IIb i IV).
Nie są skuteczne w homozygotycznej genetycznej (rodzinnej)
hipercholesterolemii.
Objawy uboczne:
Zaparcia, nudności, uczucie pełności, wzdęcia
ewentualnie zapobiegać (przez łagodne środki przeczyszczające)
Mogą być kojarzone ze wszystkimi lekami hipolipemicznymi.
Interakcje:
Z innymi anionowymi lekami np. digoksyna, warfaryna, leki
moczopędne tiazydowe, tyroksyna,
Fibraty (pochodne kwasu fibrynowego)
Leki:
Pierwowzór klofibrat (obecnie praktycznie nie stosuje się)
bezafibrat, fenofibrat, gemfibrozil, etofibrat, cyporfibrat, klofibrid,
Mechanizm działania:
Obniżają zarówno poziom triglicerydów jak i lipoprotein
bogatych w cholesterol (szczególnie VLDL).
Jest to prawdopodobnie związane z aktywacją jądrowego
czynnika transkrypcyjnego:
perixosome proliferator-activated receptor-alpha (PPAR-α).
To prowadzi do wzrostu lipolizy triglicerydów przez odpowiednią
lipazę oraz do umiarkowanego wzrostu HDL.
Czasem jednak daje wzrost LDL (co winno być kompensowane
podawaniem innych leków).
Wskazania:
hipertriglicerydemie (zwłaszcza hiperlipoproteinemie typ
III, V, IV)
Uwaga: przy bardzo wysokich wyjściowych stężeniach TG
może dojść do niekorzystnego wzrostu LDL w krążeniu hiperlipoproteinemia typu I
Niektóre z tych leków dają obniżenie fibrynogenu (np.
benzfibrat).
Korzystne działanie u chorych na cukrzycę,
poprawiają tolerancję glukozy.
Kiedy leczyć hipertriglicerydemię?
Umiarkowana hipertriglicerydemia – 200-500mg/dl –
niezależny czynnik ryzyka udarów mózgu
Hipertriglicerydemia + niskie stężenie HDL = ChNS = leczyć!!
Hipertriglicerydemia>1000mg/dl = ryzyko ostrego zapalenia
trzustki = leczyć!!!
Objawy uboczne fibratów
zaburzenia żołądkowo-jelitowe,
zmiany skórne,
bezsenność,
zaburzenia potencji,
wypadanie włosów
zapalenia mięśni (aktywacja fosfatazy kreatyninowej)
wzrost stężenia mocznika i transaminaz,
ryzyko kamicy pęcherzyka żółciowego.
Klofibrat- wzrost umieralności (przy stosowaniu go jako leku
zapobiegającego zawałowi).
Dyskusyjne doniesienia o wzroście zachorowalności na
nowotwory.
Nie należy stosować w ciąży, w okresie karmienia piersią, u osób z
uszkodzeniami wątroby i nerek, z kamicą żółciową.
Kwas nikotynowy – niacyna
Ma właściwości witaminy, ale działanie hipolipemiczne występuje
w dawkach wyższych niż witaminowych.
Mechanizm:
Hamuje wydzielanie VLDL (na drodze zmniejszenia
wchłaniania wolnych kwasów tłuszczowych do wątroby) i
dalej LDL na drodze zwiększenia aktywności lipazy co
prowadzi do obniżenia stężenia triglicerydów.
↓syntezy apo-B-100,
↓ syntezy LpA w wątrobie
Częściowo działa na obniżenie aktywności reduktazy HMG-CoA.
Skuteczny we wszystkich rodzajach hiperlipemii tak w
monoterapii jak w skojarzeniu z innymi lekami.
Kwas nikotynowy rozszerza naczynia krwionośne: stosowany
również w chorobach naczyń obwodowych.
Objawy uboczne kwasu nikotynowego:
uciążliwe zaczerwienie twarzy,
uczucia gorąca,
skórne odczyny alergiczne,
zaburzenia żołądkowo-jelitowe,
zaburzenia tolerancji glukozy (przeciwwskazany w cukrzycy,
osłabia działanie leków przeciwcukrzycowych),
zmniejsza wydalanie kwasu moczowego (możliwość
zaostrzenia dny moczanowej).
zaostrzenie choroby wrzodowej, zapalenie jelita grubego,
Przeciwwskazania:
uszkodzenia wątroby, w świeżym zawale serca, w jaskrze
Acipimoks - działanie analogiczne jak niacyna
Mniej objawów niepożądanych ze strony skóry i przewodu
pokarmowego. Nie daje objawów nietolerancji glukozy.
Ezetymib
Ezetymib należy do nowej grupy leków hipolipemicznych
Mechanizm :
Redukujący wpływ na stężenie cholesterolu w surowicy jest wynikiem
hamowania absorpcji w jelicie cholesterolu pochodzenia pokarmowego i z
żółci (łączy się z białkiem Niemann-Pick C1 like 1 (NPC1L1) w nabłonku
błony śluzowej jelita).
Farmakokinetyka ezetymibu
Ezetymib szybko wchłania się z jelita
cienkiego, a w wątrobie ulega
glukoronizacji.
Jego metabolit jest jeszcze bardziej
aktywny od samego leku.
T1/2 ezetymibu jest długi i wynosi 22
godz
Prowadzi to do obniżenia dopływu cholesterolu do wątroby,
która kompensacyjnie wykorzystuje cholesterol z krwi.
Ezetymib może również zmniejszać stężenie remnantów
chylomikronów, co może mieć także znaczenie w redukcji
ryzyka sercowo-naczyniowego.
Jak wynika z dotychczasowych obserwacji, lek ten może znaleźć
większe zastosowanie w terapii skojarzonej (zwłaszcza ze
statynami) niż w monoterapii.
Dawkowanie
doustnie raz na dobę niezależnie od pory dnia i posiłków
dawka dobowa 10 mg i nie musi być korygowana ze
względu na stan wydolności nerek
w razie istotnego upośledzenia funkcji wątroby lek ten jest
niezalecany
ezetymib w dawce 10 mg może być również bezpiecznie
stosowany u dzieci i u kobiet w ciąży.
Ezetymib jest dobrze tolerowanym lekiem.
Rzadko - ciężkie uszkodzenia wątroby po zastosowaniu
ezetymibu przebiegające w postaci ostrego
autoimmunologicznego zapalenia wątroby lub zapalenia z
towarzyszącą nasiloną cholestazą
Probukol (obecnie rzadko – wycofany większości krajów)
Mechanizm działania:
Pobudza katabolizm LDL niezależnie od toru receptorowego.
Hamuje oksydacyjna modyfikacje LDL (ox-LDL) zwalniając
tempo powstawania komórek piankowatych.
Obniża też HDL (!!!)
Działa przeciwmiażdżycowo niezależnie od obniżenia stężenia
cholesterolu.
Objawy uboczne:
Wydłuża odcinek QT w EKG, stąd bardzo ostrożnie w
nadpobudliwości komór.
Zaburzenia żołądkowo-jelitowe, bóle głowy, bezsenność.
Inhibitory CETP
(białko transportujące estry cholesterolu),
Spośród nich w badaniach klinicznych stosowany jest anacetrapib
(600 mg/dobę) i evacetrapib (100 mg/dobę), które mogą zwiększać
stężenie HDL cholesterolu.
Badania na zwierzętach doświadczalnych sugerują, że długotrwałe
hamowanie CETP przez te leki zmniejsza podatność na rozwój
miażdżycy.
Torcetrapib, dalcetrapib to kolejne CETP inhibitory obecnie w
badaniach klinicznych III fazy.
Obecnie pojawiły się głosy sceptyczne, ze względu na niską
efektywność i pewne działania niepożądane pojawiające się w
trakcie leczenia (10.12.2015).
Porównanie działania hipolipemizującego rozuwastatyny na tle
innych statyn (badania STELLAR)
Jones et al.. 2006
Wybrane mechanizmy działania statyn hipolipemizujących
mogące odpowiadać za efekt stabilizacji blaszki miażdżycowej
•poprawa wydzielniczej funkcji śródłonka poprzez obniżenie LDL-cholesterolu
•wzmocnienie aktywności śródbłonkowej syntazy tlenku azotu (eNOS) poprzez
bezpośredni wpływ na mRNA eNOS
•zmniejszenie ilości lipidów w strukturze blaszki
•przyspieszenie przemian estrów cholesterolu (czynnik niestabilności) do
kryształów cholesterolu w zrębie lipidowym blaszki
•procentowe zwiększenie ilości kolagenu w blaszce miażdżycowej, a także wzrost
jego syntezy sprzyjający stabilizacji blaszki
•wzrost aktywności komórek mięśniówki gładkiej i możliwość wzmocnienia
cytoszkieletu blaszki (potencjalnie tylko dla prawastatyny)
•zmniejszenie stężenia metaloproteinaz - enzymów degradujących macierz
łącznotkankową i odpowiedzialnych za efekty niestabilności
•wpływ na czynniki adhezji śródbłonkowej i przepuszczalność bariery
śródbłonkowej i zmniejszenie przechodzenia makrofagów do warstwy
podśrółbłonkowej
•wpływ na czynniki i parametry zapalne - potencjalne zmniejszanie
zewnątrzpochodnych przyczyn niestabilności blaszki miażdżycowej
•zmniejszanie procesów oksydacji LDL i wzmacnianie endogennych układów
przeciwutleniających
Leki:
Fluwastatyna – 10-80mg/24h
Lowastatyna – prolek; 10-80mg/24h
Prawastatyna – 10-80mg/24h
Simwastatyna – prolek; 5-80mg/24h
Atorwastatyna – 10-80mg/24h
Rosuwastatyna – 5-10mg/24h
Dawkowanie:
w 1 dawce dobowej przed snem,
wyjątek atorwa- i rowastatyna
STATYNY – JAK DZIAŁAJĄ ?
EFEKT KLASYCZNY – wpływ na stężenie cholesterolu
EFEKT PLEJOTROPOWY – zwolnienie progresji i
odwrócenie zmian miażdzycowych
Inhibitory HMG-CoA
↑ syntezy receptorów dla LDL
↓LDL, ↓TG, ↑HDL
Efekt plejotropowy
Wskazania:
Hipercholesterolemie - skuteczne w heterozygotycznej
rodzinnej hipercholesterolemii
Hiperlipidemie mieszane - zwłaszcza hiperlipoproteinemie IIa
i IIb oraz typ III niereagujący na fibraty
Pierwotna i wtórna prewencja epizodów sercowych
STATYNY – JAK DZIAŁAJĄ ?
HMG-CoA
Inhibitory reduktazy
HMG-CoA
Kwas mewalonowy
Pirofosforan izopentenylu
Geranylogenarylopirofosforan
Białka
geranylogeranylowane
Ras : proliferacja & wzrost
RhoA : NOS-3 ET-1-S
Rac-1 : NAD(P)H oxidaza
Cdc42 : actin cytoskeleton
p38MAP kinaza: apoptoza
Farnezylopirofosforan
KLASYCZNE
DZIAŁANIE
cholesterol
Farnezyl
Białka
farnezylowane
dolichole
ubichinony
Jaki zatem mechanizm pozwala statynom osiągnąć tak
liczne i różnorodne efekty?
Odpowiedzią na to pytanie są niesteroidowe izoprenoidy,
powstające w następstwie przemian mewalonianu.
Związki te, takie jak pirofosforan farnezylu i pirofosforan
geranylogeranylu, odgrywają ważną rolę w procesach
potranslacyjnych (prenylacji) wielu białek komórkowych
Statyny, hamując szlak przemian mewalonianu, a zarazem
prenylację białek komórkowych, regulują procesy:
wzrostu,
proliferacji,
dojrzewania,
endocytozy,
apoptozy komórek.
Ich wpływowi podlegają również: s
sygnalizacja komórkowa,
transport błonowy,
kształty komórek,
ruchomość (ruchliwość komórek) .
Jak dotąd udowodniono, że statyny osiągają swój efekt
przeciwzapalny poprzez stymulację receptora PPARα
(peroxisome proliferator-activated receptor)
i pośrednio w wyniku hamowania aktywności kinazy białkowej C .
Ponadto, wpływając na liczne procesy, regulują aktywność białka:
p27kip1,
MAPK (mitogen-activated protein kinase)
czynnik jądrowy NFk(B (nuclear factor-k B)
AP-1 (activator protein-1).
Dowiedziono również, że regulowana przez statyny aktywność
śródbłonkowej syntazy tlenku azotu (endothelial NO synthase –
eNOs) i ekspresja trombomoduliny wymaga udziału KLF-2
(Kruppel-like factor-2).
Objawy uboczne statyn
Ogólnie dobrze tolerowane
Przejściowe zaburzenia ze strony układu pokarmowego
Najważniejsze działania niepożądane:
Miopatie !!!
Wzrost poziomu transaminaz – 3-krotny wzrost –
przejściowy, jeśli brak innych wykładników
uszkodzenia wątroby – kontynuowanie terapii
Ostrożnie!!! – u osób z już istniejącym uszkodzeniem
wątroby
Wzrost transaminaz> 3-krotnego – wskazanie do
zakończenia terapii
Wzrost stężenia kinazy kreatyninowej, i ryzyko miopatii
– osoby obciążone dużym wysiłkiem fizycznym!!!
Duże dawki – uszkodzenie komórek wątroby i mięśni szkieletowych
(2-3 krotny wzrost AST i ALT jest wskazaniem do przerwania
leczenia – konieczność kontroli co 4-6 tygodni).
Ryzyko miopatii rośnie podczas kojarzenia z fibratami i
kwasem nikotynowym.
(wskazanie monitorowanie stężenia fosfokinazy kreatyny i poinformowanie
chorego o zgłoszenia się do lekarza w razie bólu, osłabienia mięśni i
pojawienia się brązowego zabarwienia moczu)
Rabdomioliza
- rozpad komórek szkieletowcyh
wraz z niewydolnością nerek jako wynik skojarzonej terapii ceriwastatyny z
gemfibrozilem
stanowiły o wycofaniu leku ze sprzedaży od 2001 r.
(31 zgonów łącznie)
Przeciwwskazania do stosowania statyn
- czynna lub przewlekła choroba wątroby
- ciąża i okres karmienia
- utrwalony podwyższony poziom transaminaz (Alat,
Aspat) bez jasnej etiologii
- miopatia
- jednoczesne stosowanie cyklosporyny, makrolidów,
leków przeciwgrzybiczych – wzrost
toksyczności!!!
JAKO LEKI UZUPEŁNIAJĄCE STOSUJE SIĘ:
Preparaty tłuszczu rybiego zawierające kwasy omega 3 (pochodne
kwasu linolenowego: eikozapentaenowy EPA, dokozaheksaenowy
DHA) - tłuszcz ryb morskich.
EPA współzawodniczy z kwasem arachidonowym jako substrat dla
cyklooksygenazy.
EPA hamuje produkcję TXA2 na rzecz TXA3 o słabszym działaniu.
EPA nie wpływa na PGI. W wyniku przemian EPA powstają
leukotrieny o mniejszej aktywności B5 zamiast B4.
Kwasy omega 3 korygują zwłaszcza stężenie VLDL, ale przy
wysokich wyjściowych stężeniach TG mogą zwiększać stężenie
LDL i apoB, a zmniejszać HDL i apoA.
Preparaty: Trienyl, Linokaps.
Polienofosfatydylocholina, preparat: Lipostabil forte, Lipostabil N
zawierające min.kwas dezoksycholowy, tokoferol. Stosuje się
wspomagająco w hiperlipoproteinemii typu II i IV.
Kwas dikawowochinowy - wyciąg z karczochów. Preparat: Cynarex.
Zalecany w IV typie hiperlipoproteinemii.
Silver Spring, MD - powołując się na brak korzyści sercowonaczyniowych, FDA cofnęła dopuszczeniae do stosowania niacyny i
kwasu fenofibrynowego ze statynami w leczeniu wysokiego poziomu
cholesterolu [ 1 ] .
Dotyczy to również stosowania preparatów Advicor (niacyna o
przedłużonym uwalnianiu / lowastatyna) i Simcor ( niacyna o
przedłużonym uwalnianiu / simwastatyna) [ 2 ] . Oba leki były
dobrowolne wycofane pod koniec 2015 roku przez firmę
produkującą te leki tj. Abbvie.
Medscape Pharmacists, April 15, 2016
1. Food and Drug Administration. Withdrawal of approval of indications related to the
coadministration with statins in applications for niacin extended-release tablets and
fenofibric acid delayed-release capsules. Federal Register, April 18, 2016.
2. Food and Drug Administration. Withdrawal of approval of new drug applications for
Advicor and Simcor. Federal Register, April 18, 2016.
Leczenie statynami a nasilenie obwodowej
insulinooporności u chorych na cukrzycę typu 2
(????)
Koh et al. „Atorvastatin causes insulin resistance and increases ambient glycemia in
hypercholesterolemic patients” Journal of the American College of Cardiology, 2010; 55:1209–16
Fraulob et al. „Beneficial effects of rosuvastatin on insulin resistance, adiposity, inflammatory
markers and non-alcoholic fatty liver disease in mice fed on a high-fat diet”, Clinical Science,
2012; 123: 259–270
Ewolucja koncepcji leczenia stabilnej choroby wieńcowej od
kwasu acetylosalicylowego (ASA) i leków wieńcowych do ASA
i leków stabilizujących blaszkę miażdżycową
(wg Opolskiego i Filipiaka)
Dziękuję za uwagę