pobierz

Acta Haematologica Polonica 2009, 40, Nr 2, str. 233–246
PRACA POGLĄDOWA – Review Article
ALEKSANDER B. SKOTNICKI, TOMASZ SACHA, KAJETANA FORYCIARZ
Leczenie chorych w fazie chronicznej przewlekłej białaczki
szpikowej wykazujących oporność na imatynib
Therapy of patients in chronic phase of chronic myelogenous
leukemia resistant to imatinib
Klinika Hematologii Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie
Kierownik: Prof. dr hab. med. Aleksander B. Skotnicki
STRESZCZENIE
Wprowadzenie do leczenia przewlekłej białaczki szpikowej imatynibu zmieniło przebieg tego
schorzenia i losy większości chorych. Dzięki swojej duŜej skuteczności imatynib stał się lekiem
pierwszego wyboru. Pojawiająca się oporność na imatynib była powodem poszukiwań mechanizmów odpowiedzialnych za nieskuteczność leczenia i doprowadziła do opracowania nowych leków i form terapii mających tę oporność przełamać. W procesie podejmowania decyzji dotyczącej wyboru leczenia w przypadku oporności naleŜy brać pod uwagę przestrzeganie zaleceń przez
pacjenta, typ oporności oraz jej przyczyny (biodostępność, interakcje z innymi lekami, i substancjami, mechanizmy transportu do komórki, obecność mutacji domeny ABL).
SŁOWA KLUCZOWE: Przewlekła białaczka szpikowa – Leczenie – Oporność
SUMMARY
The introduction of imatinib for the treatment of chronic myelogenous leukemia (CML) has
changed the course of the disease and the outcome of majority of patients. Due to its high efficacy imatinib has become the treatment of choice for CML patients. The resistance to imatinib
that occurred during clinical observation required searching for the responsible mechanisms and
led to development of new overcoming drugs. There are several factors that need to be considered in the treatment choice decision making process in imatinib-resistant patients such as compliance and the type and underlying mechanism of resistance (bioavailability, drug-to-drug and
other substances interactions, drug influx mechanisms and presence of ABL mutations).
KEY WORDS: Chronic myelogenous leukemia – Therapy – Resistance
PRZEWLEKŁA BIAŁACZKA SZPIKOWA – CEL TERAPII IMATYNIBEM
Odkrycie w 1960 r. występującego u ponad 90% chorych na przewlekłą białaczkę
szpikową (PBSz) skróconego chromosomu 22. pary nazwanego chromosomem Filadelfia (Ph) [1] stanowiło kamień milowy na drodze do odkrycia patomechanizmów
odpowiedzialnych za powstanie i rozwój tej choroby. W przebiegu dalszych badań
wyodrębniono genomową translokację BCR/ABL [2], a następnie białko bcr/abl po-
234 A. B. SKOTNICKI i wsp.
wstające na matrycy zmutowanego genu. W toku kolejnych eksperymentów udowodniono, Ŝe białko bcr/abl jest enzymem charakteryzującym się duŜą, konstytutywną
aktywnością, działającym jak kinaza tyrozynowa [3]. W dalszych latach potwierdzono
związek pomiędzy jego pojawieniem się, a powstaniem i rozwojem PBSz [4, 5]. Naturalną konsekwencją powyŜszych odkryć były próby wynalezienia skutecznego inhibitora kinazy tyrozynowej bcr/abl. W 1996 r. zaobserwowano, Ŝe zablokowanie aktywności tego enzymu wywoływało nasilenie apoptozy w komórkach białaczkowych [6].
Pierwsze próby kliniczne z zastosowaniem swoistego inhibitora kinazy tyrozynowej
bcr/abl – „inhibitora przekazywania sygnałów” (STI – signal transduction inhibitor)
rozpoczęte w 1998 r. zakończyły się sukcesem [7, 8], co zaowocowało szybką rejestracją imatynibu i rozpoczęciem w onkologii ery terapii celowanej. Imatynib dzięki swojej bardzo duŜej skuteczności stał się lekiem pierwszego wyboru w terapii PBSz w
fazie przewlekłej, jednak po rozpoczęciu jego stosowania u duŜej grupy chorych okazało się, Ŝe u części pacjentów, odpowiedź na leczenie nie jest optymalna. W trakcie
badania IRIS, pierwszego duŜego badania populacyjnego oceniającego odpowiedź na
leczenie imatynibem w porównaniu z odpowiedzią na leczenie interferonem alfa w
połączeniu z arabinozydem cytozyny u noworozpoznanych chorych, wykazano, Ŝe w
pierwszym roku leczenia ok. 30% chorych nie uzyskuje całkowitej odpowiedzi cytogenetycznej (CCgR) [9]. W ciągu kolejnych pięciu lat obserwacji u ok. 10% pacjentów
dochodzi do nawrotu choroby, w tym u ok. 10%, u których uprzednio uzyskana została
CCgR [10]. Ponadto u większości chorych uzyskujących CCgR wykrywalna jest choroba resztkowa na poziomie molekularnym [11], a u około połowy pacjentów z trwającą ponad dwa lata całkowitą odpowiedzią molekularną (CMolR) dochodzi do nawrotu choroby po odstawieniu imatynibu [12]. Obserwacje te potwierdzają brak moŜliwości całkowitego wyeliminowania komórek z genem BCR/ABL i fakt występowania
oporności na leczenie u pewnej grupy chorych.
Kryteria odpowiedzi na leczenie imatynibem i definicje oporności
Celem leczenia PBSz jest jak najznaczniejsza redukcja liczby komórek białaczkowych z chromosomem Filadelfia/genem BCR/ABL. Odpowiedź na leczenie imatynibem została zdefiniowana w zaleŜności od stopnia redukcji klonu białaczkowego z
rozróŜnieniem odpowiedzi hematologicznej, cytogenetycznej i molekularnej. Określono takŜe czas, w którym dany rodzaj odpowiedzi powinien zostać uzyskany aby moŜna
było uznać ją za optymalną [13]. Przedstawione kryteria dotyczą chorych na PBSz w
fazie przewlekłej, którzy otrzymują imatynib od chwili rozpoznania (Tabela 1). Kryterium czasu uŜyto w celu odpowiednio wczesnej identyfikacji chorych opornych na
leczenie imatynibem, aby umoŜliwić im skorzystanie z innych moŜliwości terapii, w
tym – alogenicznego przeszczepienia komórek hemopoetycznych. Najwcześniej osiągana jest odpowiedź hematologiczna (powinna zostać osiągnięta przed upływem 3
miesięcy od chwili diagnozy) [13]. Całkowita remisja cytogenetyczna powinna zostać
osiągnięta do 12, natomiast większa remisja molekularna do 18 miesięcy od rozpoznania i rozpoczęcia leczenia imatynibem. U pacjentów, u których nie uzyskano odpo-
Leczenie chorych w fazie chronicznej pbsz
235
wiedniej odpowiedzi na leczenie w zaplanowanym czasie rozpoznaje się oporność
pierwotną, u takich zaś, którzy utracili pierwotnie uzyskaną odpowiedź, rozpoznawana
jest oporność wtórna.
Tabela 1. Definicje odpowiedzi na leczenie imatynibem w dawce 400 mg/d uprzednio nieleczonych chorych na PBSz we wczesnej fazie chronicznej [13]
Table 1. Definition of response to imatinib 400 mg/d for previously untreated patients in ECP CML
Czas [m-ce] od
rozpoznania*
0
3
6
12
18
Kiedykolwiek
Brak odpowiedzi
na leczenie
Odpowiedź
suboptymalna
ND
ND
Brak HR
Brak CHR, < CgR (Ph+
>95%)
< PCgR (Ph+ >35%)
< CCgR
Utrata CHR, CCgR,
wystąpienie mutacji
Brak CHR
< PCgR (Ph+ >35%)
Warunki
ostrzeŜenia
Wysokie ryzyko, del 9q+,
ACAs w kom. Ph+
ND
ND
< CCgR
< MMolR
ACAs w kom. Ph+,
utrata MMolR, wystąpienie mutacji
< MMolR
ND
Jakikolwiek wzrost transkryptu; inne zaburzenia
chromosomowe w kom. Ph–
HR – odpowiedź hematologiczna
CHR – całkowita remisja hematologiczna
CgR – odpowiedź cytogenetyczna
PCgR – częściowa odpowiedź cytogenetyczna
CCgR – całkowita odpowiedź cytogenetyczna
MMolR – większa odpowiedź molekularna
ACAs – dodatkowe zaburzenia cytogenetyczne
* wg niektórych autorów interpretowany jako czas od rozpoczęcia leczenia imatynibem [22]
Znaczenie odpowiedzi suboptymalnej dla decyzji o wyborze dalszego leczenia
Rekomendacje European LeukemiaNet (ELN) dotyczące odpowiedzi suboptymalnej wskazują Ŝe pacjenci, którzy ją osiągają mogą odnieść pewną korzyść z kontynuacji leczenia imatynibem w stosowanej dotychczas dawce, ale wyniki odległe najprawdopodobniej nie będą optymalne, a zatem chorzy ci mogą kwalifikować się do innego
rodzaju terapii [13]. W opublikowanym pod koniec 2008 roku opracowaniu duŜej grupy chorych (N=224) z ośrodka Hammersmith potwierdzono znaczenie rokownicze
stosowanych dotychczas kryteriów ELN odpowiedzi optymalnej i subotymalnej. Pacjenci z niepowodzeniem leczenia imatynibem mają gorsze rokowanie dotyczące przeŜycia i mniejsze szanse na uzyskanie CCgR a ci z nich, którzy w późniejszym okresie
uzyskali CCgR, obarczeni byli wyŜszym ryzykiem utraty tej odpowiedzi. Jest to zgodne z wcześniejszymi doniesieniami mówiącymi o gorszym rokowaniu pacjentów, którzy późno osiągnęli odpowiedź na leczenie imatynibem w dawce wyjściowej [14]. Co
więcej, pacjenci którzy osiągnęli w 6 i 12 miesiącu jedynie odpowiedź suboptymalną
mieli wyraźnie gorsze rokowanie niŜ uzyskujący odpowiedź optymalną. Równocześnie
stwierdzono, Ŝe chorzy, którzy osiągnęli większą odpowiedź molekularną (MMolR)
w 12 lub 18 miesiącu mieli znacząco mniejsze ryzyko późniejszej utraty CCgR w porównaniu z grupą pacjentów, która nie uzyskała w tym czasie tak głębokiej odpowiedzi
[15]. Wyniki te potwierdzają wcześniejsze doniesienia o gorszym rokowaniu pacjentów
236 A. B. SKOTNICKI i wsp.
uzyskujących tylko odpowiedź suboptymalną [16]. Ci zatem, u których stwierdzono
suboptymalną odpowiedź na leczenie imatynibem w dawce wyjściowej, powinni podlegać szczególnie starannej ocenie celem rozwaŜenia najkorzystniejszej dla nich terapii.
Przczyny nieskuteczności leczenia imatynibem
Brak przestrzegania zaleceń
Skuteczność leczenia imatynibem jak w przypadku kaŜdej farmakoterapii moŜe
być ograniczona nieprzestrzeganiem zaleceń i nieprzyjmowaniem przez pacjentów
zaleconej dawki leku. W jednym z badań oceniono, Ŝe średni wskaźnik przestrzegania
właściwego dawkowania imatynibu wynosił 69,4%. Zaledwie 1/3 badanej grupy
(N=374) zaŜywała właściwie lek przez ponad 90% analizowanego czasu leczenia,
a niemal połowa (40%) stosowała właściwie lek przez mniej niŜ 70% obserwowanego
czasu terapii [17]. Stanowi to niebagatelny problem w ocenie skuteczności imatynibu
i naleŜy brać go zawsze pod uwagę u chorych wykazujących oporność. Mogą być
w tym pomocne pomiary stęŜenia imatynibu w osoczu. Analiza takich pomiarów przeprowadzonych u 351 chorych leczonych dawką 400 mg/d w ramach badania IRIS
ujawniła znaczącą korelację pomiędzy uzyskaną CCgR a stęŜeniem imatynibu wyŜszym niŜ 1009 +/– 544 ng/mL; u pacjentów, którzy nie uzyskali CCgR średnie stęŜenie
imatynibu wynosiło 812 +/– 409 ng/mL. Pacjenci z wyŜszym stęŜeniem imatynibu
mieli takŜe istotnie większe szanse na uzyskanie MMolR (róŜnice w opisanych przypadkach były znamienne statystycznie). Utrzymanie stęŜenia imatynibu w osoczu powyŜej 1000 ng/mL zidentyfikowano jako niezaleŜny czynnik prognostyczny dla osiągnięcia CCgR i MMolR [18]. Korelacji pomiędzy uzyskiwaną CCgR oraz MMolR
a średnim stęŜeniem imatynibu w osoczu nie stwierdzono w innym badaniu u 78 chorych w fazie przewlekłej otrzymujących imatynib w dawce 400 mg/d przez ponad rok.
Średnie stęŜenie imatynibu w osoczu w całej badanej grupie chorych wynosiło 1065
ng/ml (zakres 203–2910 ng/mL) i było porównywalne w grupach chorych uzyskujących CCgR i MMolR oraz bez takich odpowiedzi, przekraczając w kaŜdej z tych grup
1000 ng/mL [19]. Porównanie dwóch powyŜszych prac sugerować moŜe większą staranność w przestrzeganiu schematu dawkowania u pacjentów pozostających w badaniu
klinicznym i ograniczoną rolę jaką w codziennej praktyce ma oznaczanie stęŜenia imatynibu w przewidywaniu uzyskiwanej odpowiedzi. Jednak według doświadczenia autorów niniejszej pracy nie sposób przecenić znaczenia tego badania w bieŜącej obiektywnej ocenie przestrzegania zaleceń, a porównanie z wynikami badań molekularnych
w regularnych odstępach czasu pozwala na indywidualne ustalenie optymalnego stęŜenia leku u poszczególnych pacjentów.
Mechanizmy oporności na leczenie imatynibem
Wkrótce po rozpoczęciu badań klinicznych z udziałem imatynibu pojawiły się obserwacje dotyczące oporności na ten lek [20, 21]. W jej powstawaniu moŜe odgrywać
rolę wiele czynników. Imatynib, jak kaŜdy lek przyjmowany doustnie, moŜe podlegać
wpływowi zaburzeń wchłaniania w przewodzie pokarmowym, zaburzeń metabolizmu
w wątrobie (interakcje z innymi lekami lub substancjami), róŜnemu wiązaniu przez
Leczenie chorych w fazie chronicznej pbsz
237
białka osocza, zróŜnicowanej aktywności mechanizmów transportu leku do i na zewnątrz komórki, enzymatycznej inaktywacji oraz zmianom ekspresji lub mutacji docelowego genu. W powstawaniu oporności mogą ponadto odgrywać rolę zaburzenia
w przebiegu apoptozy, starzenia się i procesów naprawczych komórek, a takŜe uaktywnienie niezaleŜnych od BCR/ABL dróg przekaźnictwa sygnałów [22]. Molekularne
przyczyny oporności obejmują ewolucję klonalną choroby z pojawianiem się nowych
aberracji genetycznych, występowanie mutacji punktowych domeny kinazy ABL,
nadmierną ekspresję białka bcr/abl jako efekt nasilonej amplifikacji genu BCR/ABL
oraz zaburzenia niezaleŜne od genu BCR/ABL takie jak: niewielka aktywność białek
transportujących imatynib do komórki [23, 24], duŜa aktywność pompy usuwającej
leki z komórek [25] i zwiększona ekspresja kinaz z grupy zaleŜnych od rodziny SRC
(SFK – Src Family of tyrosine Kinases) [26]. Kliniczna oporność na imatynib związana jest znacznie częściej z wystąpieniem mutacji punktowej w kinazie ABL niŜ z nasiloną amplifikacją genu BCR/ABL [22].
Rezultatem pojawienia się takiej mutacji moŜe być zmniejszenie lub całkowite
uniemoŜliwienie przyłączania leku do białka bcr/abl, zwiększenie ilości tego enzymu
pozostającego w konformacji aktywnej, lub wywołanie zaburzeń w drodze przekaźnictwa sygnału zaleŜnej od BCR/ABL [27]. Oporność zaleŜna od wystąpienia mutacji domeny kinazy ABL rzadko występuje w chwili rozpoznania lub we wczesnych stadiach
PBSz, a częściej zdarza się u pacjentów w bardziej zaawansowanych fazach choroby
[28]; takŜe u tych nigdy nie leczonych inhibitorami kinaz tyrozynowych [29]. Pacjenci
u których stwierdzono duŜą aktywność białka h-OCT1 (ludzki transporter kationów
organicznych-1; ang human organic cation transporter-1) dostarczającego aktywnie
imatynib do komórek mają istotnie większą szansę osiągnięcia CCgR oraz MMolR
[24]. RóŜnica ta jest szczególnie wyraźna w grupie chorych otrzymujących 400 mg/d
imatynibu, a nie występuje w grupie otrzymującej dawki 600-800 mg/d. Inhibitory
kinaz drugiej generacji (nilotynib, dazatynib) nie są transportowane przy udziale hOCT1 [30, 31], co moŜe mieć znaczenie przy wyborze dalszego leczenia w sytuacji
wykrycia niewielkiej aktywności tego białka. Niestety powyŜsza metoda badawcza nie
jest jeszcze dostępna rutynowo. Nie potwierdzono roli duŜej aktywności białka ATPazy ABCB1 (P-glikoproteina – Pgp) – produktu genu oporności wielolekowej (MDR1)
w wywoływaniu oporności na imatynib [32]. Zwiększoną ekspresję kinazy LYN –
zaleŜnej od rodziny kinaz SRC wykryto u chorych na PBSz, u których doszło do progresji w trakcie leczenia imatynibem i chorych opornych na nilotynib [22, 33, 34].
Wskazuje to na rolę „podwójnych” inhibitorów kinaz ABL i SRC w leczeniu oporności na imatynib lub nilotynib.
Inhibitory kinaz tyrozynowych 2 generacji w leczeniu PBSz opornej na imatynib
Pierwszym zarejestrowanym inhibitorem kinaz tyrozynowych 2 generacji (2GTKI)
był dazatynib – inhibitor kinaz ABL, c-KIT, PDGFR i kinaz z rodziny SRC. Dazatynib
przyłącza się do zarówno aktywnej jak i nieaktywnej konformacji kinazy ABL, w badaniach in vitro blokuje fosforylację białek zaleŜnych od ABL ok. 325-krotnie silniej
niŜ imatynib [35]. Nie eliminuje komórek macierzystych pozostających w „uśpieniu”
238 A. B. SKOTNICKI i wsp.
[22]. Przełamuje oporność związaną z większością mutacji kinazy ABL poza mutacjami T315I/A, F317L i V299L [36]. W badaniach I fazy u chorych na PBSz
w fazie przewlekłej opornych na imatinib całkowitą odpowiedź hematologiczną (CHR)
i CCgR uzyskano odpowiednio u 92% i 35% pacjentów [37] oraz ustalono dawkę 2 ×
70 mg/d jako odpowiednią dla tej grupy chorych. Randomizowane badania III fazy
(CA180-034) udowodniły jednak, Ŝe jednorazowa dawka dobowa 100 mg charakteryzuje się identyczną skutecznością i znacznie mniejszą toksycznością niŜ dawka 140
mg/d [38]. Z tego powodu dawką zalecaną w leczeniu chorych w fazie przewlekłej
PBSz pozostaje 100 mg/d, co naleŜy mieć na uwadze analizując opracowania dotyczące zwłaszcza oceny częstości i cięŜkości występowania działań niepoŜądanych. W powyŜszym badaniu skuteczność leczenia oceniono u 662 chorych. Wśród 167 pacjentów otrzymujących 100 mg/d dazatynibu większość wykazywała oporność na imatynib. W wyniku leczenia drugiego rzutu dazatynibem w tej grupie po 2 latach terapii
uzyskano 50% CCgR. Całkowita odpowiedź cytogenetyczna uzyskiwana była średnio
po 13 tygodniach leczenia. Po 2 latach obserwacji w przebiegu tego badania CCgR
utrzymywała się u 89% chorych, całkowite przeŜycie wynosi 91% [38].
Drugim zarejestrowanym inhibitorem kinazy tyrozynowej 2 generacji jest nilotynib. Cząsteczka ta przyłącza się do nieaktywnej konformacji kinazy ABL blokując ją
ok. 30-krotnie silniej niŜ imatynib oraz wykazuje porównywalną do imatynibu aktywność w blokowaniu kinaz c-KIT i PDGFR [39]. Podobnie jak dazatynib nie jest w stanie wyeliminować białaczkowych komórek macierzystych pozostających w „uśpieniu”
[22]. Nilotynib przełamuje oporność związaną z większością mutacji kinazy ABL poza
mutacjami T315I, Y253H/F, E255V/K oraz F359V [36]. Skuteczność leczenia nilotynibem oceniano u 321 chorych na PBSz w fazie przewlekłej w większości z opornością
na imatynib po 2 latach trwania badania II fazy [40]. W wyniku leczenia drugiego rzutu nilotynibem MCgR uzyskano u 58%, a CCgR u 42% chorych. Po 18 miesiącach
obserwacji MCgR utrzymuje się u 84% spośród chorych, którzy ją osiągnęli. Całkowite przeŜycie chorych po 18 miesiącach tego badania wynosi 91% [40].
Inhibitorem kinazy tyrozynowej ABL oraz kinaz z rodziny SRC, będącym aktualnie w trakcie badań klinicznych II i III fazy jest bosutynib. Preparat ten nie wykazuje
aktywności przeciwko kinazom tyrozynowym PDGFR, FGF oraz IGF-1. U chorych na
PBSz w fazie przewlekłej opornych na imatynib w dawce 400 mg/d lub większej zastosowanym leczeniem przy uŜyciu bosutynibu uzyskano 29% CCgR (u 24 z 84 ocenionych chorych) i 33% MMolR (u 20 z ocenionych 66 pacjentów) [41].
Leczenie trzeciego rzutu inhibitorami kinaz tyrozynowych 2 generacji
Próby podawania inhibitorów 2 generacji (2TKI) jako leczenie 3 rzutu u pacjentów
z opornością lub nietolerancją dotyczącą imatynibu i inhibitora 2 generacji były podejmowane u niewielkiej liczby pacjentów. U części z nich moŜliwe było uzyskanie
odpowiedzi terapeutycznej. Całkowitą remisję cytogenetyczną w trakcie leczenia III
rzutu nilotynibem i dazatynibem uzyskano u identycznego odsetka chorych (24%) [42,
43]. Na powyŜsze leczenie odpowiedzieli pacjenci, u których nie wykryto mutacji
T315I.
Leczenie chorych w fazie chronicznej pbsz
239
Problemy pojawiające się w trakcie leczenia TKI
Istotną rolę w ocenie skuteczności leczenia 2GTKI ma analiza częstości i cięŜkości
działań niepoŜądanych, które niejednokrotnie są powodem przerw w leczeniu, zmniejszenia dawek leków lub całkowitego ich odstawienia. W grupie chorych otrzymujących
100 mg/d dazatynibu 12% chorych przerwało leczenie z powodu toksyczności, konieczność czasowego odstawienia zaistniała u 62%, a zmniejszenia dawki u 39% chorych.
Wysięk opłucnowy odnotowano u 2% w nasileniu stopnia 3 wg NCI CTCAE v.3), małopłytkowość i neutropenia stopnia 3/4 wystąpiła odpowiednio u 23% i 35% chorych
[38]. Wśród chorych otrzymujących 2 × 400 mg/d nilotynibu 15% przerwało leczenie z
powodu działań niepoŜądanych leku. Dawkę nilotynibu zmniejszono u 25% pacjentów.
NiepoŜądane objawy kliniczne takie jak zaczerwienienie lub świąd skóry, nudności,
wymioty, osłabienie, bóle głowy, biegunki i zaparcia w stopniu nasilenia 3/4 wg NCI
CTCAE v. 3 występowały bardzo rzadko – do 2% (podobnie jak istotne przedłuŜenie
odstępu QT w EKG), częstsze natomiast były występujące w tych stopniach nasilenia
zaburzenia biochemiczne jak wzrost stęŜenia lipazy, hipofosfatemia i hiperglikemia u
odpowiednio 16%, 15% i 12% chorych. Małopłytkowość i neutropenia stopnia 3/4 występuje odpowiednio u 28% i 30% chorych [40]. Nilotynib nie wykazuje nietolerancji
krzyŜowej z imatynibem w zakresie niehematologicznych działań niepoŜądanych [44].
W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia działań niepoŜądanych naleŜy bezwzględnie przestrzegać zalecenia przyjmowania leku z zachowaniem ok. 2 godzinnego odstępu
po posiłku i wstrzymania się od posiłku przez godzinę po zaŜyciu leku.
W przebiegu leczenia 2GTKI często dochodzi do neutropenii i małopłytkowości,
które są powodem czasowego odstawienia leczenia, a niejednokrotnie redukcji dawek
stosowanych leków, co istotnie zmniejsza skuteczność terapii i stwarza ryzyko progresji choroby. Zastosowanie granulocytarnego czynnika wzrostu (G-CSF) w leczeniu
neutropenii wywołanej imatynibem było przedmiotem badania, w którym obserwowano powrót do prawidłowej liczby granulocytów obojętnochłonnych we krwi obwodowej i utrzymywanie się jej mimo podawania imatynibu. Odnotowano istotne zmniejszenie przerw w leczeniu i poprawę skuteczności terapii u ponad połowy chorych [45].
Neutropenię wywołaną zarówno imatynibem jak i dazatynibem moŜna według doświadczenia własnego u większości pacjentów opanować podając G-CSF 1–3 razy w
tygodniu w dawce 33,6 mln j (lenograstym) lub 48 mln j (filgrastym) co pozostaje w
zgodzie z publikowanymi propozycjami dotyczącymi dawkowania G-CSF w takiej
sytuacji [46]. Niedokrwistość występująca w przebiegu leczenia TKI ma zwykle niewielkie nasilenie i nieczęsto bywa powodem odstawienia tych leków. W jej leczeniu
pomocne mogą być erytropoetyczne czynniki wzrostu, ze względu jednak na doniesienia o ich wpływie na dojrzewanie komórek wywodzących się z klonu BCR-ABL dodatniego [47] oraz o moŜliwości dokonania selekcji klonów opornych na imatynib [48],
konieczna jest duŜa ostroŜność w stosowaniu tych czynników. W razie wystąpienia
cięŜkiej niedokrwistości naleŜy przetoczyć odpowiednią ilość koncentratu krwinek
czerwonych. W przypadku małopłytkowości < 50 000/µl TKI naleŜy czasowo odstawić, a przy wystąpieniu wskazań przetoczyć koncentrat krwinek płytkowych. W leczeniu TKI winna obowiązywać zasada stosowania optymalnego leczenia wspomagające-
240 A. B. SKOTNICKI i wsp.
go mającego na celu umoŜliwienie pacjentowi przyjmowanie zalecanej dawki leku
przez jak najdłuŜszy czas.
Strategia wyboru leczenia chorych z opornością lub nietolerancją imatynibu
w standardowej dawce
W przypadku wystąpienia oporności na imatynib w dawce 400 mg/d zgodnie z kryteriami ELN istnieje kilka moŜliwości modyfikacji leczenia. NaleŜy do nich, zastosowanie dazatynibu albo nilotynibu, zwiększenie dawki imatynibu do 600 lub 800 mg/d
lub przeprowadzenie alogenicznej transplantacji komórek hemopoetycznych (aloHCT).
W świetle coraz liczniejszych doniesień mówiących o lepszym rokowaniu u pacjentów wcześnie uzyskujących odpowiedź terapeutyczną [49] oraz potwierdzających
słuszność przyjętych kryteriów ELN [14] niezwykle istotne jest podkreślenie konieczności ścisłego przestrzegania zaleceń dotyczących ram czasowych uzyskiwanych odpowiedzi określonych w tych kryteriach i odpowiednio wczesne podejmowanie decyzji
o modyfikacji leczenia. Optymalną sytuacją byłaby moŜliwość dokonania wyboru pomiędzy tymi opcjami leczenia w oparciu o analizę typu pojawiającej się oporności oraz
jej przyczyn (biodostępność, interakcje z innymi lekami, i substancjami, mechanizmy
transportu do komórki, obecność mutacji domeny ABL).
Postępowanie w przypadku wykrycia mutacji T315I jako przyczyny oporności na
TKI
Mutacja T315I mimo, Ŝe zdarza się rzadko bo u ok. 2% chorych z wykrywalną
mutacją domeny ABL w chwili pojawienia się oporności lub nietolerancji na leczenie
[36], to jednak ze względu na całkowity brak wraŜliwości na stosowane dotychczas
inhibitory kinaz tyrozynowych ma istotne znaczenie w planowaniu dalszego leczenia
u tych pacjentów. Jej wykrycie w tej grupie chorych stanowi wskazanie do przeprowadzenia alogenicznej transplantacji szpiku. U pacjentów niekwalifikujących się do
transplantacji, oczekujących na dobór dawcy lub wymagających uzyskania mniej zaawansowanego stadium choroby zalecane jest między innymi rozwaŜenie leczenia
eksperymentalnego w ramach badań klinicznych. Jednym z leków wykazujących aktywność wobec komórek obciąŜonych mutacją T315I jest omacetaksyna stosowana
obecnie w Polsce w ramach badania klinicznego. Lek ten moŜe doprowadzić do uzyskania przejściowej odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej u części chorych
[50]. W przypadku braku moŜliwości kwalifikacji do badań klinicznych u pacjentów z
oporną na inhibitory kinaz tyrozynowych mutacją ABL moŜna zgodnie z doświadczeniem autorów podjąć próbę leczenia chemioterapią (hydroksymocznik lub arabinozyd
cytozyny) i interferonem alfa oraz TKI podawanymi naprzemiennie. Leczenie takie
moŜe znacznie zmniejszyć ilość komórek z mutacją odpowiedzialną za oporność na
TKI (tzw. deselekcja opornych klonów) [50] i przywrócić czasowo kontrolę nad populacją komórek białaczkowych. Prowadzone w ten sposób leczenie moŜe zapewnić czas
potrzebny np. do znalezienia zgodnego dawcy przeszczepu. W celu przedłuŜenia czasu
trwania fazy przewlekłej u tych pacjentów moŜna równieŜ zastosować konwencjonalną
Leczenie chorych w fazie chronicznej pbsz
241
chemioterapię (hydroksymocznik, arabinozyd cytozyny), interferon alfa lub autoprzeszczepienie komórek hemopoetycznych.
POSTĘPOWANIE W OPORNOŚCI PIERWOTNEJ
W przypadku braku uzyskania odpowiedzi hematologicznej po 3 miesiącach leczenia imatynibem w dawce 400 mg/d naleŜy niezwłocznie zaproponować leczenie
2GTKI i wykonać badanie w celu wykrycia mutacji T315I. Pomimo, Ŝe wykonane w
tak krótkim okresie od włączenia TKI badanie obecności mutacji rzadko moŜe dostarczyć wyjaśnienia przyczyny oporności, to jednak w przypadku wykrycia mutacji całkowicie opornej moŜe mieć duŜe znaczenie dla zaplanowania dalszego leczenia [51].
U chorych kwalifikujących się do alo-HCT naleŜy rozwaŜyć tę opcję leczenia. NaleŜy
pamiętać, Ŝe u osób nietolerujących imatynibu rzeczywista przyjmowana dawka jest
niŜsza niŜ 400 mg/d, naleŜy wówczas zastosować leczenie wspomagające umoŜliwiające przyjmowanie przez chorych zalecanej dawki leku. W razie braku skuteczności
takiego postępowania wskazane jest podanie 2GTKI. W przypadku toksyczności hematologicznej imatynibu, biorąc pod uwagę siłę hamowania kinazy ABL przez 2GTKI
i większy zakres terapeutyczny niŜ w przypadku imatynibu istnieje szansa na ustalenie
takiego dawkowania, które zapewni efekt leczniczy bez wywoływania cytopenii zmuszających do odstawienia inhibitora. Ponadto inhibitory drugiej generacji rzadko wykazują krzyŜową nietolerancję w zakresie toksyczności niehematologicznej.
W przypadku braku uzyskania jakiejkolwiek odpowiedzi cytogenetycznej po 6 miesiącach, MCgR po 12 lub CCgR po 18 miesiącach leczenia imatynibem najbardziej skutecznym postępowaniem wg opinii i doświadczenia autorów jest zastosowanie 2GTKI
(jednocześnie naleŜy wykonać badanie w kierunku mutacji ABL). Wskazaniem do aloHCT w tej sytuacji poza wykryciem mutacji T315I moŜe stać się takŜe wykrycie mutacji
w obrębie pętli P, o ile dane o gorszym przeŜyciu chorych z tą aberracją [51] zostaną
potwierdzone w dalszych badaniach oraz brak skuteczności leczenia 2GTKI.
U pacjentów z niepowodzeniem leczenia 2GTKI, nie kwalifikujących się do transplantacji zarówno w przypadku oporności hematologicznej jak i cytogenetycznej naleŜy rozwaŜyć leczenie eksperymentalne w ramach badań klinicznych, konwencjonalną
chemioterapię, interferon alfa lub autoprzeszczepienie komórek hemopoetycznych.
W celu wczesnego wykrycia oporności pierwotnej autorzy niniejszego opracowania
wykonują badanie cytogenetyczne po 3 miesiącach leczenia imatynibem. W naszej
opinii pacjenci, którzy w tym badaniu nie uzyskują odpowiedzi cytogenetycznej mogą
odnieść korzyść ze zwiększenia dawki imatynibu do 600 mg/d lub 800 mg/d.
POSTĘPOWANIE W OPORNOŚCI WTÓRNEJ
Utrata odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej
W przypadku utraty odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej postępowaniem z wyboru jest zmiana leczenia na 2GTKI. Jednocześnie naleŜy wykonać badanie w kierunku obecności mutacji. Pacjenci którzy utracili całkowitą odpowiedź hema-
242 A. B. SKOTNICKI i wsp.
tologiczną lub cytogenetyczną z wykrytą mutacją T315I lub mutacją w obrębie pętli P
powinni zostać zakwalifikowani do alo-HCT. Pacjentom bez mutacji, lub z mutacją
inną niŜ powyŜsze naleŜy zaproponować leczenie 2GTKI lub poddanie się alogenicznej transplantacji komórek hemopoetycznych (zwłaszcza w razie nieskuteczności
2GTKI). U chorych nie będących kandydatami do alo-HCT lub z mutacją T315I istnieje wskazanie do próby leczenia takiego jak w analogicznej sytuacji w przebiegu oporności pierwotnej.
Utrata większej odpowiedzi molekularnej, wzrost ilości transkryptu bcr/abl
Utrata większej odpowiedzi molekularnej spowodowana wystąpieniem mutacji
częściowo opornej na imatynib moŜe być wskazaniem do zwiększenia dawki tego leku.
Jeśli nie ma moŜliwości badania w kierunku mutacji ABL, u chorych bez mutacji lub
w przypadku wykrycia mutacji opornej na działanie imatynibu wówczas, według doświadczenia autorów, naleŜy rozwaŜyć zmianę leczenia na 2GTKI.
Znaczenie wzrostu ilości transkryptu genu BCR/ABL
Wśród pacjentów, u których w toku leczenia imatynibem odnotowano dwukrotny
lub większy wzrost w skali logarytmicznej ilości transkryptu BCR/ABL, mutację domeny ABL wykryto w 61% przypadków, a wystąpienie mutacji w 97% skorelowane
było z takim właśnie wzrostem transkryptu [52], co wiodło do progresji choroby. JednakŜe kryteria istotnego dla rozpoczęcia badań w kierunku mutacji ABL wzrostu ilości
transkryptu nie zostały jeszcze ostatecznie sformułowane i powszechnie zaakceptowane. Wynika to między innymi z trudności w porównywaniu wyników uzyskiwanych
metodą RQ-PCR w róŜnych pracowniach biologii molekularnej. Obejmujący wiele
laboratoriów na świecie proces standaryzacji oznaczania ilościowego transkryptu genu
BCR/ABL metodą ilościową (RQ-PCR) ułatwi odpowiedź na pytanie jak często wzrost
ilości transkryptu np. w obrębie jednego logarytmu odpowiada utracie odpowiedzi
i wymaga modyfikacji leczenia. Praktyką stosowaną przez autorów niniejszego opracowania jest wykonywanie badania RQ-PCR raz w miesiącu w przypadku utraty
MMolR lub wzrostu ilości transkryptu w celu oceny ewentualnej dalszej progresji,
zmniejszenia ilości transkryptu lub powrotu MMolR.
Analiza mutacji a wybór leczenia II linii
Na podstawie analizy duŜej grupy pacjentów opornych (N=288) oraz nietolerujących (N=99) imatynibu, u których badano obecność mutacji w momencie pojawienia się oporności lub nietolerancji, wykazano, Ŝe mutacje były obecne odpowiednio
u 50% i 13%. Wśród 149 pacjentów, u których wystąpiły, tylko u 2% stwierdzono
obecność mutacji T315I. Oceniono częstość występowania mutacji związanych
z występowaniem oporności na dazatynib (F317L, V299L, T315A) oraz na nilotynib
(P-loop:Y253H/F, E255V/K oraz F359). Zgodnie z wnioskami autorów, u pacjentów
opornych na imatynib częstość występowania mutacji opornych na dazatynib jest niewielka a prawdopodobieństwo ich wystąpienia jest mniejsze niŜ prawdopodobieństwo
wystąpienia mutacji opornych na nilotynib. Dlatego teŜ, mając na uwadze optymaliza-
Leczenie chorych w fazie chronicznej pbsz
243
cję wyników leczenia, badanie obecności mutacji moŜe stać się jednym z kluczowych
narzędzi pomocnych przy wyborze inhibitora drugiej linii [36]. Aktualnie dostępne
informacje dotyczące wraŜliwości poszczególnych mutacji na inhibitory 2 generacji
pochodzące z eksperymentów in vitro nie są spójne. Mimo to stanowią one cenną
wskazówkę ułatwiającą wybór optymalnego leczenia.
Alogeniczne przeszczepienie komórek hemopoetycznych
Przeszczepienie alogeniczne jest jedyną metodą stwarzającą szansę na całkowite
wyleczenie PBSz. Procedura ta jest jednak obciąŜona istotną śmiertelnością i duŜym
ryzykiem powikłań, dlatego przeprowadzana jest zwykle w przypadkach braku skuteczności leczenia farmakologicznego. Kwalifikację chorego do alo-HCT naleŜy rozwaŜyć w kaŜdym przypadku oporności pierwotnej lub wtórnej na leczenie inhibitorami
kinaz tyrozynowych z wykrytą mutacją T315I (w przyszłości wskazaniem prawdopodobnie będzie takŜe wykrycie mutacji ABL w regionie pętli P), w sytuacji kiedy nie
uzyskano odpowiedzi hematologicznej po 3 miesiącach leczenia imatynibem lub odpowiedź ta została utracona oraz w przypadkach braku odpowiedzi na leczenie 2GTKI.
Istotnym czynnikiem determinującym wynik przeszczepienia jest faza choroby w jakiej procedura jest przeprowadzona, natomiast uprzednie leczenie imatynibem nie
wpływa niekorzystnie na jej rezultat [53]. Dotychczas nie odnotowano takŜe zwiększenia toksyczności transplantacji alogenicznej przeprowadzonej po leczeniu 2GTKI [54,
55] jednak ze względu na małą liczebność grup chorych poddanych obserwacji nie jest
jeszcze moŜliwe wyciągnięcie miarodajnych wniosków. Zasadność kwalifikacji do aloHCT pacjentów opornych lub nietolerujących leczenia inhibitorami kinaz tyrozynowych zwłaszcza obciąŜonych niewielkim ryzykiem przeszczepienia wg EBMT potwierdzają wyniki prospektywnego badania German CML Study IV [56].
PODSUMOWANIE
Wprowadzenie imatynibu zrewolucjonizowało leczenie PBSz i znacząco wydłuŜyło przeŜycie większości chorych. Jednak u części pacjentów opornych na imatynib,
PBSz charakteryzuje niekorzystny i zbliŜony do naturalnego przebieg, który wymaga
zastosowania alternatywnego leczenia, indywidualnie dopasowanego do typu i przyczyny oporności. Wobec wielości moŜliwych mechanizmów oporności i ograniczonych narzędzi badawczych – naleŜy starannie wykorzystywać te, które są do dyspozycji. Aby dokonać trafnego wyboru optymalnej terapii konieczne jest sprawdzenie czy
imatynib osiąga w surowicy krwi stęŜenie terapeutyczne, ścisłe śledzenie choroby
resztkowej metodą RQ-PCR oraz badania w kierunku mutacji ABL. Przede wszystkim
zaś konieczne jest przestrzeganie zalecanego harmonogramu monitorowania molekularnego i cytogenetycznego oraz niezwłoczne podejmowanie decyzji o modyfikacji
leczenia po stwierdzeniu innej niŜ optymalna odpowiedzi na leczenie.
244 A. B. SKOTNICKI i wsp.
PIŚMIENNICTWO
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
Nowell PC, Hungerford DA. A minute chromosome in human chronic granulocytic leukemia. Science 1960; 132: 1497-500.
Groffen J, Stephenson JR, Heisterkamp N, de Klein A, Bartram CR, Grosveld G Philadelphia chromosomal breakpoints are clustered within a limited region, bcr, on chromosome 22. Cell 1984; 36 (1):
93-9.
Konopka JB, Watanabe SM, Witte O. An alteration of the human c-abl protein in K562 leukemia
cells unmasks associated tyrosine kinase activity. Cell 1984; 37(3): 1035-1042.
Shtivelman E, Lifshitz B, Gale RP, Canaani E. Fused transcript of abl and bcr genes in chronic myelogenous leukaemia. Nature 1985; 315(6020): 550-554.
Daley G Q., Van Ette R A., Baltimore D. Induction of chronic myelogenous leukemia in mice by the
p210 BCR-ABL gene of the Philadelphia chromosome. Science 1990; 247: 824-830.
Druker BJ, Tamura S, Buchdunger E i wsp,. Effects of a selective inhibitor of the Abl tyrosine kinase
on the growth of BCR-ABL positive cells. Nat Med 1996; 5: 561-566.
Druker BJ, Talpaz M, Resta D, et al. Efficacy and safety of a specific inhibitor of the Bcr-Abl tyrosine
kinase in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2001; 344: 1031-1037.
Kantarjian H, Sawyers C, Hochhaus A, et al. Hematologic and cytogenetic responses to imatinib
mesylate in chronic myelogenous leukemia. New Engl J Med. 2002; 346: 645-652.
O’Brien SG, Guilhot F, Larson RA i wsp. Imatinib compared with interferon and low dose cytarabine
for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2003; 348: 994-1004.
Druker BJ, Guilhot F,O'Brien S i wsp. Long-term benefits of imatinib (IM) for patients newly diagnosed with chronic myelogenous leukemia in chronic phase (CML-CP): The 5-year update from the
IRIS study. JCO 2006; Vol 24, No. 18S: 6506.
Hughes TP, Kaeda J, Branford S, i wsp. Frequency of major molecular responses to imatinib or interferonalfa plus cytarabine in newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2003; 349:
1423-1432.
Rousselot P, Huguet F, Rea D, i wsp,. Imatinib mesylate discontinuation in patients with chronic myelogenous leukemia in complete molecular remission for more than 2 years. Blood 2007; 109: 58-60.
Baccarani M, Saglio G, Goldman J, i wsp.: Evolving concepts in the management of chronic myeloid
leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet; Blood,
2006; 108: 1809-1820.
Marin D, Milojkovic D, Olavarria E i wsp. European LeukemiaNet criteria for failure or suboptimal
response reliably identify patients with CML in early chronic phase treated with imatinib whose eventual outcome is poor. Blood, 2008; 112: 4437–4444.
Franceschino A, Tornaghi L, Piazza R i wsp. Imatinib failed to eradicate chronic myeloid leukemia in
a patient with minimal residual disease.Haematologica 2006; 91(6 Suppl):ECR14.
Alvarado, Y. Kantarjian, H. Faderl, S. i wsp. Significance of Suboptimal Response to Imatinib, as
Defined by the European LeukemiaNet, in Long-Term Outcome for Patients (Pts) with Chronic Phase
(CP) Chronic Myeloid Leukemia (CML). Blood, 2007, 110; 11; 1932.
Halpern R, Barghout V, Williams D. Relationship between compliance with imatinib mesylate and
medical costs for patients with CML and GIST. JCO, ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol
25, No. 18S, 2007: 6618.
Larson RA, Driker BJ, Guilhot F, et al. Imatinib pharmacokinetics and its correlation with response
and safety in chronic-phase myeloid leukemia: a subanalysis of the IRIS study. Blood. 2008; 111:
4022-4028.
Forrest DL, Trainor S, Brinkman RR i wsp. Cytogenetic and molecular responses to standard-dose
imatinib in chronic myeloid leukemia are correlated with Sokal risk scores and duration of therapy
but not trough imatinib plasma levels. Leuk Res 2009; 33: 271-275.
le Coutre P, Tassi E, Varella-Garcia M, i wsp, Induction of resistance to the Abelson inhibitor STI571
in human leukemic cells through gene amplification. Blood 2000; 95: 1758-1766.
Mahon FX, Deininger MW, Schultheis B, i wsp,. Selection and characterization of BCR-ABL positive
cell lines with differential sensitivity to the tyrosine kinase inhibitor STI571: diverse mechanism of
resistance. Blood 2000; 96: 1070-1079.
Leczenie chorych w fazie chronicznej pbsz
245
22. Apperley J. Part I: Mechanisms of resistance to imatinib in chronic myeloid leukaemia. Lancet Oncol
2007; 8 (11):1018-1029.
23. Thomas J, Wang L, Clark RE, Pirmohamed M. Active transport of imatinib onto and out of cells:
implications for drug resistance. Blood 2004; 104: 3739-3745.
24. White DL, Saunders VA, Dang P, i wsp. Most CML patients who have a suboptimal response to
imatinib have low OCT-1 activity: higher doses of imatinib may overcome the negative impact of low
OCT-1 activity. Blood 2007; 110: 4064-4072.
25. Jordanides NE, Jorgensen HG, Holoyoake TL, Mountford JC,. Functional ABCG2 is over-expressed
on primary CML CD34(+) cells and is inhibited by imatinib mesylate. Blood 2006; 108:1370-1373.
26. Wu J, Meng F, Kong LY, i wsp. Association between imatinib- resistant BCR-ABL mutation-negative
leukemia and persistent activation of LYN kinase. J Natl Cancer Inst. 2008; 100: 926-939.
27. Branford S, Rudzki Z, Walsh S, i wsp. High frequency of point mutations clustered within the adenosine triphosphatebinding region of BCR/ABL in patients with chronic myeloid leukemia or Phpositive acute lymphoblastic leukemia who develop imatinib (STI571) resistance. Blood 2002; 99:
3472-3475.
28. Soverini S, Martinelli G, Rosti G, i wsp. ABL mutations in late chronic phase chronic myeloid leukemia patients with upfront cytogenetic resistance to imatinib are associated with a greater likelihood
of progression to blast crisis and shorter survival: a study by the GIMEMA Working Party on Chronic
Myeloid Leukemia. J Clin Oncol 2005; 23: 4100-4109.
29. Shah NP, Nicoll JM, Nagar B, i wsp,. Multiple BCR-ABL kinase domain mutations confer polyclonal
resistance to the tyrosine kinase inhibitor imatinib (STI571) in chronic phase and blast crisis chronic
myeloid leukemia. Cancer Cell 2002, 2: 117-125.
30. Davies A, Giannoudis A, Lucas CM, Harris R J, Manley PW, Pirmohamed M, Clark RE. Unlike
imatinib, nilotinib transport into chronic myeloid leukaemia cells is not dependent on hOCT1 expression. Br J of Hem. 2008; 141 Supplement 1: 41-42.
31. Giannoudis A, Davies A, Lucas CM, Harris RJ, Pirmohamed M, Clark RE. Effective dasatinib uptake
may occur without human organic cation transporter (hOCT1): implications for the treatment of
imatinib-resistant chronic myeloid leukemia. Blood 208; 112: 3348-3354.
32. Ferrao PT, Frost MJ, Siah SP, Ashman LK. Overexpression of P-glycoprotein in K562 cells does not
confer resistance to growth inhibitory effect of imatinib (STI571) in vitro. Blood 2003; 102: 4499-503.
33. Donato NJ, Wu JY, Stapley J, i wsp. BCR-ABL independence and LYN kinase overexpressionin
chronic myelogenous leukemia cells selected for resistance to STI571. Blood, 2003; 101: 690-98.
34. Mahon FX, Hayette S, Lagarde V, i wsp. Lyn Kinase Overexpression Is One of the Mechanisms of
Resistance to Nilotinib In Chronic Myeloid Leukemia. Blood. 2008; 112: 11, Abst 3181.
35. Shah NP, Tran C, Lee FY, Chen P, Norris D, Sawyers CL. Overriding Imatinib Resistance with a
Novel ABL Kinase Inhibitor. Science 2004; 305: 399 – 401
36. Deininger M, Mauro M, Matloub Y i wsp. Prevalence of T315I, dasatinib-insensitive BCR-ABL
mutations, and nilotinib-specific resistant mutations at the time of imatinib resistance in chronic myeloid leukemia (CP-CML) Blood. 2008; 112: 11, Abst 3236.
37. Talpaz M, Shah NP, Kantarjian H, i wsp. Dasatinib in imatinib-resistant Philadelphia chromosomepositive leukemias. N Engl J Med. 2006; 354: 2531-2541.
38. Shah NP, Kim DW, Kantarjian HM i wsp. Dasatinib Dose-Optimization in Chronic Phase Chronic
Myeloid Leukemia (CML-CP): Two-Year Data from CA180-034 Show Equivalent Long-Term Efficacy and Improved Safety with 100 Mg Once Daily Dose. Blood. 2008; 112: 11 Abst 3225.
39. Weisberg E, Manley PW, Breitenstein W i wsp. Characterization of AMN107, a selective inhibitor of
native and mutant bcr-abl. Cancer Cell. 2005; 7(2):129-141.
40. Kantarjian H, Giles F, Bhalla K i wsp. Nilotinib in chronic myeloid leukemia patients in chronic
phase (CML-CP) with imatinib resistance or intolerance: 2-year follow-up results of a phase 2 study.
Blood. 2008; 112: 11 Abst 3238.
41. Cortes J, Kantarjian HM, Kim DW i wsp. Efficacy and Safety of Bosutinib (SKI-606) in Patients with
Chronic Phase (CP) Ph+ Chronic Myelogenous Leukemia (CML) with Resistance or Intolerance to
Imatinib. Blood. 2008; 112: 11, Abst 1098.
246 A. B. SKOTNICKI i wsp.
42. Giles F, le Coutre PD, Bhalla KN. Efficacy and tolerability of Nilotinib in chronic myeloid leukemia
patients in chronic phase (CML-CP) who failed prior imatinib and dasatinib therapy : updated results
of a phase 2 study. Blood. 2008; 112: 11, Abst. 3234.
43. Quintas-Cardama A, Kantarjian H, Jones D i wsp. Dasatinib (BMS-354825) is active in Philadelphia
chromosome–positive chronic myelogenous leukemia after imatinib and nilotinib (AMN107) therapy
failure. Blood, 2007; 109: 497 – 499.
44. Apperley J. Part II: management of resistance to imatinib in chronic myeloid leukemiaLancet Oncol
2007, 8 (11): 1116-1128.
45. Quintas-Cardama A, Kantarjian H, O’Brien S i wsp; Granulocyte-colony-stimulating factor (filgrastim) may overcome imatinib-induced neutropenia in patients with chronic-phase chronic myelogenous leukemia; Cancer (2004) Vol 100 No12 p. 2592-2597.
46. Heim D, Ebnother M, Meyer-Monard S, et al; G-CSF for Imatinib-induced neutropenia , Leukemia,
2003; 17: 805-807.
47. Uchida M, Watanabe T, Kunitama M et al; Erythropoietin Overcomes Imatinib-Induced Apoptosis
and Induces Erythroid Differentiation in TF-1/bcr-abl Cells; Stem Cell, 2004; 22: 609-616.
48. Kirschner K, Baltensperger K; Erythropoietin Promotes Resistance Against the Abl Tyrosine Kinase
Inhibitor Imatinib (STI571) in K562 Human Leukemia Cells; Molecular Cancer Research, 2003; 1:
970-980
49. Hughes TP, Branford S, White DL i wsp. Impact of early dose intensity on cytogenetic and molecular
responses in chronic- phase CML patients receiving 600 mg/day of imatinib as initial therapy. Blood,
112: 3965-3973.
50. Hanfstein B, Mueller MC, Kreil S i wsp. Dynamics Of Mutant Bcr-Abl Positive Clones After Cessation Of Imatinib Treatment, Haematologica, 2008; 93: Abst 0109.
51. Cortes J, Khoury HJ, Nicollini F. I w sp. Safety and efficacy of subcutaneous omacetaxine mepesuccinate in imatinib-resistant chronic myeloid leukemia patients with the T315I mutation – results of an
ongoing multicenter phase 2/3 study. Blood. 2008; 112: 11 Abst 3239.
52. Branford S, Rudzki Z, Parkinson I i wsp. Real-time quantitative PCR analysis can be User as a primary screen to identify patients with CML treated with imatinib who have BCR-ABL kinase domain
mutations. Blood.2004; 104: 2926-2932.
53. Oehler VG, Gooley1 T, Snyder DS i wsp. The effects of imatinib mesylate treatment before allogeneic transplant for chronic myeloid leukemia. Blood, 2007; 109: 1782-1789.
54. Jabbour E, Cortes J, Kantarjian H i wsp. Novel tyrosine kinase inhibitor therapy before allogeneic
stem cell transplantation in patients with chronic myeloid leukemia: no evidence for increased transplant-related toxicity. Cancer. 2007; 110(2): 340-344.
55. de Padua Silva L, Cortes J, Jabbour E i wsp. Novel Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy Before Allogeneic Stem Cell Transplantation in Patients with Chronic Myeloid Leukemia. Blood. 2008; 112, 11
Abst 2154.
56. Saussele S, Lauseker M, Gratwohl A i wsp. Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation
(HSCT) in the Imatinib-Era: High Survival Rate Following Allogeneic HSCT after Imatinib Failure:
Results of the German CML Study IV. Blood. 2008; 112, 11 Abst 448.
Praca wpłynęła do Redakcji 20.04.2009 r. i została zakwalifikowana do druku 30.04.2009 r.
Adres do korespondencji:
Klinika Hematologii Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie
ul. Kopernika 17
31-501 Kraków