pobierz

Acta Haematologica Polonica 2011, 42, Nr 3, str. 577–582
PRACA KAZUISTYCZNA – Case Report
JOANNA SOLEK-PASTUSZKA1, JACEK LITKE1, ROMUALD BOHATYREWICZ1, KATARZYNA
JAKUSZEWSKA1, MAGDALENA MACZKA1, BARBARA ZDZIARSKA2, KATARZYNA BRZEZNIAKIEWICZ2, EDYTA ZAGRODNIK-ULAN3, WŁADYSŁAW KOS3, EWA MARZEC-LEWENSTEIN1,
MIROSŁAW FRANKÓW2
Zespół hemofagocytarny – opis przypadku
The hemophagocytic syndrome in intensive therapy patient – case description
1
Klinika Anestezjologii I Intensywnej Terapii, Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie
Prof. dr n. med. Romuald Bohatyrewicz
2
Klinika Hematologii, Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie
Prof. dr n. med. Barbara Zdziarska
3
Oddział Kliniczny Anestezjologii i Intensywnej Terapii Dorosłych i Dzieci,
Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie
Dr n. med. Władysław Kos
STRESZCZENIE
Zespół hemofagocytarny charakteryzuje się nieprawidłową aktywacją układu makrofagów, w rezultacie hemofagocytozą w szpiku kostnym i innych układach siateczkowo-śródbłonkowych. 30-letnia kobieta została przyjęta do Oddziału Chorób Wewnętrznych z septyczną gorączką, bez istotnych odchyleń w badaniu przedmiotowym. W ciągu następnych 4 tygodni stwierdzono powiększenie wątroby i śledziony, wodobrzusze i narastanie płynu w obu jamach opłucnowych. Ponadto obserwowano zaŜółcenie powłok skórnych z utratą masy ciała. Po stwierdzeniu hemofagocytozy
w badaniu histopatologicznym szpiku kostnego rozpoznano zespół hemofagocytarny. Po zastosowaniu sterydów obserwowano krótkotrwałą poprawę, a następnie w krótkim odstępie czasu gwałtowne pogorszenie stanu ogólnego.
U pacjentki wystąpiły zaburzenia w układzie krzepnięcia i obrzęk mózgu, w rezultacie stwierdzono śmierć mózgu.
Jest prawdopodobne, Ŝe wielu chorych hospitalizowanych na oddziałach intensywnej terapii rozwija zespół hemofagocytarny, który jest nieprawidłowo diagnozowany. Uzasadnione jest oznaczanie poziomu ferrytyny, które to badanie
w sposób jednoznaczny moŜe potwierdzić lub wykluczyć podejrzenie zespołu hemofagocytarnego, a w trakcie leczenia moŜe stanowić bardzo czuły wskaźnik aktywności procesu.
SŁOWA KLUCZOWE: Zespół hemofagocytarny – Uszkodzenie wielonarządowe – Ferrytyna.
SUMMARY
Hemophagocytic syndrome is characterized by an inappropriate activation of the macrophage system that results in
haemophagocytosis in bone marrow and other reticuloendothelial systems. A 30-year-old woman was admitted to the
internal medicine department with septic fever and no significant abnormalities detected during the clinical examination. Throughout the next 4 weeks, the patient developed hepatosplenomegaly, growing ascites and bilateral pleural
effusions. Jaundice and weight loss were also observed. Hemophagocytic syndrome was diagnosed when haemophagocytosis was observed in bone marrow aspirate. Immediate treatment with steroids resulted in short term improvement, but the general condition deteriorated rapidly shortly thereafter. The patient developed coagulopathy and brain
oedema which resulted in brain death. It is plausible that many patients admitted to intensive therapy units develop
hemophagocytic syndrome, that is frequently misdiagnosed. However, serum ferritin screening is very specific for
hemophagocytic syndrome and hence could possibly help to identify these cases, resulting in more a favorable outcome.
KEY WORDS: Hemophagocytic syndrome – Multiorgan failure – Ferritin.
578
J. SOLEK-PASTUSZKA i wsp.
WSTĘP
Zespół hemofagocytarny (HPS) moŜe być pierwotny, uwarunkowany genetycznie lub wtórny. Po
raz pierwszy opisano go w 1939 roku. W 1965 roku zauwaŜono korelację tego zespołu z przebytą lub
obecną infekcją. Zwrócono równieŜ uwagę na fakt zdecydowanie częstszego występowania w Azji niŜ
w Europie. Wtórny zespół hemofagocytarny dorosłych współistnieje z infekcją, rzadziej z chorobą autoimmunologiczną bądź chorobami układowymi tkanki łącznej. Z czynników zakaźnych najczęstszym
jest wirus Epsteina-Barr (EBV), ale etiologia moŜe obejmować takŜe parwowirusy, adenowirusy, pasoŜyty, bakterie a nawet prątki gruźlicy. Zdarza się równieŜ, Ŝe mimo szeroko zakrojonej diagnostyki
czynnik zakaźny pozostaje nieznany. Poza infekcjami czynnikiem wywołującym HPS mogą być: niesterydowe leki przeciwzapalne (NLPZ) łącznie z aspiryną, leki przeciwpadaczkowe, metotreksat, sole
złota, sulfasalazyna, Ŝywienie parenteralne.
PoniewaŜ zespół ten występuje rzadko nie ma kontrolowanych badań odnośnie strategii leczenia
i jej skuteczności. PoniŜej przedstawiamy przypadek chorej, która początkowo z mało specyficznymi
objawami była hospitalizowana w oddziale chorób wewnętrznych. Tam przeprowadzono szeroką diagnostykę, konsultowano przypadek pacjentki z klinicystami wielu dziedzin. Ostatecznie rozpoznanie
kliniczne potwierdzono histopatologicznie dzięki zwróceniu uwagi na jeden szczegół, który pojawił się
w trakcie hospitalizacji - guzek podskórny.
OPIS PRZYPADKU
30-letnia pacjentka została przyjęta do Oddziału Chorób Wewnętrznych z powodu stanów gorączkowych do 40°C. Z wywiadu wiadomo, Ŝe dotychczas nie chorowała, a ponad 7 miesięcy wcześniej
urodziła dziecko drogami natury. Przy przyjęciu stan chorej opisywano jako średnio cięŜki. Poza temperaturą do 40°C chora nie zgłaszała Ŝadnych dolegliwości. W badaniu przedmiotowym stwierdzono:
nad płucami szmer pęcherzykowy symetryczny, czynność serca miarową, przyspieszoną do 120/min.,
bez szmerów nad sercem. Brzuch był miękki, wątroba i śledziona powiększone. Obwodowe węzły
chłonne były niepowiększone. W trakcie 34-dniowej hospitalizacji cały czas utrzymywała się gorączka,
pojawiło się wodobrzusze, płyn w jamach opłucnowych. W badaniach laboratoryjnych odnotowano:
• podwyŜszony poziom CRP (maks. 302,7 mg/L) przy niepodwyŜszonym poziomie prokalcytoniny,
• stopniowo pogłębiającą się niedokrwistość (Hg do 6,8 g/dl, Ht 20,0%) z narastaniem odsetka blastów
z układu czerwonokrwinkowego we krwi obwodowej (2,9%),
• hipoalbuminemię (2,5 g),
• narastające cechy uszkodzenia komórki wątrobowej (AspAt 767 U/l, AlAt 210 U/l, LDH 2529 U/l,
bilirubina całkowita 5,75 mg/dl),
• podwyŜszone D-dimery (14,412 ng/ml),
• hipofibrynogenemię (1,2 mg/dl),
• hipertriglicerydemię (1270 mg/dl),
• hiperferrytynemię (54040 ng/ml).
W przeprowadzonej diagnostyce róŜnicowej wykluczono: zakaŜenie bakteryjne, grzybicze, pasoŜytnicze, wirusami: HIV, EBV, HCV i CMV. Wykluczono równieŜ gruźlicę, kiłę, legionellozę, toczeń
trzewny (LE). Biopsja wątroby wykazała obraz odpowiadający „steatosis diffusa gradus mediocris”.
Ocenie poddano szpik kostny wykluczając rozrost nowotworowy. W wykonanych badaniach obrazowych stwierdzono: płyn w jamach opłucnej i w jamie otrzewnej, stłuszczenie wątroby, splenomegalię,
zawały śledziony; nie stwierdzono powiększenia węzłów chłonnych. W trakcie hospitalizacji pojawił
się guzek w okolicy podŜebrowej prawej, z którego pobrano wycinek do badania. To dzięki ocenie histopatologicznej tej zmiany ostatecznie udało się potwierdzić rozpoznanie kliniczne.
Całość obrazu klinicznego (niedokrwistość, podwyŜszone poziomy: ferrytyny i triglicerydów, cechy
uszkodzenia komórki wątrobowej) oraz jednoznaczny opis badania histopatologicznego pobranego
Zespół hemofagocytarny
579
wycinka było podstawą rozpoznanie zespołu hemofagocytarnego. Do leczenia dodatkowo wdroŜono
deksametazon w dawce 40 mg/d. Odnotowano normalizację temperatury ciała, przy narastających zaburzeniach biochemicznych o typie niedokrwistości, hipofibrynogenemii, hipoalbuminemii, hipertriglicerydemii, hiperferrytynemii oraz cechami niewydolności wątroby. Chorą skierowano do Kliniki Hematologii celem dalszego celowanego leczenia. Przez okres pobytu w oddziale chorób wewnętrznych chora
była leczona objawowo – stosowano leki przeciwzapalne, przeciwgorączkowe, antybiotyki szerokospektralne, albuminy, immunoglobuliny, leki: wspomagające komórkę wątrobową, moczopędne, przeciwkrzepliwe.
W Klinice Hematologii odnotowano:
• dalszy wzrost parametrów uszkodzenia wątroby (ALAT 970 U/l, bilirubina całkowita 7.8 mg/dl,
LDH 8700 U/l),
• wzrost poziomu ferrytyny do 56450 ng/ml,
• hipertriglicerydemię 1380 mg/dl.
W badaniu ogólnym moczu stwierdzono: białko 75 mg/dl, urobilinogen 12 mg/dl, bilirubinę
3 mg/dl. Chora otrzymywała dodatkowo leki cytosatyczne: etoposid, cyklosporynę. Wykonano kolejną
diagnostyczną trepanobiopsję szpiku kostnego. Z powodu uporczywego krwawienia w miejscu trepanobiopsji i anemizacji pacjentka wymagała przetaczania preparatów krwi: FFP, KKCZ, krioprecypitatu.
Podczas przetaczania krioprecypitatu stan pacjentki gwałtownie pogorszył się, wystąpiły: duszność,
dreszcze, gorączka. Początkowo potraktowano ten stan jako reakcję poprzetoczeniową, ale mimo zastosowanego leczenia przeciwwstrząsowego stan pacjentki ulegał pogorszeniu, nasilała się duszność, pojawiła się sinica centralna, cięŜka kwasica metaboliczna. Wezwano dyŜurnego anestezjologa. Podczas
konsultacji anestezjologicznej chora była w płytkim kontakcie logicznym z sinicą centralną, tachypnoe
do 39/min, ze stękającym oddechem, w przymusowej pozycji ciała. Akcja serca była przyspieszona do
168/min., temperatura ciała wynosiła 39,5°C. Pacjentka została zakwalifikowana do leczenia w klinicznym Oddziale Anestezjologii i Intensywnej Terapii (OIT).
W OIT pacjentkę zaintubowano, podłączono do respiratora. W badaniu klinicznym stwierdzono:
zaŜółcenie skóry z cechami skazy krwotocznej (wybroczyny na skórze), na kości krzyŜowej nadal
krwawiło miejsce po trepanopunkcji. W polu dolnym lewego płuca szmer pęcherzykowy był ściszony,
układ krąŜenia był niewydolny – wdroŜono wlew amin katecholowych. Brzuch był miękki, wysklepiony powyŜej poziomu klatki piersiowej, wątroba wystawała spod łuku Ŝebrowego na 6 cm, perystaltyka
była niesłyszalna. Po zacewnikowaniu odnotowano ślad moczu, następnie wystąpiła anuria. Do leczenia
wdroŜono: aminy presyjne, antybiotykoterapię szerokospektralną empiryczną, leczenie osłonowe, analgosedację, stymulację diurezy, sterydy. W badaniach laboratoryjnych z odchyleń od normy odnotowano:
• anemię (Hg 6,5 mg/dl, Ht 20,8%),
• cechy DIC (PLT 107 G/l, INR 2,39 sek, APTT 66 sek, fibrynogen 54 mg%, d-dimery 10,4 ng/ml),
• kwasicę metaboliczną ( pH 7,2, BE -14,6),
• znacznie podwyŜszone enzymy wątrobowe ( ALT 1748 U/l, AST 9863 U/l, LDH 18249 U/l, Gamma
GT 287 U/l),
• hiperbilirubinemię 6,30 mg/dl,
• hiperferrytynemię 68700 ng/ml,
• hipertriglicerydemię 423 mg/dl.
Kontynuowano dotychczasowe leczenie, przetaczano preparaty krwi. Wykonano zabieg plazmaferezy odzyskując 2000 ml osocza. Po zabiegu plazmaferezy obserwowano normalizację temperatury
ciała. W drugiej dobie pobytu w godzinach wieczornych odstawiono lewonor z powodu tendencji do
hipertensji. Z uwagi na wzrost poziomu prokalcytoniny do 84,35 ng/ml szerokospektralną empiryczną
antybiotykoterapię (imipenem, wankomycyna, flukonazol, azytromycynę) poszerzono o worykonazol,
linezolid i acyklowir, kontynuowano podawanie cyklosporyny. W następnej dobie zanotowano spadek
580
J. SOLEK-PASTUSZKA i wsp.
poziomu prokalcytoniny do 72,6 ng/ml. Parametry niewydolności komórki wątrobowej powoli zaczęły
zmnijeszać się (ALT 316 U/l, AST 2197 U/l, LDH 6300 U/l, Gamma GT 146 U/l), odnotowano spadek
poziomu ferrytyny do 37 940 ng/ml, natomiast wzrastał poziom: bilirubiny do 8,48 mg/dl, triglicerydów
do 1290 mg/dl. Pojawiły się parametry niewydolności nerek (mocznik 157 mg/dl, kreatynina 4,4
mg/dl). Postępował dalszy spadek parametrów morfologii krwi i płytek krwi. Przetaczano: osocze,
krioprecypitat, KKCZ i KKP, Pogorszeniu uległ równieŜ stan neurologiczny pacjentki: odnotowano
krótkotrwałe drgawki uogólnione, które ustąpiły po podaniu doŜylnym 5mg midazolamu, obserwowano
anizokorię (P>L), sztywność źrenic, bez reakcji na światło. Wykonane TK głowy nie wykazało cech
krwawienia śródmózgowego. Temperatura ciała wynosiła 36,6ºC. Odstawiono sedację. W kolejnych 2
dobach (3 i 4 doba) stan ogólny pacjentki nie zmieniał się. Stwierdzono natomiast brak reakcji na głębokie odsysanie z tchawicy i bodźce bólowe. Temperatura ciała wynosiła 35°C pomimo ogrzewania
chorej. Kolejne TK głowy uwidoczniło cechy obrzęku mózgu. Wykonano USG metodą Duplex Doppler tętnic dogłowowych – obraz wskazywał na moŜliwość zatrzymania krąŜenia mózgowego. Głowica
transkranialna była niedostępna i dlatego, dla weryfikacji podejrzenia wykonano badanie scyntygraficzne mózgowia. Wynik badania nie uwidocznił gromadzenia radiofarmaceutyku w obrębie istoty szarej
obu półkul mózgu oraz móŜdŜku – typowym obrazem ,,pustej czaszki”. W piątej dobie pobytu pacjentki w OIT doszło do zatrzymania czynności serca w mechanizmie asystolii. Wobec całości obrazu klinicznego nie podejmowano czynności resuscytacyjnych.
OMÓWIENIE
Patomechanizm zespołu hemofagocytarnego został nie w pełni poznany. Wiadomo jest, Ŝe u jego
podstawy leŜy zaburzona funkcja limfocytów T. Pod wpływem czynnika sprawczego dochodzi do niekontrolowanej aktywacji i proliferacji limfocytów T lub histiocytów i nadprodukcji cytokin prozapalnych (interferon γ, TNFα, interleukina 6, interleukina 8, interleukina 10, interleukina 10, interleukina
18). Nacieki z limfocytów bądź histiocytów pojawiają się w róŜnych tkankach i narządach, powodując
ich niewydolność. Najczęściej spotykane są w: wątrobie, śledzionie, węzłach chłonnych. Mogą być
równieŜ obecne w szpiku kostnym aczkolwiek nacieki te są dyskretne i mało specyficzne
PoniewaŜ mechanizm wtórnego zespołu hemofagocytarnego nie został dokładnie poznany stąd teŜ
leczenie tej jednostki chorobowej jest w głównej mierze leczeniem objawowym. Nie ma teŜ standardów
leczenia, bowiem standardy pediatryczne pierwotnego zespołu hemofagocytarnego okazały się niezbyt
skuteczne w leczeniu dorosłych [6]. Jednym z bardzo istotnych czynników mających wpływ na rokowanie u dorosłych pacjentów z zespołem hemofagocytarnym jest czas od wystąpienia pierwszych objawów do postawienia właściwej diagnozy i wdroŜenia celowanego leczenia. Im więcej czasu mija tym
szanse chorego na przeŜycie są coraz mniejsze. Postawienie szybkiej i właściwej diagnozy jest bardzo
trudne wobec początkowo mało specyficznych objawów.
Kryteria diagnostyczne zaproponowane przez Histiocyte Society w 1991 roku [8] i modyfikowane
w 2004 [9] przedstawiają 8 objawów klinicznych, z czego min. 5 powinno być obecnych, aby rozpoznać go. Są nimi:
• gorączka,
• hepatosplenomegalia,
• bicytopenia,
• hypertriglicerydemia (triglicerydy >265 mg/dl),
• i/lub hipofibrynogenemia (fibrynogen < 150 mg/dl),
• hemofagocytoza,
• niska/nieobecna aktywność komórek NK,
• hiperferrytynemia > 500 µ/L.
Inne markery aktywacji makrofagów takie jak: β2 – mikroglobulina, transkobolamina II oraz cytokiny: IFN-γ, TNF-ά, IL-12 i IL-18 choć poziom ich wzrasta w zespole hemofagocytarnym nie są stan-
Zespół hemofagocytarny
581
dardowo wykonywane. Dlatego teŜ najprostszym i ogólnie dostępnym badaniem pozwalającym monitorować aktywność procesu chorobowego jest poziom ferrytyny w surowicy krwi [10]. W celu właściwego postawienia diagnozy moŜna się równieŜ posłuŜyć kryteriami zaproponowanymi przez Imashuku
[11]. Są to:
• gorączka,
• anemia,
• trombocytopenia,
• neutropenia,
• hyperferrytynemia,
• hyper-LDH-emia,
• hemophagocytoza.
Spełnienie 4, bądź więcej ww. cech upowaŜnia do postawienia diagnozy zespołu fagocytarnego.
Śmiertelność w tym zespole opisywana jest około 40%. Czynnikami związanymi z większą śmiertelnością są:
• wiek powyŜej 30 r.Ŝ.,
• obecność zespołu rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC),
• wzrost ferrytyny i β2 microglobulin,
• anemia z trombocytopenią,
• Ŝółtaczka,
• zakaŜenie wirusem Epstein-Barr [12],
• niewydolność wielonarządowa.
Mimo 70-letniej udokumentowanej historii tej jednostki chorobowej nadal brak jest standardów leczenia. Proponuje się: immunoglobuliny (IgG), cyklosporynę A w połączeniu z etopozydem. W przypadku braku odpowiedzi na takie leczenie zastosować moŜna: plazmaferezę, polichemioterapię, globuliny przeciwgrasicze, splenektomię, a w ostateczności przeszczep szpiku kostnego. Do rozwaŜenia pozostaje takŜe krótkotrwałą sterydoterapię [16].
Początkowo, ze względu na mało specyficzne objawy i stosunkowo rzadkie występowanie (brak
danych u dorosłych, u dzieci 1/1000 000/rok) zespół hemofagocytarny jest pomijany w procesie diagnostycznym. Oznaczanie poziomu ferrytyny we krwi w istotny sposób mogłoby przyczynić się do
postawienia właściwej diagnozy i szybkiego wdroŜenie odpowiedniego leczenia [17]. W dostępnym
piśmiennictwie [13, 14, 15] podkreśla się bardzo duŜą zaleŜność między wystąpieniem objawów chorobowych, właściwą diagnozą i szybkim wdroŜeniem leczenia w tym immunoglobulin i kortykosteroidów. Leczenie takie ma szansę powodzenia tylko wtedy, gdy terapię zacznie się wcześnie, na samym
początku wzrostu poziomu ferrytyny. Zwracamy równieŜ uwagę na fakt, Ŝe część chorych w Oddziałach Intensywnej Terapii z zespołem Uogólnionej Reakcji Zapalnej (SIRS) ma zachwianą odpowiedź
immunologiczną organizmu i dodatkowe czynniki takie jak: obecność potencjalnych czynników zakaźnych, niektóre leki, Ŝywienie parenteralne mogą być triggerem zespołu hemofagocytarnego. Przypuszcza się, Ŝe część chorych moŜe mieć nierozpoznany zespół hemofagocytarny [7] stąd uzasadnione wydawałoby się oznaczanie poziomu ferrytyny, które to badanie w sposób jednoznaczny potwierdziłoby
lub wykluczyło nasze przypuszczenia a w trakcie leczenia stanowi bardzo czuły wskaźnik aktywności
procesu [1–5].
PIŚMIENNICTWO
1.
2.
Zoń-Giebel A, Giebel S. Zespół aktywacji makrofagów- reaktywna postać limfohistiocytozy hemofagocytarnej. Reumatologia 2008; 46(1): 21-26.
Emmenegger U, Frey U, Reimers U, Fux C, Semele D, Cottagnoud P, Spaeth J, Neftel K. Hyperferritinemia as Indicator
for Intravenous Immunoglobulin Treatment In Reactive Macrophage Activation Syndromes. Am J Hemat 2001; 68: 4-10.
582
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
J. SOLEK-PASTUSZKA i wsp.
Coffernils M, SoupartA, Pradier O, Feremans W, Neve P, Decaux G. Hyperferrytynemia in adult onset Still’s disease and
hemophagocytic syndrome. J Rhem 1992; 19(9): 1425-27.
Hasselblom S, Linde A. Hodgkin’s lymphoma, Epstein-Barr virus reactivation and fatal haemophagocytic syndrome. J Int
Med 2004; 255: 289-295.
Tiab M, Mechinaud F, Harousseau JL. Haemophagocytic syndrome associated with infections. Baillieres Best Pract Res
Clin Haematol 2000; 13: 163-78.
Favara B, Feller A, et al. Contemporary Classification of Histiocytic Disorders. Med and Pediatric Oncology 1997; 29:
157-166.
Francois B, Trimoreau F. Trombocytopenia In the sepsis syndrome: role of hemophagocytosis macrophage colony- stimulating factor. Am J. Med. 1997; 103: 114-2.
Henter J, Elinder G, Ost A.The FHL Study Grup of the Histiocyte Society. Diagnostic guidelines for hemophagocytic
lymphohistiocytosis. Semin Oncol 1991; 18: 29-33.
Henter J, Tondini C. Histiocyte Disorders. Crit Rev Oncol Hematol 2004; 50: 157-74.
Emmenegger U, Schaer D, Larroche C. Haemophagocytic syndromes in adults: current concepts and challenges ahead.
Swiss Med wkly 2005; 135: 299-314.
Imashuku S. „Differential diagnosis of hemophagocytic syndrome: underlying disorders and selection of the most effective treatment”. Int J. Hematol. 1997; 66: 135-51.
Fishman D. Hemophagocytic Syndromes and Infection. Emerg Inf Dis 2000; 6: 601-8.
Dhote R, Simon J, Papo T et al. Reactive Hemophagocytic Syndrome in Adult Systemic Disease: Report of Twenty-Six
Cases and Literature Reviev. Arth and Rheumat 2003; 5: 633-639.
Kaito K, Kobayashi K, Katayama T, et al. Prognostic factors of hemophagocytic syndrome in adults: analysis of 34 cases.
Eur J Hematol 1997; 59: 247-253.
Rouphael N, Talati N, Vaughan C. Infections associated with haemophagocytic syndrome. Lancet Infect. Dis. 2007; 7:
814-22.
Prahalad S, Bove KE. Etanercept on the treatment of macrophage activation syndrome. J. Rheumatol 2001: 28: 2120-4.
Emmenegger U, Frey U. Hyperferrytynemia as Indicator for Intravenous Immunoglolbulin Treatment In Reactive Macrophage Activation Syndromes. Am J Hematol 2001; 68: 4-10.
Emmenegger U, Reimers A, Frey U. „Reactive Macrophage Activation Syndrome: a simple screening strategy and its
potential in early treatment initiation”. Swiss med. Wkly 2002; 132: 230-236.
Praca wpłynęła do Redakcji 20.06.2011 r. i została zakwalifikowana do druku 29.06.2011 r.
Adres do korespondencji:
Joanna Solek-Pastuszka
Unii Lubelskiej 1
70-252 Szczecin
tel. +48 91 425 3378
fax +48 91 425 3384
e-mail: [email protected]