sauna Geneva

Folia Medica Lodziensia, 2014, 41/1:5-15
Czy „cichy” polimorfizm pojedynczego nukleotydu (SNP) C1236T
genu ABCB1 jest związany z predyspozycją do rozwoju depresji
i skutecznością jej leczenia? – badanie wstępne
Is the „silent” single nucleotide polymorphism (SNP) C1236T of ABCB1
gene associated with predisposition to depression development
and efficiency of therapy? – preliminary study
AGNIESZKA JELEŃ1, ANNA KOZIRÓG1, ALEKSANDRA SAŁAGACKA1,
MONIKA TALAROWSKA2, PIOTR GAŁECKI2, EWA BALCERCZAK1
1
Pracownia Diagnostyki Molekularnej i Farmakogenomiki, Zakład Biochemii
Farmaceutycznej i Diagnostyki Molekularnej, Uniwersytet Medyczny w Łodzi.
2
Klinika Psychiatrii Dorosłych, Uniwersytet Medyczny w Łodzi
Streszczenie
Wstęp: Według danych Światowej Organizacji Zdrowia depresja dotyka około
350 milionów osób na całym świecie. Jednak pomimo powszechnego
występowania, zarówno etiologia tej choroby, jak i przyczyny oporności na
leczenie w dalszym ciągu nie są w pełni poznane. Gen ABCB1 koduje
glikoproteinę P, która jest jednym z elementów bariery krew-mózg. Główną
funkcją białka jest usuwanie związków toksycznych, w tym także leków, co może
wskazywać na potencjalny związek między prawidłowym działaniem
glikoproteiny P a predyspozycją do rozwoju zaburzeń depresyjnych czy
niepowodzeniem terapii lekami przeciwdepresyjnymi.
Celem pracy była ocena polimorfizmu pojedynczego nukleotydu (ang. single
nucleotide polymorphism - SNP) C1236T genu ABCB1 wśród chorych na
zaburzenia depresyjne nawracające (ang. recurrent depressive disorder - rDD)
oraz oszacowanie potencjalnego związku tego polimorfizmu z odpowiedzią na
terapię lekami przeciwdepresyjnymi.
Materiał i metody: Polimorfizm C1236T oceniono w grupie 30 pacjentów,
u których zdiagnozowano rDD. Genotyp określono wykorzystując technikę
automatycznego sekwencjonowania metodą Sangera. Otrzymane wyniki
porównano z wynikami grupy kontrolnej, którą stanowiło 96 dawców krwi
z lokalnego banku krwiodawstwa.
Wyniki: Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w częstości występowania poszczególnych genotypów (p=0,0665) i alleli (p=0,1489) polimorfizmu
C1236T genu ABCB1 między grupą pacjentów z rDD a grupą kontrolną. Nie
wykazano również zależności pomiędzy C1236T a wiekiem w chwili diagnozy
Adres do korespondencji: Agnieszka Jeleń, Pracownia Diagnostyki Molekularnej
i Farmakogenomiki, Zakład Biochemii Farmaceutycznej i Diagnostyki Molekularnej
Uniwersytet Medyczny w Łodzi, ul. Muszyńskiego 1, 90-151 Łódź
tel. 42 677 91 30, fax. 42 677 91 30, e-mail: [email protected]
6
Ocena genu ABCB1 w depresji – badanie wstępne
rDD (p=0,0807), nasileniem objawów depresji przed rozpoczęciem terapii
(p=0,7956) czy skutecznością leczenia przeciwdepresyjnego (p=0,2051).
Wnioski: Na podstawie wyników badania wstępnego, stwierdzono brak wpływu
polimorfizmu C1236T genu ABCB1 na predyspozycję do rozwoju rDD, nasilenie
objawów depresji w chwili diagnozy czy skuteczność terapii przeciwdepresyjnej.
Słowa kluczowe: ABCB1, polimorfizm pojedynczego nukleotydu, C1236T,
glikoproteina P, depresja, farmakogenomika, podatność.
Abstract
Introduction: According to the World Health Organization about 350 million
people around the world are affected by depression. Despite the high prevalence
of this disease the mechanism of depression origination as well as the causes
of the resistance to therapy are still not fully understood. ABCB1 gene encode
P-glycoprotein which is one of the components of blood-brain barrier. The main
function of this protein is the efflux of many toxic compounds, including drugs,
which may indicate potential association between the proper functioning
of P-glycoprotein and the susceptibility to the development of depressive
disorders or the failure of antidepressant therapy.
The objective of this study was to evaluate single nucleotide polymorphism
(SNP) C1236T of the ABCB1 gene in the group of patients with recurrent
depressive disorder (rDD) and to estimate the possible association of this
polymorphism with the response to antidepressant therapy.
Material and methods: C1236T was evaluated in 30 patients with rDD.
Genotyping was performed using automated sequencing (the Sanger method).
The results were compared with those obtained from the control group which
consisted of 96 blood donors from the local blood bank.
Results: No statistically significant difference in the frequency of genotypes
(p=0.0665) and allele (p=0.1489) for the SNP C1236T of ABCB1 gene was
found between the patients with rDD and the control group. No correlation
between C1236 and the age when the disease was stated (p=0.0807). Neither the
association between genotypes and the severity of depressive symptoms before
treatment (p=0.7956) nor the association with effectiveness of the therapy
(p=0.2051) were found.
Conclusions: On the basis of the results of the preliminary study, C1236T of
ABCB1 gene have no influence on the predisposition to rDD, the severity of
depressive symptoms and the efficiency of antidepressant therapy have not been
stated, either.
Agnieszka Jeleń i wsp.
7
Key words: ABCB1, single nucleotide polymorphism, C1236T, P-glycoprotein,
depression, pharmacogenomics, susceptibility.
Wstęp
W odpowiedzi na problem XXI wieku, jakim niewątpliwie jest
nieskuteczność farmakoterapii w leczeniu zaburzeń psychicznych przy
jednocześnie szybko powiększającym się odsetku osób dotkniętych tą chorobą,
coraz większe znaczenie wydaje się mieć poznanie endogennych przyczyn
rozwoju oraz niepowodzenia w leczeniu tych zaburzeń. Na depresję, która jest
najczęściej występującym zaburzeniem psychicznym, choruje w ciągu całego
swojego życia nawet do kilkunastu procent osób dorosłych [1].
Glikoproteina P, produkt ekspresji genu oporności wielolekowej ABCB1
(MDR1), jest błonowym białkiem transportującym o szerokim spektrum
substratowym. Jej główną funkcją jest ochrona tkanek przed szkodliwym
działaniem endo- i egzogennych substancji, w tym także leków [2].
Różnorodność genetyczna w obrębie genu ABCB1 może mieć wpływ na jego
ekspresję [3] czy funkcjonowanie białka [4], a w konsekwencji na predyspozycję
do rozwoju chorób i/lub efekt terapii lekami, które stanowią substrat dla
glikoproteiny P. Związek pomiędzy występowaniem polimorfizmu ABCB1
a rozwojem chorób zaobserwowano w przypadku C3435T [5, 6], najdokładniej
zbadanego spośród ponad 50 poznanych dotąd polimorfizmów pojedynczego
nukleotydu (ang. single nucleotide polymorphism - SNP) w regionie kodującym
genu. Innym, równie często występującym w populacji, jest SNP C1236T
(rs1128503), zlokalizowany w eksonie 12. Występowanie poszczególnych
wariantów allelicznych tego polimorfizmu, podobnie jak w przypadku C3435T,
nie powodując zmiany w sekwencji aminokwasowej białka, może wpływać
na poziom ekspresji genu ABCB1 i/lub aktywność glikoproteiny P [7]. Warianty
alleliczne C1236T również mogą mieć wpływ na predyspozycję do rozwoju
chorób, np. raka jelita grubego [8]. C1236T jest najczęściej analizowany
wspólnie z dwoma innymi polimorfizmami - C3435T i G2677T/A, zlokalizowanymi odpowiednio w eksonie 26 i 21, z którymi współtworzy haplotyp [9].
Lokalizacja glikoproteiny P w barierze krew-mózg wskazuje na potrzebę
oceny polimorfizmów tego genu także w zaburzeniach psychicznych.
8
Ocena genu ABCB1 w depresji – badanie wstępne
Otrzymane wyniki mogą przyczynić się do lepszego poznania etiologii depresji
oraz przyczyn nieskuteczności terapii tej jednostki chorobowej. Dlatego też,
celem niniejszej pracy była ocena SNP C1236 genu ABCB1 wśród chorych na
zaburzenia depresyjne nawracające (ang. recurrent depressive disorder - rDD)
oraz oszacowanie potencjalnego związku tego polimorfizmu z odpowiedzią na
terapię lekami przeciwdepresyjnymi.
Materiał i metody
Materiał do badania stanowiło 30 prób DNA wyizolowanego z leukocytów
krwi obwodowej pacjentów (20 kobiet i 10 mężczyzn) hospitalizowanych
w Szpitalu im. J. Babińskiego w Łodzi. U wszystkich pacjentów zdiagnozowano
rDD. Rozpoznanie postawiono w oparciu o kryteria ICD-10 [10]. W przebiegu
hospitalizacji pacjenci otrzymywali leki przeciwdepresyjne. Ocena nasilenia
objawów depresyjnych w chwili postawienia diagnozy (HDRS I) jak i po
zakończeniu leczenia (HDRS II) została przeprowadzona przez tego samego
lekarza psychiatrę, przy użyciu 17-punktowej Skali Depresji Hamiltona (ang.
Hamilton Depression Rating Scale - HDRS). Informacje o stanie zdrowia
pacjentów po terapii przeciwdepresyjnej zebrano od 25 osób. Do oceny
skuteczności leczenia posłużyły parametry, takie jak: zmiana HDRS, będąca
różnicą pomiędzy wartością na skali przed i po terapii lekami przeciwdepresyjnymi (HDRS I – HDRS II) oraz % zmiany HDRS wyliczony ze wzoru
[(HDRS I – HDRSII) 100%] / HDRS I. Szczegółową charakterystykę grupy
badanej zawarto w Tabeli 1.
Na przeprowadzenie badań uzyskano zgodę Komisji Bioetycznej
Uniwersytetu Medycznego w Łodzi o numerze RNN/566/08/KB. Wszystkie
zakwalifikowane osoby wyraziły zgodę na udział w badaniu.
Grupę kontrolną stanowiło 96 osób zdrowych, dawców krwi pochodzących
z Łodzi i okolic, którzy zostali zgenotypowani w Pracowni Diagnostyki
Molekularnej i Farmakogenomiki. Otrzymane wyniki zostały zawarte
w publikacji Jamroziak i wsp. [11]. Izolacja DNA, namnażanie otrzymanego
DNA oraz automatyczne sekwencjonowanie zostały wykonane zgodnie
z metodyką opisaną przez Żebrowską i wsp. [12].
Agnieszka Jeleń i wsp.
9
Analizę danych statystycznych wykonano przy użyciu programu Statistica
wersja 10, StatSoft, Inc. (2011).
Tabela 1. Szczegółowa charakterystyka grupy badanej.
Table 1. Baseline characteristics of investigated group.
N
Średnia
Mediana
Minimum
Maksimum
Odchylenie
standardowe
Wiek w chwili
diagnozy (lata)
30
49,8
53,5
21,0
61,0
9,8
Czas trwania
choroby (lata)
30
6,6
3,5
1,0
30,0
7,3
HDRS I (0-52)
30
23,1
22,0
11,5
37,0
7,3
HDRS II (0-52)
25
7,2
5,0
0,0
22,0
5,9
Zmiana HDRS
25
16,4
15,0
4,0
35,0
7,5
% zmiany HDRS
25
70,1
73,9
18,5
100,0
21,8
Wyniki
Analizę wyników rozpoczęto od porównania oczekiwanych i obserwowanych częstości genotypów w grupie pacjentów chorych na depresję. Wyniki
genotypowania, zarówno w grupie badanej (p=0,7147), jak i w grupie kontrolnej
(p=0,5662) [11], były zgodne z prawem Hardy’ego-Weinberga.
Obecność genotypu CC wykazano u 8 (26,7%), CT u 12 (40,0%), a TT
u 10 (33,3%) pacjentów z rDD. Częstość występowania wariantu allelicznego T
wyniosła w tej grupie 53,3%. Porównując wyniki otrzymane dla grupy badanej
z wynikami w grupie kontrolnej zaobserwowano tendencję do częstszego
występowania genotypu TT wśród osób z rDD niż u osób zdrowych (p=0,0665)
(Tabela 2). Następnie dokonano analogicznego porównania częstości
występowania wariantów allelicznych C i T między tymi samymi dwiema
grupami. Analiza ta nie wykazała istotnej statystycznie zależności pomiędzy
10
Ocena genu ABCB1 w depresji – badanie wstępne
obecnością któregokolwiek wariantu allelicznego a występowaniem rDD
(p=0,1489).
Tabela 2. Porównanie częstość genotypów dla polimorfizmu C1236T genu ABCB1
między pacjentami z rDD a grupą kontrolną.
Table 2. Comparison of genotype frequencies of ABCB1 SNP C1236T polymorphism
between rDD and control group.
Grupa kontrolna
N (%)
28 (29,2)
p*
CC
Grupa badana
N (%)
8 (26,7)
CT
12 (40,0)
54 (56,2)
p=0,0665
10 (33,3)
14 (14,6)
Genotyp
TT
2
* test Chi Pearsona
Analizując rozkład liczby osób z rDD w zależności od wieku, w którym
zdiagnozowana została choroba zaobserwowano, że największa zapadalność na
depresję występowała pomiędzy 45. a 55. rokiem życia (Ryc. 1). Dokonano
także oceny wieku w chwili postawienia rozpoznania pomiędzy grupami osób
o tych samych genotypach i nie stwierdzono istotnej statystycznie zależności
między wiekiem w chwili diagnozy a genotypem C1236T (p=0,0807).
Oceniając potencjalny związek między polimorfizmem C1236T
a nasileniem objawów depresji wykazano brak zależności pomiędzy częstością
występowania poszczególnych genotypów a wartością na skali HDRS w chwili
diagnozy (p=0,7956). Nie zaobserwowano także istotnej statystycznie zależności
między genotypem C1236T a skutecznością leczenia wyrażoną zarówno jako
różnica między wartością na skali HDRS przed i po zakończeniu terapii
(p=0,2051), jak i w postaci % zmiany na tej skali w wyniku leczenia (p=0,4609).
Nie mniej jednak, porównanie zmiany na skali HDRS zarówno w obrębie całej
grupy badanej (p=0,0000), jak i w grupach pacjentów o tym samym genotypie
(CC (p=0,0020), CT (p=0,0000), TT (p=0,0117)) wykazało istotną poprawę
stanu zdrowia będącą skutkiem odbytego leczenia.
Agnieszka Jeleń i wsp.
11
Ryc. 1. Rozkład liczby osób z rDD w zależności od wieku w chwili diagnozy.
Fig. 1. Distribution of the number of patients depending on the age at the onset of rDD.
Dyskusja
Depresja jest chorobą szeroko rozpowszechnioną na całym świecie o wciąż
niejasnej etiologii. Identyfikacja molekularnych mechanizmów predysponujących do rozwoju depresji oraz wpływających na skuteczność terapii i nasilenie
efektów ubocznych jej leczenia staje się jednym z głównych celów badań
w dziedzinie psychiatrii, biologii molekularnej i farmacji. Dlatego też, celem
pracy była ocena polimorfizmu C1236T genu ABCB1, kodującego transporter
błonowy zlokalizowany m.in. w barierze krew-mózg, w grupie osób chorych na
rDD. Częstość występowania genotypów i alleli w grupie badanej była zbliżona
do wyników uzyskanych przez Singh i wsp. wśród osób z epizodem depresji
dużej (ang. Major Depressive Disorder - MDD) w populacji kaukaskoazjatyckiej [13], a różna od wyników Kato i wsp. oraz Fujii i wsp. otrzymanych
w grupie pacjentów z MDD będących przedstawicielami populacji azjatyckiej
12
Ocena genu ABCB1 w depresji – badanie wstępne
[14, 15]. Powodem rozbieżności mogą być, podobnie jak dla innych
polimorfizmów tego genu (np. C3435T), różnice w dystrybucji alleli SNP
C1236T
między
populacjami
[16].
Występowanie
zróżnicowania
międzypopulacyjnego w przypadku tego polimorfizmu potwierdza również fakt,
że częstości występowania genotypów i alleli u osób zdrowych stanowiących
grupę kontrolną były zbliżone do wyników uzyskanych w badaniach innych
populacji tj. czeskiej [17], niemieckiej [18], rosyjskiej [19] czy serbskiej [20],
a zdecydowanie różniły się od wyników otrzymanych wśród zdrowych
przedstawicieli populacji azjatyckiej [21, 15]. Zgodnie z wynikami badań
wstępnych, polimorfizm C1236T nie ma związku z predyspozycją do rozwoju
rDD, mimo tego, że genotyp TT wykazywał tendencję do częstszego
występowania wśród chorych niż wśród zdrowych osób. W badaniach Fujii
i wsp. wykazano związek występowania depresji nie z genotypem C1236T, ale
z haplotypem TT1236-TT3435 [15]. Mimo tego, że porównanie wyników dla
populacji kaukaskiej z wynikami populacji azjatyckiej jest niemożliwe z uwagi
na różnicę w dystrybucji alleli C1236T, to wskazuje na wymagany dalszy
kierunek badań obejmujący nie tylko analizę pojedynczych polimorfizmów, ale
całych haplotypów. Zmiana w funkcjonowaniu białka spowodowana zamianą
jednego nukleotydu może być statystycznie nieistotna, jednakże w biologicznym
połączeniu z innymi modyfikacjami tego typu może prowadzić do powstania
odmiennego fenotypu. Według raportu World Federation of Mental Health
(WFMH) z 2012 roku, kobiety chorują na depresję dwa razy częściej niż
mężczyźni [22]. Dysproporcja ta jest dostrzegalna również w grupie badanej,
w której kobiety stanowią 2/3 wszystkich pacjentów. Z analizy wynika również,
że rDD było najczęściej diagnozowane pomiędzy 45. a 55. rokiem życia
(średnia=49,8), podczas gdy w badaniu Kato i wsp. oraz w 2 grupach pacjentów
w badaniu Singh i wsp. średnia wieku osób z depresją wynosiła odpowiednio
45 oraz 41 i 38 lat [13, 14]. Wzrost odsetka osób młodych zapadających na
depresję może być z jednej strony spowodowany niekorzystnymi warunkami
socjo-ekonomicznymi, szczególnie w krajach wysoko rozwiniętych, z drugiej
strony coraz lepszą diagnostyką i większą świadomością społeczną. W badaniu
nie wykazano wpływu genotypu C1236T na wiek, w jakim pojawiają się objawy
depresji. Zarówno dla całej grupy badanej, jak i w grupie osób o tym samym
genotypie występowały znaczące różnice w nasileniu objawów depresji przed
Agnieszka Jeleń i wsp.
13
i po terapii lekami przeciwdepresyjnymi. U wszystkich pacjentów wystąpiła
znaczna redukcja objawów choroby wskutek zastosowania leków
przeciwdepresyjnych, ale ani nasilenie objawów przed wdrożeniem leczenia ani
efektywność terapii nie była związana z polimorfizmem C1236T. Podobne
wnioski wyciągnięto w innych badaniach [13, 14]. Jednakże Kato i wsp.
wykazali, że posiadanie haplotypu 3435C-2677G-1236T wiąże się z osłabieniem
redukcji objawów depresji w wyniku leczenia [14]. Natomiast Noordam i wsp.
dowiedli, że genotyp TT 1236 jest związany ze zwiększeniem ryzyka
konieczności zmiany leku przeciwdepresyjnego w trakcie leczenia w porównaniu z osobami o genotypie CC. Ponadto, według tych samych autorów, osoby
posiadające haplotyp 3435T-2677T-1236T (zarówno heterozygoty, jak
i homozygoty) prezentują zwiększone ryzyko konieczności zmiany leku
w trakcie terapii lub jej zaniechania [23]. Można zatem spekulować, że allel T
dla polimorfizmu C1236T wiąże się z osłabieniem aktywności glikoproteiny P,
czego konsekwencją jest osiąganie wyższego niż terapeutyczne stężenia leku
w organizmie, co nasila objawy niepożądane i często jest przyczyną przerwania
przyjmowania leków. Jednakże, wyciągnięcie jednoznacznych wniosków
wymaga badań wśród dużej grupy osób, obejmujących wiele polimorfizmów,
w przypadku których istnieją doniesienia o ich wpływie na aktywność lub
ekspresję glikoproteiny P. Niezbędne jest również przeprowadzenie
analogicznych badań wśród innych przedstawicieli populacji kaukaskiej.
Podziękowania
Praca finansowana ze środków statutowych Zakładu Biochemii
Farmaceutycznej i Diagnostyki Molekularnej, Uniwersytetu Medycznego
w Łodzi nr 503/3-015-02/503-01 oraz ze środków na nowe zadanie badawcze
Wydziału Farmaceutycznego, Uniwersytetu Medycznego w Łodzi nr 502-03/3015-02/502-34-037 i nr 503/3-015-02/503-06-300.
14
Ocena genu ABCB1 w depresji – badanie wstępne
Piśmiennictwo
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
Andrade L, Caraveo-Anduaga JJ, Berglund P, Bijl RV, De Graaf R, Vollebergh
W i wsp. The epidemiology of major depressive episodes: results from
the International Consortium of Psychiatric Epidemiology (ICPE) Surveys. Int
J Methods Psychiatr Res. 2003; 12: 3-21.
Bamburowicz-Klimkowska M, Bogucka U, Szutowski MM. Funkcje
transporterów typu ABC. Biul Wydz Farm WUM. 2011; 3: 34-40.
Hoffmeyer S, Burk O, von Richter O, Arnold HP, Brockmöller J, Johne A i wsp.
Functional polymorphisms of the human multidrug-resistance gene: multiple
sequence variations and correlation of one allele with P-glycoprotein expression
and activity in vivo. Proc Natl Acad Sci USA. 2000; 97: 3473-3478.
Kimchi-Sarfaty C, Oh JM, Kim IW, Sauna ZE, Calcagno AM, Ambudkar SV
i wsp. A "silent" polymorphism in the MDR1 gene changes substrate specificity.
Science. 2007; 315: 525-528.
Siegsmund M, Brinkmann U, Scháffeler E, Weirich G, Schwab M,
Eichelbaum M i wsp. Association of the P-glycoprotein transporter
MDR1(C3435T) polymorphism with the susceptibility to renal epithelial
tumors. J Am Soc Nephrol. 2002; 13: 1847-1854.
Jamroziak K, Balcerczak E, Smolewski P, Robey RW, Cebula B, Panczyk M
i wsp. MDR1 (ABCB1) gene polymorphism C3435T is associated with
P-glycoprotein activity in B-cell chronic lymphocytic leukemia. Pharmacol Rep.
2006; 58: 720-728.
Hemauer SJ, Nanovskaya TN, Abdel-Rahman SZ, Patrikeeva SL, Hankins GD,
Ahmed MS. Modulation of human placental P-glycoprotein expression and
activity by MDR1 gene polymorphisms. Biochem Pharmacol. 2010; 79: 921-925.
Panczyk M, Balcerczak E, Piaskowski S, Jamroziak K, Pasz-Walczak G,
Mirowski M. ABCB1 gene polymorphisms and haplotype analysis in colorectal
cancer. Int J Colorectal Dis. 2009; 24: 895-905.
Kroetz DL, Pauli-Magnus C, Hodges LM, Huang CC, Kawamoto M, Johns SJ
i wsp. Sequence diversity and haplotype structure in the human ABCB1 (MDR1,
multidrug resistance transporter) gene. Pharmacogenetics. 2003; 13: 481-494.
World Health Organization. The ICD-10 Classification of Mental & Behavioural
Disorders. Diagnostic criteria for research. Geneva. 1993 http://www.who.int/
classifications/icd/en/GRNBOOK.pdf. (dostęp z dnia 30.06.2014r.).
Jamroziak K, Balcerczak E, Calka K, Piaskowski S, Urbanska-Rys H,
Salagacka A i wsp. Polymorphisms and haplotypes in the multidrug resistance 1
gene (MDR1/ABCB1) and risk of multiple myeloma. Leuk Res. 2009; 33:
332-335.
Żebrowska M, Jażdżyk M, Sałagacka A, Balcerczak M, Janiuk R, Mirowski M.
Investigation of ABCB1 1236 and 2677 SNPs in patients with peptic ulcer. Scand
J Gastroenterol. 2012; 47: 22-27.
Agnieszka Jeleń i wsp.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
15
Singh AB, Bousman CA, Ng CH, Byron K, Berk M. ABCB1 polymorphism
predicts escitalopram dose needed for remission in major depression. Transl
Psychiatry. 2012; 2:e198. doi: 10.1038/tp.2012.115.
Kato M, Fukuda T, Serretti A, Wakeno M, Okugawa G, Ikenaga Y i wsp. ABCB1
(MDR1) gene polymorphisms are associated with the clinical response to
paroxetine in patients with major depressive disorder. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008; 32: 398-404.
Fujii T, Ota M, Hori H, Sasayama D, Hattori K, Teraishi T i wsp. Association
between the functional polymorphism (C3435T) of the gene encoding
P-glycoprotein (ABCB1) and major depressive disorder in the Japanese
population. J Psychiatr Res. 2012; 46: 555-559.
Ameyaw MM, Regateiro F, Li T, Liu X, Tariq M, Mobarek A i wsp. MDR1
pharmacogenetics: frequency of the C3435T mutation in exon 26 is significantly
influenced by ethnicity. Pharmacogenetics. 2001; 11: 217-221.
Pechandová K, Buzková H, Slanar O, Perlík F. Polymorphisms of the MDR1
gene in the Czech population. Folia Biol (Praha). 2006; 52: 184-189.
Cascorbi I, Gerloff T, Johne A, Meisel C, Hoffmeyer S, Schwab M i wsp.
Frequency of single nucleotide polymorphisms in the P-glycoprotein drug
transporter MDR1 gene in white subjects. Clin Pharmacol Ther. 2001; 69:
169-174.
Goreva OB, Grishanova AY, Domnikova NP, Mukhin OV, Lyakhovich VV.
MDR1 Gene C1236T and C6+139T polymorphisms in the Russian population:
associations with predisposition to lymphoproliferative diseases and drug
resistance. Bull Exp Biol Med. 2004; 138: 404-406.
Milojkovic M, Stojnev S, Jovanovic I, Ljubisavljevic S, Stefanovic V, SunderPlassman R. Frequency of the C1236T, G2677T/A and C3435T MDR1 gene
polymorphisms in the Serbian population. Pharmacol Rep. 2011; 63: 808-814.
Tanabe M, Ieiri I, Nagata N, Inoue K, Ito S, Kanamori Y i wsp. Expression
of P-glycoprotein in human placenta: relation to genetic polymorphism
of the multidrug resistance (MDR)-1 gene. J Pharmacol Exp Ther. 2001; 297:
1137-1143.
World Federation for Mental Health. Depression: A global crisis. 2012
http://www.wfmh.org/2012DOCS/WMHDay%202012%20SMALL%20FILE%2
0FINAL.pdf (dostęp z dnia 07.05.2013).
Noordam R, Aarts N, Hofman A, van Schaik RH, Stricker BH, Visser LE.
Association between genetic variation in the ABCB1 gene and switching,
discontinuation, and dosage of antidepressant therapy: results from the Rotterdam
Study. J Clin Psychopharmacol. 2013; 33: 546-550.