pełna wersja w pdf

12
Alergia Astma Immunologia 2011, 16 (1): 12-16
Remodeling dróg oddechowych
– wpływ glikokortykosteroidów,
β2-mimetyków oraz leków antyleukotrienowych
Airway remodeling – experimental studies on effects of corticosteroids,
β2-agonists and antileukotrienes
DOMINIKA OLEŚ1, ALEKSANDRA SZCZEPANKIEWICZ1, ANNA BRĘBOROWICZ2
Pracownia Badań Komórkowych i Molekularnych Kliniki Pneumonologii, Alergologii Dziecięcej,
Immunologii Klinicznej Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu
2
Klinika Pneumonologii, Alergologii Dziecięcej, Immunologii Klinicznej Uniwersytetu Medycznego
w Poznaniu
1
Streszczenie
Summary
Remodeling dróg oddechowych obserwowany u chorych na astmę
oskrzelową jest procesem obejmującym szereg niekorzystnych zmian
w obrębie takich struktur jak: nabłonek oskrzelowy, miocyty oskrzeli,
naczynia krwionośne oraz komórki kubkowe. W wyniku remodelingu dochodzi do niekorzystnych zmian czynnościowych układu oddechowego
na skutek zwiększenia oporu przepływu powietrza w oskrzelach. Dalsze
konsekwencje czynnościowe polegają na pogorszeniu wydolności płuc.
Istotną rolę w procesie remodelingu odgrywa nabłonek oskrzelowy ze
względu na jego funkcje ochronne oraz wydzielnicze. W przebiegu wyżej
opisanego procesu dochodzi do uszkodzenia komórek nabłonkowych
w wyniku działania licznych czynników (m.in. proteaz, metaloproteaz,
elastazy), co z kolei prowadzi do upośledzenia funkcji ochronnych nabłonka. Stosowanie wziewnych leków umożliwia osiągnięcie wysokiego
stężenia bezpośrednio w drogach oddechowych, co zwiększa szybkość
działania tych leków. Jednakże terapia z wykorzystaniem wziewnych
leków wiąże się z ich bezpośrednim działaniem na komórki nabłonka
oskrzeli, dlatego istotne jest określenie wpływu poszczególnych grup
leków na stan i funkcjonowanie komórek nabłonkowych. W niniejszej
pracy przedstawiono zmiany zachodzące w drogach oddechowych podczas procesu przebudowy oraz aktualny stan wiedzy na temat wpływu
leków na remodeling.
Airway remodeling observed in asthmatic patients is a process involving the number of negative changes within the following structures:
bronchial epithelium, bronchial miocytes, blood vessels and goblet
cells. Remodeling contributes to adverse changes in the airways due
to increased airflow resistance in the bronchi. Further effects depend
on functional deterioration of lung function. Bronchial epithelial cells
play an essential role in this process, because of their protective and
secretory functions. Remodeling leads to the damage of epithelial cells
by activating numerous factors (proteases, metaloproteinases, elastases), which in turn impairs the protective function of the epithelium.
The use of inhaled drugs provides the direct action in the airways and
increases the speed of action of these drugs. However, as treatment
with inhaled drugs is related to their direct effect on bronchial epithelial cells, it is important to determine the influence of particular
groups of drugs on the morphology and function of epithelial cells.
The following paper describes changes in the airways observed during
remodeling, and current knowledge on the influence of drugs on the
airways’ structure and function.
Keywords: asthma, airway remodeling, drugs
Słowa kluczowe: astma, remodeling, leki
© Alergia Astma Immunologia 2011, 16 (1): 12-16
www.alergia-astma-immunologia.eu
Przyjęto do druku: 4.02.2011
Wykaz skrótów
AP-1 (activator protein 1) – aktywator białek 1
C/EBP (CCAAT/enhancer binding protein) – białko wiążące
się z sekwencją CCAAT
EGF (epidermal growth factor) – naskórkowy czynnik
wzrostu
FEV1 (forced expiratory volume in one second) – natężona
objętość wydechowa pierwszosekundowa
Adres do korespondencji / Address for correspondence
mgr Dominika Oleś
Pracownia Badań Komórkowych i Molekularnych Kliniki Pneumonologii,
Alergologii Dziecięcej, Immunologii Klinicznej
ul. Szpitalna 27/33, 60-572 Poznań
tel.: 61 849 13 37, fax: 848 01 11
e-mail: [email protected]
FGF (fibroblast growth factor) – czynnik wzrostu fibroblastów
FVC (forced vital capacity) – natężona pojemność życiowa
GM-CSF (granulocyte macrophage clony stmulating factor) – czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów
i makrofagów
IL5 (interleukin 5) – interleukina 5
MMP-9 (matrix metallopeptidase 9) – metaloproteinaza
macierzy zewnątrzkomórkowej-9
Oleś D i wsp.
Remodeling dróg oddechowych – wpływ glikokortykosteroidów...
13
NF-κB (nuclear factor-κB) - czynnik jądrowy κB
PDGF (platelet-derived growth factor) – płytkowy czynnik
wzrostu
TNF-α (tumor necrosis factor) – czynnik martwicy guza
TGF-β (transforming growth factor) – transformujący
czynnik wzrostu
TIMP-1 (metallopeptidase inhibitor) – inhibitor metaloproteinazy
VEGF (vascular endothelial growth factor) – śródbłonkowy czynnik wzrostu
Wstęp
nowagi pomiędzy stężeniem TGF-β i EGF [1]. W badaniach
klinicznych wykazano, że stopień uszkodzenia nabłonka
jest skorelowany z nadwrażliwością dróg oddechowych,
co wskazuje zarazem na związek z rozwojem astmy oraz
ze stopniem ciężkości choroby. Z uwagi na podstawową
funkcję komórek nabłonkowych, jaką jest tworzenie bariery chroniącej przed zanieczyszczeniami i alergenami
wdychanymi z zewnątrz, zmniejszanie liczby komórek
nabłonkowych w wyniku ich złuszczania prowadzi do
upośledzenia funkcji ochronnych nabłonka oraz do zwiększenia podatności pacjenta na działanie alergenów [5].
W przebiegu przewlekłej choroby układu oddechowego,
jaką jest astma oskrzelowa, dochodzi do niekorzystnych
przekształceń strukturalnych dróg oddechowych, zwanych
remodelingiem. Na proces ten składa się szereg patologicznych zmian, obejmujących: złuszczanie się nabłonka
oskrzeli, zwłóknienie podnabłonkowe, hiperplazję komórek kubkowych, przerost miocytów oskrzeli, angiogenezę
w obrębie warstwy podśluzowej oraz zwiększone odkładanie składników macierzy zewnątrzkomórkowej [1].
Remodeling dróg oddechowych
Przewlekły stan zapalny dróg oddechowych w astmie jest uważany za główną i bezpośrednią przyczynę
remodelingu. Dochodzi wówczas do zwiększenia liczby
komórek zapalnych, takich jak eozynofile, makrofagi, czy
limfocyty T, które poprzez produkcję mediatorów zapalnych (np. histaminy – czynnika aktywującego płytki krwi,
prostaglandyny, leukotrienów) wchodzą w interakcje
z komórkami tucznymi, nabłonkowymi oraz śródbłonkowymi. Uwalnianie licznych mediatorów oraz enzymów,
m.in. proteaz, metaloproteaz, TNF-α, czynników wzrostu
czy elastazy powoduje uszkodzenie nabłonka oraz rozwój
niekorzystnych zmian strukturalnych oskrzeli [2]. Sam nabłonek jest również źródłem licznych czynników zarówno
pro- jak i przeciwzapalnych. Do tych pierwszych należą
przede wszystkim GM-CSF i IL5, odpowiedzialne za stymulację przeżywania eozynofilów w oskrzelach oraz tlenek
azotu (NO), TNF-α, cytokiny i eotaksyna. Wśród cytokin
znaczącą rolę odgrywa TGF-β, produkowany w drogach
oddechowych przez komórki nabłonka, fibroblasty, eozynofile oraz makrofagi. Do tej pory zidentyfikowano trzy
izoformy TGF (β1, β2, β3), z których najczęściej badaną jest
izoforma β1. TGF-β wykazuje wielokierunkowe działanie.
Z jednej strony stymuluje syntezę oraz wydzielanie kolagenu I i III, fibronektyny, tenescyny oraz proteoglikanów [3],
co potwierdzają badania Torrego i wsp. Wykazali oni, że
izoforma TGF-β2 odpowiada za zwiększone odkładanie tenescyny po narażeniu pacjenta na działanie pojedynczego
alergenu [4]. Z drugiej strony TGF-β hamuje syntezę enzymów degradujących wyżej wymienione białka strukturalne i stymuluje syntezę ich inhibitorów. Po uszkodzeniu
komórek nabłonkowych zaobserwowano wyraźny wzrost
poziomu TGF-β, wykazano również korelację pomiędzy
jego ekspresją a zwłóknieniem podnabłonkowym oraz
liczbą fibroblastów [3]. Ponadto TGF-β hamuje procesy naprawcze, w których uczestniczy EGF, obecny w komórkach
nabłonkowych, śródbłonkowych oraz w makrofagach.
Naprawa z udziałem EGF prowadzi do powstania komórek
nieprawidłowych, co wiąże się również z upośledzeniem
funkcji komórek nabłonkowych. Ze względu na powyższe
powiązania bardzo istotne jest utrzymanie właściwej rów-
Zwłóknienie podnabłonkowe, jedna z cech charakterystycznych dla remodelingu, jest wynikiem zarówno
odkładania nieprawidłowo zbudowanych włókien kolagenowych (typu І, ІІІ i V), fibronektyny oraz tenascyny, jak
i gromadzenia się składników macierzy zewnątrzkomórkowej w obrębie błony podstawnej [6]. Za rozwój zwłóknienia podnabłonkowego w dużej mierze odpowiedzialny
jest wspomniany wyżej TGF-β, który indukuje syntezę prokolagenu. Przyczyną odkładania się składników macierzy
zewnątrzkomórkowej jest natomiast brak równowagi pomiędzy aktywnością metaloproteaz odpowiadających za
degradację składników macierzy, a ich inhibitorami. Głównym źródłem metaloproteaz, degradujących większość
składników macierzy zewnątrzkomórkowej są fibroblasty
oraz komórki zapalne. Jedną z najlepiej poznanych metaloproteaz stanowi MMP-9, natomiast inhibitorem tego
enzymu jest TIMP-1. U chorych na astmę oskrzelową zaobserwowano znacznie wyższe stężenie TIMP-1 w stosunku
do MMP-9, które prowadzi do nadmiernego odkładania
składników macierzy zewnątrzkomórkowej [1]. Wykazano
również korelację pomiędzy stopniem ciężkości astmy,
nadreaktywnością dróg oddechowych i podnabłonkowym
odkładaniem kolagenu typu I i III [7]. Nadreaktywność
z kolei prowadzi do niekorzystnych zmian w drożności
dróg oddechowych, co manifestuje się spadkiem wartości FEV1. Ponadto zaobserwowano, że wraz ze wzrostem
stopnia ciężkości choroby zwiększa się grubość ściany
oskrzeli, co jest konsekwencją m.in. zmniejszenia jej elastyczności na skutek nadmiernej depozycji składników
macierzy zewnątrzkomórkowej [8].
Bardzo istotną zmianą patologiczną, zachodzącą również podczas remodelingu, jest proliferacja i rozrost komórek mięśni gładkich oskrzeli, które wykazują nadmierną
kurczliwość oraz są źródłem czynników zapalnych, takich
jak interleukiny 1, 5, 8 oraz tlenek azotu. Do czynników stymulujących podziały mitotyczne komórek mięśni gładkich
oskrzeli należą TNF-α oraz interleukiny: IL1β, IL5, IL13 [9].
Bardzo istotną rolę w regulacji podziałów miocytów
oskrzeli odgrywają czynniki transkrypcyjne należące do
rodziny C/EBP, z których C/EBPβ oraz δ stymulują podziały mitotyczne, natomiast C/EBPα i ε wykazują działanie
14
odwrotne, hamując podziały miocytów oskrzeli. Toczący
się proces zapalny przyczynia się do hiperplazji komórek
mięśniówki gładkiej oskrzeli poprzez stymulujący wpływ
cytokin (IL5i IL6) na C/EBPβ i δ [10]. Wykazano również, że
miocyty oskrzeli posiadają więcej białek kurczliwych, takich jak desmina, miozyna i α-aktyna w porównaniu z miocytami innych narządów, a w przebiegu astmy oskrzelowej
aktywność tych białek znacząco wzrasta [11]. Hiperplazja
oraz hipertrofia komórek mięśni gładkich oskrzeli prowadzi do rozwoju nieodwracalnej obturacji, która powoduje
wzrost oporu dla przepływu powietrza w oskrzelach. Ponadto wykazano korelację pomiędzy masą mięśni gładkich
oskrzeli i stopniem ciężkości astmy [12].
W każdej, zarówno lekkiej jak i ciężkiej postaci astmy,
obserwuje się wzrost angiogenezy podnabłonkowej,
kolejnej istotnej składowej remodelingu. Za powyższy
proces odpowiadają przede wszystkim czynniki wzrostu,
z których największe znaczenie przypisuje się czynnikom
VEGF oraz FGF. Poziom FGF w popłuczynach oskrzelowopęcherzykowych u pacjentów z astmą znacząco wzrasta.
Czynnik ten, poza bezpośrednią stymulacją angiogenezy,
jest również zaangażowany w proces proliferacji fibroblastów, będących źródłem kolejnych czynników wzrostu
stymulujących proces angiogenezy. Wykazano również, że
u pacjentów z astmą oskrzelową wzrasta ekspresja VEGF
i jego receptora, a stopień unaczynienia dróg oddechowych jest skorelowany z ekspresją ww. czynnika [1].
Z kolei dodatni wpływ na ekspresję VEGF mają m.in. FGF,
PDGF oraz TGF [13]. Wykazano ponadto istotną korelację
pomiędzy ilością naczyń krwionośnych oraz ekspresją
czynników stymulujących angiogenezę a funkcją oskrzeli
i płuc określonych na podstawie parametrów FEV1 oraz
FVC, a także nadreaktywnością dróg oddechowych.
W wyniku angiogenezy dochodzi do przekrwienia, natomiast stan zapalny powoduje zwiększenie przepuszczalności naczyń krwionośnych, co z kolei powoduje obrzęk
i w efekcie prowadzi do zmniejszenia światła oskrzeli [14].
Szacowanie przebiegu remodelingu odbywa się poprzez
badanie histologiczne prób pobranych chirurgicznie z płuc
lub z dróg oddechowych podczas biopsji. Bardzo przydatnym
narzędziem jest tomografia komputerowa o wysokiej rozdzielczości. Ponadto można również przeprowadzić pośrednie badania polegające na oznaczeniu stężenia markerów
remodelingu we krwi, moczu oraz w ślinie [15].
Konsekwencje czynnościowe remodelingu polegają na
zwiększeniu oporu przepływu powietrza w oskrzelach
na skutek ich zwężenia, które często jest nieodwracalne
i może prowadzić do pogorszenia wydolności płuc [6].
Zaobserwowano także zmiany w samym miąższu płuc,
polegające na powstawaniu małych przestrzeni powietrznych (rozedmy), które z czasem, na skutek uszkodzenia
parenchymy, ulegają powiększeniu [16].
Wpływ leków przeciwastmatycznych
na remodeling
Glikokortykosteroidy
Glikokortykosteroidy (GKS) to grupa leków przeciwzapalnych stosowanych w leczeniu astmy oskrzelowej. Mogą
być podawane wziewnie lub systemowo. Wykazują one
Alergia Astma Immunologia 2011, 16 (1): 12-16
zarówno szybkie, niegenomowe działanie, zwłaszcza po
podaniu w formie aerozolu (wGKS), kiedy miejscowo osiągane jest wysokie stężenie leku, jak i działanie genomowe,
którego efekt jest widoczny znacznie później. Niegenomowe przeciwzapalne działanie glkokortykosteroidów rozpoczyna się szybko (w ciągu pięciu minut) i polega głównie
na ograniczeniu zwrotnego wychwytu noradrenaliny, co
z kolei powoduje zmniejszenie przepływu krwi w miejscu
toczącego się procesu zapalnego [17]. Do korzystnych
efektów wGKS zalicza się również zmniejszenie przepuszczalności naczyń krwionośnych, co wiąże się ze zmniejszeniem obrzęku i poprawą drożności dróg oddechowych.
Natomiast działanie genomowe polega na regulacji ekspresji odpowiednich genów kodujących czynniki: C/EBPα,
VEGF, AP-1 oraz NF-κB [18]. Badania przeprowadzone na
komórkach mięśni gładkich oskrzeli w warunkach in vitro
wykazały, że budezonid hamuje proliferację miocytów
[19]. Z kolei Rüdgier i wsp. wykazali, że dodanie deksametazonu do hodowli komórek mięśni gładkich oskrzeli
powoduje wzrost stężenia C/EBPα, który poprzez aktywację genu p21 hamuje proliferację miocytów [20]. Ponadto
glikokortykosteroidy obniżają ekspresję nabłonkowych
czynników wzrostu (VEGF), ograniczając tym samym
proces angiogenezy [16]. Wykazano również, że glikokortykosteroidy zmniejszają produkcję śluzu oraz tenescyny
u pacjentów z astmą przewlekłą [21]. Jednakże krótkoterminowa terapia glkokortykosteroidami spowodowała
jedynie nieznaczne zmniejszenie zwłóknienia podnabłonkowego [22], natomiast stosowanie dużych dawek budezonidu przez 2 lata skutkowało znaczącym zmniejszeniem
grubości błony podstawnej. Uzyskane wyniki sugerują, że
długoterminowe stosowanie wysokich dawek glikokortykosteroidów korzystnie wpływa na redukcję zwłóknienia
podnabłonkowego [23]. Doniesienia na temat wpływu glikokortykosteroidów na proces remodelingu nie są jednak
jednoznaczne. Wielu autorów sugeruje korzystny wpływ
wGKS na zapobieganie bądź też łagodzenie objawów remodelingu, polegający na poprawie stanu nabłonka (GKS
ułatwiają regenerację i hamują złuszczanie komórek nabłonkowych), zmniejszaniu zgrubienia podnabłnkowego
oraz unaczynienia błony śluzowej oskrzeli [24], a także
na hamowaniu proliferacji miocytów oskrzeli [18]. White
i Dorscheid, prowadząc badania in vitro z wykorzystaniem
komórek pierwotnych, wykazali jednak, że wysokie stężenia
glikokortykosteroidów wywołują zależną od czasu i dawki
apoptozę komórek nabłonkowych. Autorzy sugerują stosowanie wGKS w niskich dawkach w połączeniu z terapią
β2-mimetykami lub lekami antyleukotrienowymi zamiast
wysokich stężeń glikokortykosteroidów [25]. Kwestia
wpływu wziewnych glikokortykosteroidów na proces remodelingu jest wciąż otwarta i wymaga dalszych badań.
β2-sympatykomimetyki
Leki z grupy β2-mimetyków wybiórczo łączą się z receptorami β2-adrenergicznymi, występującymi przede wszystkim na komórkach mięśni gładkich oskrzeli i wykazują
działanie rozkurczowe, co korzystnie wpływa na poprawę
wentylacji płuc. Ponadto, β2-mimetyki mogą uczestniczyć
w kontroli procesu zapalnego poprzez ograniczanie uwal-
Oleś D i wsp.
Remodeling dróg oddechowych – wpływ glikokortykosteroidów...
niania mediatorów zapalnych zarówno z miocytów, jak
i z komórek zapalnych (komórek tucznych, limfocytów) [26].
β2-mimetyki dzielą się na krótkodziałające, podawane
doraźnie w napadach duszności, oraz długodziałające
stosowane regularnie w terapii przewlekłej astmy. Wykazano, że u chorych na astmę oskrzelową salmeterol
(długodziałający β2-mimetyk) wpływa korzystnie na
zmniejszenie gęstości unaczynienia w blaszce właściwej.
Z kolei stosowanie wziewnych glikokortykosteroidów w po
-łączeniu z β2-mimetykami hamuje proliferację mioctów
oraz zmniejsza unaczynienie błony śluzowej oskrzeli [27].
Pang i Konx udowodnili, że w hodowli tkankowej miocytów in vitro działanie na komórki samym długodziałającym β2-mimetykiem spowodowało zmniejszenie
wytwarzania interleukiny 8. Natomiast zastosowanie
kombinacji β2-agonisty z glikokortykosteroidem znacząco
ograniczyło zarówno produkcję, jak i uwalnianie IL-8 [28].
Ponadto wykazano, że częste stosowanie krótkodziałających agonistów receptorów β2-adrenergicznych może doprowadzić do odwrażliwienia na te leki, a co za tym idzie,
ograniczyć ich skuteczność. Cooper i wsp. dowiedli, że
glikokortykosteroidy powodują ponowne uwrażliwienie
receptorów β2-adrenergicznych [29]. Z kolei Riesenfeld
i wsp. w badaniach na myszach uwrażliwianych albuminą
jaja kurzego wykazali, że podawanie samego salmeterolu
powoduje zwiększenie nadreaktywności dróg oddechowych oraz stymuluje hiperplazję komórek mięśni gładkich
oskrzeli. Natomiast podawanie salmeterolu w połączeniu
z flutikazonem (lub samego flutikazonu) skutkowało ograniczeniem rozwoju procesu zapalnego oraz remodelingu
dróg oddechowych [30].
Leki antyleukotrienowe
Z punktu widzenia zapobiegania remodelingowi dróg
oddechowych istotną rolę odgrywają również leki antyleukotrienowe. Leukotrieny to wielonienasycone kwasy
tłuszczowe produkowane m.in. przez komórki tuczne,
monocyty oraz bazofile. Za uwalnianie leukotrienów
odpowiadają antygeny, cytokiny zapalne, drobnoustroje
oraz składniki dopełniacza. Leukotrieny wykazują szerokie
15
spektrum działania obejmujące również wpływ na proces
remodelingu. Mediatory te prowadzą do rozwoju zmian
strukturalnych dróg oddechowych poprzez stymulację
rozrostu naczyń krwionośnych i zwiększanie ich przepuszczalności, proliferację miocytów oraz nasilanie odpowiedzi
zapalnej [31]. Ponadto wykazują działanie chemotaktyczne na komórki zapalne, takie jak neutrofile, mastocyty czy
eozynofile, podtrzymując tym samym stan zapalny dróg
oddechowych. Ze względu na liczne niekorzystne efekty działania leukotrienów istotną rolę w leczeniu astmy
odgrywają leki antyleukotrienowe, tym bardziej że glikokortykosteroidy nie wpływają na syntezę tych szkodliwych
mediatorów. Udowodniono, że leki antyleukotrienowe
rozszerzają oskrzela, wykazują działanie przeciwzapalne oraz hamują kaszel [32]. Badania z wykorzystaniem
zwierzęcych modeli astmy przekonują, że montelukast
hamuje hipertrofię mięśni gładkich dróg oddechowych,
zwłóknienie podnabłonkowe, a także naciek eozynofilów.
Ponadto Kelly i wsp. wskazali na spadek liczby limfocytów
i miofibroblasrów w drogach oddechowych pacjentów
z astmą po ośmiotygodniowej terapii montelukastem [33].
Powyższe wyniki sugerują, że również terapia z wykorzystaniem leków antyleukotrienów może być pomocna
w zapobieganiu procesowi remodelingu [34]. Jednakże
działanie leków antyleukotrienów w tym zakresie wymaga
dalszych dokładniejszych badań.
Podsumowanie
Terapia z wykorzystaniem wziewnych leków umożliwia
osiągnięcie ich wysokiego stężenia w drogach oddechowych oraz umożliwia bezpośrednie i szybkie działanie
w miejscu docelowym. Nabłonek oskrzelowy, odgrywający istotną rolę w przebudowie dróg oddechowych
w przebiegu astmy oskrzelowej, ma bezpośredni kontakt
z lekami podawanymi wziewnie. W związku z tym ważną,
z punktu widzenia terapeutycznego, kwestią jest poznanie
wpływu poszczególnych leków na stan oraz funkcjonowanie komórek nabłonka oskrzeli, by w przyszłości stosować
odpowiednie dawki oraz połączenia tych leków.
Piśmiennictwo
1.
Beckett PA, Howarth PH. Pharmacotherapy and airway remodelling in asthma? Thorax 2003; 58: 163-174.
7.
2.
Ward C, Pais M, Bish R, Reid D, Feltis B, Johns D, Walters EH.
Airway inflammation, basement membrane thickening and
bronchial hyperresponsiveness in asthma. Thorax 2002;
57: 309-316.
Chetta A, Foresi A, Del Donno M, Bertorelli G, Pesci A, Olivieri D.
Airways remodeling is a distinctive feature of asthma and
is related to severity of disease. Chest 1997; 111: 852-857.
8.
Paré PD, Roberts CR, Bai TR, Wiggs BJ. The functional consequences of airway remodeling in asthma. Monaldi Arch Chest Dis.
1997; 52(6): 589-596.
3.
Holgate ST. Epithelial damage and response. Clin Exp Allergy,
2000; 30: 37-41.
9.
4.
Torrego A, Hew M, Oates T, Sukkar M, Chung KF. Expression and
activation of TGF-βisoforms in acute allergen-induced reodelling in asthma. Thorax 2007; 62: 307-313.
Lazaar AL, Panettieri RA Jr. Airway smooth muscle as an immunomodulatory cell: a new target for pharmacotherapy? Curr
Opin Pharmacol. 2001; 1(3): 259-264.
10.
Hackett TL, Knight DA. The role of epithelial injury and repair in
the origins of asthma. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2007;
7(1): 63-68.
Li Waber M, Giasis M, Krammer PH. Roles of CCAAT/enhancerbinding protein intranscriptional region of the human IL5 gene.
Eur. J Immunol, 2001; 31: 3694-3703.
11.
Amrani Y, Pannettieri RA. Airway smooth muscle contraction
and beyond. Int. J Bochem Cell Bol. 2003; 35: 272-276.
12.
Benayoun L, Druilhe A, Dombret MC, Aubier M, Pretolani M.
Airway structural alterations selectively associated with severe
asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2003 May 15; 167(10):
1360-1368. Epub 2003 Jan 16.
5.
6.
Brewster CE, Howarth PH, Djukanovic R, Wilson J, Holgate ST,
Roche WR. Myofibroblasts and subepithelial fibrosis in bronchial asthma. Am J Respir Cell Mol Biol. 1990; 3(5): 507-511.
16
Alergia Astma Immunologia 2011, 16 (1): 12-16
13.
Mendes ES, Pereira A, Danta I, Duncan RC, Wanner A. Comparative bronchial vasoconstrictive efficacy of inhaled glucocorticosteroids. Eur Respir J. 2003; 21(6): 989-993.
14.
15.
16.
24.
Zanini A, Chetta A, Imperatori AS, Spanevello A, Olivieri D. The
role of the bronchial microvasculature in the airway remodelling in asthma and COPD. Respir Res. 2010; 29 11: 132.
Kałuska K, Ziora D. Remodeling dróg oddechowych w astmie
oskrzelowej i POChP. Cz II. Wpływ leków i konsekwencje czynnościowe remodelingu. Alergia Astma Imunologia, 2005; 10(4):
175-179.
25.
Bergeron C, Tulic M, Hamid Q. Airway remodelling in asthma:
From benchside to clinical practice Can Respir J. 2010; 17(4):
85-94.
White SR and Dorscheid DR. Corticosteroid-Induced Apoptosis
of Airway Epithelium A Potential Mechanism for Chronic Airway
Epithelial Damage in Asthma. Chest 2002; 122: 278-284.
26.
Pitchford S and Page C. Extracellular matrix composition influences the resistance ofairway remodelling events towards
glucocorticoid treatment. Br J Pharmacol. 2003; 138(7): 11811182.
27.
Vignola AM. Effects of inhaled corticosteroids, leukotriene receptor antagonists, or both, plus long-acting beta2-agonists
on asthma pathophysiology: a review of the evidence. Drugs.
2003; 2: 35-51.
Bousquet J, Jeffery PK, Busse WW, Johnson M, and Vignola AM,
Asthma From Bronchoconstriction to Airways Inflammation
and Remodeling. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000; 5: 17201745.
17.
Wanner A, Horvath G, Brieva JL, Kumar SD and Mendes ES.
Nongenomic Actions of Glucocorticosteroids on the Airway Vasculature in Asthma. Proc Am Thorac Soc. 2004; 1(3): 235-238.
28.
18.
Grzanka A, Jarząb J. Niegenomowe działanie glikokortykosteroidów jako ważny mechanizm glikokortykosteroidoterapii
wziewnej u chorych na astmę oskrzelową. Pneumonol. Alergol.
Pol. 2009; 77: 453-459.
Pang L and Knox AJ. Synergistic Inhibition by β2-Agonists and
Corticosteroids on Tumor Necrosis Factor-α-Induced Interleukin8 Release from Cultured Human Airway Smooth-Muscle Cells.
Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2000; 1: 79-85.
29.
19.
Roth M, Johnson PRA, Rüdger JJ. Interaction between glucocortycoides and β2-agonists on bronchial arway smooth muscle
callthrough synchronized cellular signaling. Lancet 2002; 360:
1293-1299.
Cooper PR, Panettieri RA Jr. Steroids completely reverse albuterol-induced beta(2)-adrenergic receptor tolerance in human
small airways. J Allergy Clin Immunol. 2008; 122(4): 734-740.
30.
Riesenfeld EP, Sullivan MJ, Thompson-Figueroa JA, Haverkamp HC,
Lundblad LK, Bates JH, Irvin CG. Inhaled salmeterol and/or fluticasone alters structure/function in a murine model of allergic
airways disease. Respir Res. 2010, 24; 11: 22.
31.
Chałubiński M. Leki przeciwleukotrienowe w astmie i alergicznym nieżycie nosa. Puls Medycyny 2007; 7: 150.
32.
Fal A M, Kopeć A. Miejsce leukotrienów w patofizjologii astmy
oskrzelowej. Pneumonol. Alergol. Pol. 2010; 1: 68-73.
33.
Kelly MM, Chakir J, Vethanayagam D, Boulet LP, Laviolette M,
Gauldie J, O’Byrne PM. Montelukast treatment attenuates the
increase in myofibroblasts following low-dose allergen challenge. Chest. 2006; 130(3): 741-753.
34.
Hoshino M. Impact of Inhaled Corticosteroids and Leukotriene
Receptor Antagonists on Airway Remodeling.Clin Rev Allergy
and Immunol. 2004; 1080: 59-64.
20.
Rüdger JJ, Roth M, Bihl MP. Glucocorticosteroids acts though a
C/EBPα- glucocorticoid receptor complex. FASEBJ 2002; 16: 177184.
21.
Laitinen A, Altraja A, Kampe M, Linden M, Virtanen I, Laitinen LA.
Tenascin Is Increased in Airway Basement Membrane of Asthmatics and Decreased by an Inhaled Steroid Am. J. Respir. Crit.
Care Med., Volume 156, Number 3, September 1997, 951-958.
22.
Ward C, Pais M, Bish R, Reid D, Feltis B, Johns D, Walters EH.
Airway inflammation, basement membrane thickening and
bronchial hyperresponsiveness in asthma Thorax. 2002; 57(4):
309-316.
23.
Sont JK, Willems LN, Bel EH, van Krieken JH, Vandenbroucke JP,
Sterk PJ. Clinical control and histopathologic outcome of asthma when using airway hyperresponsiveness as an additional
guide to long-term treatment. The AMPUL Study Group Am J
Respir Crit Care Med. 1999; 159(4 Pt 1): 1043-1051.