Transplantacja serca

Transplantacja serca
Leczenie immunosupresyjne
Powikłania immunosupresji
Część III
Krzysztof Chiżyński
Klinika Kardiologii Instytutu Kardiologii Akademii Medycznej w Łodzi
Extension of survival after cardiac transplantation was first achieved with Immunosuppressive drugs
such as a methotrexate and azathioprine. Further investigations of various immunosuppressive protocols
led to development of therapy which includes the use of cyclosporine, prednisone, azathioprine ans antisera such as a antithymocyte globulin and monoclonal anti-CD3 (OKT 3) for control of the immune response. During the first three months postoperatively, when immunosuppressive drugs are at their highest level, the patient is at risk for opportunic pathogens. Infections have been bacterial in origin in 61 percent of
cases , viral in 17 percent, fungal in 12 percent, protozoal in 5 percent and nocardia in an additional
5 percent. Despite the severity and gravity of such infections rapid diagnosis and aggressive treatment have
resulted in a successful outcome in the majority of cases.
LECZENIE IMMUNOSUPRESYJNE
W celu osiągnięcia długotrwałej immunosupresji na początku lat 80. w większości ośrodków
wprowadzono do leczenia cyklosporynę. Od tej
pory powszechnie stosuje się zestaw trzech leków:
cyklosporynę, azatioprynę i steroidy [1].
Cyklosporyna
Z chwilą zgłoszenia dawcy oczekujący na przeszczep biorca zostaje przyjęty do szpitala. Po
upewnieniu się, że nie istnieją istotne przeciwwskazania do wykonania operacji, choremu podaje się cyklosporynę A w dawce 3 mg/kg mc. (jeśli
funkcja nerek jest prawidłowa). Jeżeli stężenie
kreatyniny we krwi jest podwyższone, to wstępna dawka cyklosporyny powinna wynosić jedynie
1 mg/kg mc. W niektórych ośrodkach nie podaje
się cyklosporyny A przed operacją, z obawy na jej
nefrotoksyczne działanie. Jest ona podawana dopiero kilka dni po operacji, gdy funkcja nerek jest
prawidłowa. Cyklosporyna hamuje produkcję limfokin przez limfocyty T i zmniejsza odpowiedź
immunologiczną. Konieczne jest precyzyjne modyfikowanie dawkowania cyklosporyny w celu utrzymania jej właściwego stężenia w surowicy i uniknięcia działania toksycznego. Ze względu na
zmienność zapotrzebowania stężenie cyklospory-
24
ny w surowicy musi być często kontrolowane,
a dawkowanie leku odpowiednio dostosowywane.
Zaburzenia czynności przewodu pokarmowego,
wywołane przez enteropatię cukrzycową, niedrożność, zespoły złego wchłaniania, zakażenia wirusowe oraz przebyte zabiegi chirurgiczne mogą znacznie ograniczyć wchłanianie cyklosporyny (lek ten
jest wysoce lipofilny; na jego wchłanianie ma
wpływ zawartość tłuszczów w jelicie cienkim).
Leki takie jak: cymetydyna, ciprofloksacyna, diltiazem, erytromycyna, ketokonazol, metoklopramid, nikardypina, ranitydyna czy werapamil,
zwiększają stężenie cyklosporyny. Natomiast inne
leki — cholestyramina, etambutol, izoniazyd, fenobarbital, fenytoina, rifampicyna, sulfometoksazol — zmniejszają jej stężenie w surowicy. W przypadku włączenia do terapii nowego leku konieczna jest częsta kontrola stężenia cyklosporyny w surowicy. Gdy zmienia się ono gwałtownie, należy
rozważyć wszystkie możliwe przyczyny, takie jak
błąd laboratoryjny, interakcje leków, zmienione
wchłanianie jelitowe, nieprzestrzeganie zaleceń lekarskich lub współistniejąca choroba (np. biegunka
czy wirusowe zapalenie wątroby). Jeżeli wystąpi
ciężka biegunka lub wymioty, należy zwiększyć
dawkę cyklosporyny lub podać ją dożylnie. Lecze-
Transplantacja serca — część III
nie cyklosporyną może wywoływać liczne działania niepożądane, do których należą m.in.: nadciśnienie tętnicze, retencja sodu, hiperkaliemia, kwasica kanalikowa, niewydolność nerek, dysfunkcja
wątroby, drgawki, drżenia mięśniowe, parestezje,
lęk, bezsenność, zapalenie spojówek, przerost
dziąseł, nadmierne owłosienie, nowotwór złośliwy.
Azatiopryna
Poza cyklosporyną stosuje się także azatioprynę (Imuran) w dawce 1 mg/kg mc. doustnie. Azatiopryna — przekształcana w wątrobie do 6-merkaptopuryny — jest silnym, ale nieswoistym lekiem hamującym proliferację limfocytów. Jej dawka musi być dostosowana do masy ciała chorego.
W przypadku wystąpienia znacznej leukopenii,
niedokrwistości lub małopłytkowości konieczne
jest zmniejszenie dawki azatiopryny. Umiarkowana leukopenia (< 4000 leukocytów/mm) i niedokrwistość nie stanowią wskazania do zmiany dawkowania leku. Ryzyko wystąpienia małopłytkowości u chorych leczonych azatiopryną wzrasta przy
jednoczesnym stosowaniu dużych dawek kotrimoksazolu (Biseptol, Bactrim). Ze względu na
możliwość toksycznego działania azatiopryny na
szpik kostny dawka musi być zmniejszona nawet
o 75%, jeśli równocześnie stosuje się allopurinol.
Steroidy
Steroidy hamują transkrypcję genów dla cytokin, mając przez to wpływ na niemal wszystkie
odpowiedzi immunologiczne. W większości ośrodków w okresie okołooperacyjnym stosuje się dożylnie metyloprednizolon (podaje się 10 mg/kg mc.
Solu-Medrolu przed operacją, powtarza tę dawkę
podczas krążenia pozaustrojowego oraz podaje
w 1. dobie po operacji w dawce 125 mg dożylnie
w odstępach 8-godzinnych), a następnie doustnie
prednizon, stopniowo zmniejszając jego dawkę.
Każdy ośrodek ma własny schemat leczenia,
jednak podstawową zasadą, przestrzeganą we
wszystkich placówkach, jest rozpoczynanie intensywnej immunosupresji wkrótce po operacji,
a następnie zmniejszanie dawek (często odstawia
się steroidy). We wczesnym okresie pooperacyjnym stosuje się dodatkowo leczenie limfolityczne
(czyli „indukcyjne”) i podaje poliklonalną globulinę przeciwtymocytarną lub monoklonalny, antyCD3 preparat OKT3. Preparat ten stosowany jest
zarówno w zapobieganiu, jak i leczeniu ostrego odrzutu, jego podawanie umożliwia opóźnienie rozpoczęcia leczenia cyklosporyną u chorych z graniczną wydolnością nerek oraz opóźnia wystąpienie pierwszego epizodu odrzucenia [2, 3]. Innymi
lekami stosowanymi w uzupełnieniu przewlekłej
immunosupresji lub w leczeniu odrzucenia prze-
szczepu są m.in.: takrolimus — lek skuteczny
w terapii opornego na leczenie odrzucania przeszczepu (podawany zamiast cyklosporyny), mykofelonian mofetilu (stosowany zamiast azatiopryny)
oraz będące jeszcze w trakcie badań klinicznych i
przedklinicznych: rapamycyna, dezoksyspergualina, leflunomid. W przypadkach odrzucenia przeszczepu, w których steroidoterapia nie przynosi
efektów, stosuje się leczenie limfolityczne — podawanie globuliny przeciwtymocytarnej lub OKT3
— oraz uzupełniające leczenie metotreksatem
4, 5–7, 8, 9].
POWIKŁANIA IMMUNOSUPRESJI
Powikłania nerkowe
W wyniku stosowania cyklosporyny w okresie
okołooperacyjnym mogą wystąpić zaburzenia
czynności nerek. Są one efektem oddziaływania
tego leku na zmiany w nerkach (spowodowane
przewlekłym niedokrwieniem, utratą płynów i albumin). Aby uniknąć w tym przypadku ostrego
uszkodzenia nerek, leczenie cyklosporyną można
rozpocząć po 5–7 dniach od operacji, podając
w tym czasie surowicę antylimfocytową. Po roku
stosowania cyklosporyny u wszystkich chorych odnotowuje się zmniejszony klirens kreatyniny i podwyższone stężenie kreatyniny w surowicy. Wynikiem przewlekłego nefrotoksycznego działania cyklosporyny jest nieodwracalne zwłóknienie śródmiąższowe. Aby zminimalizować nefrotoksyczność, należy zmniejszać dawkę cyklosporyny w
przypadku jednoczesnego stosowania leków
zwiększających jej stężenie w surowicy, a w razie
utraty płynów (nadmierna diureza, wymioty, gorączka) szybko je uzupełniać. Przy ustalaniu optymalnych dawek cyklosporyny, to znaczy takich,
które przy minimalnym działaniu nefrotoksycznym zabezpieczają przed wystąpieniem reakcji odrzucania, bierze się pod uwagę jej stężenie w surowicy, wynik badania histopatologicznego bioptatów mięśnia sercowego oraz nasilenie działań
niepożądanych. Po roku leczenia stosuje się mniejsze dawki cyklosporyny, w związku z czym jej działanie nefrotoksyczne nie postępuje [10–12].
Nadciśnienie tętnicze
Stosowanie cyklosporyny u pacjentów po przeszczepie serca może spowodować rozwój nadciśnienia tętniczego. Mimo że u pacjentów tych obserwuje się retencję sodu, leki moczopędne nie są
skuteczne, a poprzez hipowolemię mogą nawet
nasilić nefrotoksyczne działanie cyklosporyny.
Skuteczna jest natomiast terapia antagonistami
wapnia, zwłaszcza z grupy pochodnych dihydropirydyny o krótkim działaniu (jak np. nifedypina)
25
FORUM KARDIOLOGÓW, 1/2000
lub lepiej tolerowanymi przez pacjentów preparatami o przedłużonym działaniu (np. nitrendypina).
Diltiazem jest także skuteczny, ale znacznie zwiększa stężenie cyklosporyny w surowicy. Równie skuteczne są inhibitory konwertazy angiotensyny, ale
w przypadku podawania ich pacjentom z niewydolnością nerek i podwyższonym stężeniem kreatyniny konieczne jest zachowanie dużej ostrożności. Podobne podejście jest wskazane w przypadku
stosowania b-blokerów, z uwagi na fakt, że siła skurczu przeszczepionego serca zależy praktycznie tylko od działania katecholamin. U większości chorych
po przeszczepie istnieje konieczność stosowania
kilku leków hipotensyjnych [13, 14].
Powikłania ze strony przewodu pokarmowego
Zapalenie przełyku
Wystąpienie zaburzeń połykania u chorych po
przeszczepie serca nasuwa podejrzenie grzybiczego lub wirusowego zapalenia przełyku, spowodowanego zwykle przez Candida albicans lub wirus
Herpes simplex. Konieczne jest wówczas wykonanie badania endoskopowego z pobraniem wycinków. W leczeniu zapalenia przełyku wywołanego
przez Candida albicans podaje się doustnie nystatynę lub klotrimazol, a w ciężkich przypadkach
amfoterycynę B, natomiast gdy czynnikiem etiologicznym jest wirus Herpes simplex, stosujemy
acyklowir.
Uszkodzenie wątroby
Zaburzenia czynności komórki wątrobowej mogą
być wynikiem zapalenia wątroby spowodowanego
przez wirus cytomegalii lub wirus WZW typu B,
jak również hepatotoksycznego działania cyklosporyny i azatiopryny. Terapia steroidami może przyczynić się po powstania lub nasilenia kamicy żółciowej.
Zapalenie trzustki
Obserwowane jest u około 10% chorych po przeszczepie serca. Może być następstwem niedokrwienia, działania leków (steroidów, azatioptyny,
cyklosporyny), kamicy żółciowej lub zakażenia
wirusem cytomegalii [15].
Zapalenie błony śluzowej i owrzodzenie żołądka
Bóle w nadbrzuszu, wzdęcia brzucha, nudności
mogą być objawem zapalenia błony śluzowej żołądka lub owrzodzeń w przebiegu choroby wrzodowej
(spowodowanej stresem, kortykoterapią, lekami
przeciwpłytkowymi) lub w przebiegu zakażenia
wirusem cytomegalii. W celu ustalenia rozpoznania konieczne jest wykonanie gastroskopii z pobraniem wycinków. W leczeniu stosuje się H 2-blokery, sukralfat i leki alkalizujące. W przypadku rozpoznania cytomegalii należy włączyć 14-dniową
terapię gancyklowirem.
26
Owrzodzenie jelita grubego
Zakażenie wirusem cytomegalii może powodować
powstawanie owrzodzeń dolnego odcinka przewodu pokarmowego, objawiających się bólami brzucha i krwawieniem z odbytnicy. Innym powikłaniem dotyczącym dolnego odcinka przewodu pokarmowego jest perforacja istniejących wcześniej
uchyłków [16].
Nowotwory złośliwe
Długotrwała immunosupresja wiąże się ze
zwiększonym ryzykiem choroby nowotworowej
[17]. Według ostatniego raportu Międzynarodowego Towarzystwa Transplantacji Serca i Płuc nowotwory złośliwe są przyczyną 11,8% zgonów osób
po przeszczepie serca [18], spowodowanych
w większości przez chorobę rozrostową w układzie
chłonnym. Podejrzewa się, że istnieje ścisły związek między chorobami rozrostowymi układu
chłonnego po transplantacjach a zakażeniem wirusem Epstein-Barr [19, 20]. Guzy lokalizują się
najczęściej w miejscach nietypowych, poza węzłami chłonnymi, i mogą zareagować na zmniejszenie
dawek leczenia immunosupresyjnego [21]. Nowotworem rozwijającym się równie często u chorych
po przeszczepie jest rak skóry, dlatego powinno się
rutynowo wykonywać kontrolne badania dermatologiczne, a także stosować kremy chroniące
przed promieniowaniem słonecznym.
Zakażenia
Najczęstszą przyczyną śmierci po przeszczepie
serca są zakażenia wirusem cytomegalii, należącym
do grupy wirusów Herpes. Zakażenie występuje
zwykle 4–12 tygodni po operacji. Może ono być
bezobjawowe (powodując jednak 4-krotny wzrost
miana przeciwciał) lub przebiegać z gorączką
i charakteryzować się dodatnimi wynikami badań
krwi i moczu na obecność wirusa. Rozwój zakażenia w płucach (zapalenie płuc z gorączką i hipoksją), przewodzie pokarmowym (choroba wrzodowa), wątrobie (zapalenie wątroby) i w sercu (zapalenie mięśnia sercowego) grozi nawet utratą
życia, a zmiany w oku (zapalenie naczyniówki
i siatkówki, zapalenie tarczy nerwu wzrokowego)
— utratą wzroku. Podejrzewając zakażenie wirusem cytomegalii, należy przeprowadzić badanie w
kierunku obecności ciałek wtrętowych w jądrach
komórek danego narządu. Szczególne zastosowanie mają tu takie badania jak: gastroskopia, biopsja wątroby, serca, bronchoskopia, płukanie
oskrzelikowo-pęcherzykowe, biopsja przezoskrzelowa. Czynne zakażenie wirusem cytomegalii leczy się gancyklowirem — lekiem ograniczającym
replikację wirusa poprzez hamowanie wywoływanej przez wirusa polimerazy DNA. W przypadku
Transplantacja serca — część III
zakażeń zagrażających życiu, do powyższej terapii
należy dołączyć leczenie swoistymi immunoglobulinami. Często zdarza się sytuacja przeniesienia
wirusa cytomegalii z seropozytywnego dawcy serca do seronegatywnego biorcy. Ryzyko okołooperacyjnego zakażenia wirusem cytomegalii można
zmniejszyć przez podawanie swoistych immunoglobulin, dużych dawek acyklowiru lub gancyklowiru [22–24].
Z powodu innych wirusów grupy Herpes u chorych po przeszczepie serca może dojść do reaktywacji opryszczki zwykłej lub półpaśca. Rzadko stanowi ona zagrożenie dla życia i można jej zapobiegać, stosując małe dawki doustne acyklowiru oraz
leczyć za pomocą większych dawek doustnych lub
podając lek dożylnie.
Zakażenie pierwotniakiem Pneumocystis carinii należy podejrzewać u chorych, u których występuje gorączka, duszność, ciężka hipoksemia
i rozlane nacieki w płucach na zdjęciu rentgenowskim [25, 26]. Wczesne rozpoznanie pneumocystozowego zapalenia płuc (poprzez wykrycie go w
wydzielinie lub popłuczynach oskrzelowych) oraz
natychmiastowe wdrożenie intensywnego leczenia
ratują choremu życie. Terapia polega na podawaniu dużych dawek kotrimoksazolu przez co najmniej 4 tygodnie. Ponieważ zapalenie płuc wywołane przez wirusa cytomegalii często współistnieje z zakażeniem Pneumocystis carini, należy je podejrzewać u chorych z pneumocystydozą, u których pomimo stosowania właściwego leczenia
utrzymuje się hipoksemia.
Niekiedy czynnikiem etiologicznym zapalenia
płuc u chorych po przeszczepie serca jest Legionella pneumophila. W tym przypadku leczeniem
z wyboru jest dożylne stosowanie dużych dawek
erytromycyny (ponieważ antybiotyk ten podnosi
stężenie cyklosporyny w surowicy, dawkę cyklosporyny należy odpowiednio zmniejszyć, kontrolując jej stężenie w celu uniknięcia działania toksycznego).
Zakażenie Listeria monocytogenes może być
przyczyną zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych.
Leczenie polega na podawaniu dużych dawek ampicyliny przez 6 tygodni.
Pojedyncze lub mnogie guzki w płucach mogą
być u chorych z upośledzoną odpornością objawem
zakażenia Nocardia asteroides. Drobnoustrój ten
wywołuje również zapalenie siatkówki, opon mózgowo-rdzeniowych i najądrza. W leczeniu stosuje
się sulfonamidy.
Zakażenie Aspergillus może pojawić się u chorych leczenych immunosupresyjnie wskutek wdychania powietrza o wysokim stężeniu zarodników
grzyba. W wypadku pojedynczej zmiany w płucach
można podawać leki przeciwgrzybiczne lub usunąć
ją chirurgicznie. Rozsiana aspergiloza zwykle prowadzi do zgonu. Skuteczność leczenia tego zakażenia amfoterycyną B jest ograniczona, ze względu na jej toksyczne działanie na nerki i szpik kostny [27].
Inne powikłania leczenia immunosupresyjnego
Steroidoterapia może pogarszać tolerancję glukozy lub spowodować wystąpienie klinicznie jawnej cukrzycy. U chorych na cukrzycę typu 1 może
zajść konieczność zwiększenia dawki insuliny,
a u chorych leczonych przed operacją lekami doustnymi — przejścia na leczenie insuliną.
U chorych po transplantacji serca mogą wystąpić napady drgawkowe. Ich etiologia może wynikać z zatorowości, zaburzeń metabolicznych i elektrolitowych, dużych wahań ciśnienia tętniczego
oraz zaburzeń rytmu. Stosowanie cyklosporyny
zwiększa ryzyko wystąpienia drgawek. Jeśli do niego dojdzie, trzeba zastosować leczenie przeciwdrgawkowe. W ramach postępowania diagnostycznego należy wykonać tomografię komputerową
oraz punkcję lędźwiową, ponieważ badania te są
pomocne w wykluczeniu istnienia zakażenia ośrodkowego układu nerwowego.
Adres do korespondencji: dr med. Krzysztof Chiżyński
Klinika Kardiologii Instytutu Kardiologii AM w Łodzi
ul. Sterlinga 1/3, 91–425 Łódź
PIŚMI
ENNICTWO
PIŚMIENNICTWO
1. Kahan B.D. Cyklosporine, N. Engl. J. Med. 1989; 321: 1725–
–1737.
2. Religa Z. red.: Zarys Kardiochirurgii, PZWL; Warszawa 1993.
3. Starzl T.E., Porter F.A., Iwatsuki S. i wsp. Reversibility of lymphoma and lymphoproliferative lesions developing under
cyclosporine-steroid therapy. Lancet 1984; 1: 583–587.
4. Armitage J.M., Kormos R.L., Griffith B.P. i wsp. A clinical
trial of FK506 as primary and rescue immunosuppression
in cardiac transplantation. Transplant. Proc. 1991; 23:
1149–1152.
5. Bouchart F., Gundry S.R., Van Schaak-Gonzales J. i wsp. Methotrexate as rescue / adjunctive immunotherapy in infant and
adult heart transplantation J. Heart Lung Transplant. 1993; 12:
427–433.
6. Constanzo-Nordin M.R., Grusk B.B., Silver M.A. i wsp. Reversal of recalcitrant cardiac allograft rejection with methotrexate. Circulation 1988; (supl. 3): 47–57.
7. European Mycophenolate Mofetil Cooperative Study Group.
Placebo-controlled study of mycophenplate mofetil combined
with cyclosporine and corticosteroids for prevention of acute rejection. Lancet 1995; 345: 1321–1325.
8. Gilbert E.M., De Witt C.W., Eiswirth C.C. i wsp. Treatment of
refractory cardiac allograft rejection with OKT3 monoclonal
antibody. Am. J. Med. 1987; 82: 202–206.
9. Pham S.M., Kormos R.L., Hattler B.G. i wsp. A prospective
trial of FK506 as primary and rescue immunosuppression in
cardiac transplantation. Transplant. Proc. 1991; 23: 1149–
1152.
27
FORUM KARDIOLOGÓW, 1/2000
10. McGiffin D.C., Kirklin J.K., Naftel D.C. Acute renal failure after
heart transplantation and cyclosporine therapy. J. Heart Transplant. 1985; 4: 396–399.
11. Moran M., Tomlanovich S., Myers B.D. Cyclosporine- induced chronic nephropathy in human recipients of cardiac allografts. Transplant. Proc. 1985; 17 (supl. I): I185–I190.
12. Myers B.D., Ross J., Newton L. i wsp. Cyclosporine-associated chronic nephropathy, N. Engl. J. Med. 1984; 311: 699–
705.
13. Jessup M., Cavarocchi N., McClurken J., Kolff J. Antihypertensive therapy in patients after cardiac transplantation; a step–
care approach. Transplant. Proc. 1988; 20 (supl. I): I801–I802.
14. Watson F.S., O Connell J.B., Amber I.J. i wsp. Treatment of
cytomegalovirus pneumonia in heart transplant recipiens with
9 (1,3 dihydroxy-2-proproxymethyl)-guanine (DHPG). J. Heart Transplant. 1988; 7: 102–105.
15. Aziz S., Bergdahl L., Baldwin J.C. i wsp. Pancreatitis after cardiac and cardiopulmonary transplantation. Surgery 1985; 97:
653–661.
16. Augustine S.M., Yeo C.J., Buchman T.G. i wsp. Gastrointestinal complications in heart and heart-lung transplant patients.
J. Heart Lung Transplant. 1991; 10: 547–556.
17. Penn I. Lymphomas complicating organ transplantation. Transplant. Proc. 1983; 15 (supl. 1): 2790–2797.
18. Hosenpud J.D., Bennett L.E., Keck B.M. i wsp. The registry of
the International Society for Heart and Lung Transplantation:
15th official report-1998. J. Heart Lung Transplant. 1998; 17:
656–668.
28
19. Hanto D.W., Frizzera G., Gail-Peczalska K.J. i wsp. The EpsteinBarr virus (EBV) in the pathogenesis of posttransplant lymphoma. Transplant. Proc. 1981; 13: 756–760.
21. Thomson M.E., Shapiro A.P., Johnsen A.M. i wsp. The contrasting effects of cyclosporine-A and azathioprine on arterial
blood pressure and renal function following cardiac transplantation. Int. J. Cardiol. 1986; 11: 219–229.
22. Gonwa T.A., Capehart J.E., Pilcher J.W., Alivizatos P.A. Cytomegalovirus myocarditis as a couse of cardiac dysfunction in
a heart transplant recipient. Transplantation 1989; 47: 197–
199.
23. Smith C.B.: Cytomegalovirus pneumonia state of art. Chest
1989; 95 (supl.): 182S–187S.
24. Young L., Alfieri C., Hennessy K. i wsp. Expression of Epstein–Barr virus transformation-associated genes in tissue of
patients with EBV lymphoproliferative diseases. N. Engl. J.
Med. 1989; 321: 1080–1085.
25. Franson T.R., Kauffman H.M. Jr, Adams M.B. i wsp. Cyclosporine therapy refractory Pneumocystis carinii pneumonia.
A potential association. Arch. Surg. 1987; 122: 1034–1035.
26. Peters S.G., Prakash U.B. Pneumocystis carinii pneumonia.
Review of 53 cases. Am. J. Med. 1987; 82: 73–78.
27. Radovancevic B., Frazier O.H., Gentry L.O. i wsp. Successful
treatment of invasive aspergillosis in a heart transplant patient.
Tex. Heart J. 1985; 12: 233–237.
28. Starnes V.A., Oyer P.E., Stinson E.B. i wsp. Prophylactic OKT3
use as induction therapy for heart transplantation. Circulation
1989; 80 (supl. 3): 79–83.