full pdf version

Alergia
142-147 Astma Immunologia, 2003, 8(3), 142-147
142 Astma Immunologia, 2003, 8(3),Alergia
Zwi¹zek antygenów HLA klasy I i II (DRB1)
z pêcherzyc¹ – badania w populacji polskiej
Association of HLA class I and II (DRB1) antigens with pemphigus –
studies in Polish population
JOLANTA DOROTA TORZECKA 1/, JOANNA NARBUTT 1/, ANNA SYSA-JÊDRZEJOWSKA 1/, MACIEJ BOROWIEC 2/,
ANETTA PTASIÑSKA 2/, JOLANTA MIŒ 2/, GRZEGORZ WOSZCZEK 2/, MAREK L. KOWALSKI 2/
1/
2/
Katedra i Klinika Dermatologii i Wenerologii Uniwersytetu Medycznego w £odzi, ul. Krzemieniecka 5/94-017 £ódŸ
Katedra i Zak³ad Immunologii Klinicznej Uniwersytetu Medycznego w £odzi, ul. Pomorska 251/92-213 £ódŸ
Wproadzenie. Badania genetyczne prowadzone w ró¿nych
populacjach wskazuj¹ na powi¹zanie pêcherzycy z okreœlonymi
antygenami zgodnoœci tkankowej klasy I i II, sugeruj¹c istnienie
genetycznej predyspozycji do rozwoju choroby. W populacji polskiej
badania takie nie by³y dotychczas prowadzone.
Cel pracy. Ocena czêstoœci wystêpowania antygenów HLA klasy I
i alleli locus HLA DR u chorych na pêcherzycê w populacji polskiej.
Metodyka. Badaniem objêto 53 chorych na pêcherzycê (38 na
pêcherzycê zwyk³¹ – PV, 15 na pêcherzycê liœciast¹ – PF oraz 152
osoby stanowi¹ce grupê kontroln¹. Allele HLA DRB typowano przy
u¿yciu metody PCR-SSO. Ponadto u 30 chorych na pêcherzycê (18 PV, 12 - PF) oraz u 100 osób populacji kontrolnej oznaczono antygeny
HLA klasy I metod¹ mikrocytotoksyczn¹.
Wyniki. U 53 chorych na PV wykazano istotnie czêstsze wystêpowania
alleli HLA-DRB1*04 i DRB1*14 oraz mniejsz¹ czêstoœæ wystêpowania
DRB1*07 w porównaniu z populacj¹ kontroln¹. Nie stwierdzono
statystycznych ró¿nic pomiêdzy czêstoœci¹ alleli HLA-DR u pacjentów
z PF a grup¹ kontroln¹. U 30 chorych na pêcherzycê stwierdzono
wy¿sze ni¿ w grupie kontrolnej czêstoœci wystêpowania niektórych
antygenów HLA klasy I (A11, A26, B5, B38, Cw7), ale ró¿nice te nie
by³y istotne statystycznie.
Wnioski. Uzyskane wyniki w populacji polskiej wskazuj¹ podobnie,
jak w innych grupach etnicznych, na powi¹zanie pêcherzycy zwyk³ej
z antygenami HLA-DRB1.
Alergia Astma Immunologia, 2003, 8(3), 142-147
S³owa kluczowe: HLA klasy I, HLA-DR, pêcherzyca zwyk³a,
pêcherzyca liœciasta, populacja polska
Studies on different populations have demonstrated associations
between pemphigus and particular HLA antigens, what suggest that
there may be a genetic predisposition for the disease. Distribution of
HLA class I and II alleles have not been studied in Polish pemphigus
patients so far.
Material and Methods: The study comprised 53 patients with
pemphigus (38 with pemphigus vulgaris, 15 with pemphigus foliaceus)
and 152 healthy controls. HLA-DR locus polymorphism was typed
by PCR-SSO technology. Additionally in 30 patients with pemphigus
(18 with pemphigus vulgaris and 12 with pemphigus foliaceus) and
100 healthy unrelated individuals HLA class I antigens were identified
serologically according to Terasaki method.
Results: A significant association between HLA-DRB1*04 (OR=3.03;
pcor=0.001), DRB1*14 (OR=5.75; pcor=0.008) and pemphigus was
found. A decreased frequency of HLA-DRB1*07 (OR=0.23;
pcor=0.03) was observed in pemphigus group in comparison to control
group. A significant association between HLA-DRB1*04 (OR=3.86;
pcor=0.0001) and DRB1*14 (OR=8.4; pcor=0.0001) and pemphigus
vulgaris was found, but no such association was observed in a group
of pemphigus foliaceus patients. A decreased frequency of HLADRB1*07 (OR=0.23; pcor=0.03) was also identified in pemphigus
vulgaris group when compared to controls. There was no significant
difference in HLA class I antigen distribution between pemphigus
and control groups.
Our results confirmed earlier reports performed on different
populations about association of certain HLA-DR alleles with
pemphigus vulgaris in patients of Polish origin.
Alergia Astma Immunologia, 2003, 8(3), 142-147
Key words: HLA class I, HLA-DR, pemphigus vulgaris, pemphigus
foliaceus, Polish population
* Praca finansowana z funduszu grantu KBN Nr 4P05B04919
Torzecka J.D., Narbutt J., Sysa-Jêdrzejowska A. i wsp. Zwi¹zek antygenów HLA klasy I i II (DRB1) z pêcherzyc¹ . . .143
Pêcherzyca jest chorob¹ o udowodnionym pod³o¿u
autoimmunologicznym, charakteryzuj¹c¹ siê obecnoœci¹
zmian pêcherzowych na skórze i/lub b³onach œluzowych.
W rozwoju tej choroby rozwa¿a siê równie¿ wp³yw czynników œrodowiskowych (leki, promieniowanie UV, dieta, infekcje), zw³aszcza u osób predysponowanych genetycznie. W piœmiennictwie opisywane s¹ przypadki rodzinnego wystêpowania choroby [1,2], a tak¿e wspó³istnienie jej z innymi schorzeniami autoimmunologicznymi: reumatoidalnym zapaleniem stawów, toczniem rumieniowatym uk³adowym, pemfigoidem [3,4,5]. Czêstoœæ
wystêpowania pêcherzycy waha siê od 0,1 do 0,5 na
100.000 osób w populacji [6]. Grup¹ etniczn¹ szczególnie predysponowan¹ do jej rozwoju s¹ ¯ydzi, zw³aszcza
pochodzenia aszkenazyjskiego [7].
Pêcherzyca wystêpuje w dwóch zasadniczych odmianach: pêcherzycy zwyk³ej (pemphigus vulgaris – PV) i liœciastej (pemphigus foliaceus – PF), które ró¿ni¹ siê obrazem klinicznym i g³êbokoœci¹ powstawania akantolizy. Wynika to z obecnoœci przeciwcia³ skierowanych przeciwko odmiennym antygenom: w PV – desmogleinie 3,
w PF – desmogleinie 1. Desmogleiny nale¿¹ do cz¹steczek adhezyjnych – kadheryn, zlokalizowanych w desmosomach tj. strukturach, które warunkuj¹ prawid³owe po³¹czenia pomiêdzy komórkami warstwy kolczystej naskórka. Przebieg pêcherzycy zwyk³ej, z uwagi na zajêcie
b³on œluzowych, jest zwykle ciê¿szy ni¿ liœciastej.
W latach 90. ubieg³ego stulecia pojawi³y siê liczne
prace, prowadzone wœród pacjentów ró¿nych ras ludzkich i populacji zamieszkuj¹cych odrêbne rejony geograficzne, wskazuj¹ce na powi¹zanie pêcherzycy z okreœlonymi antygenami zgodnoœci tkankowej (HLA, human
leukocyte antigens). Brak jest natomiast analogicznych
opracowañ dotycz¹cych populacji polskiej.
Celem podjêtych badañ by³a analiza rozk³adu antygenów HLA klasy I oraz alleli HLA-DR u chorych na
pêcherzycê w populacji polskiej.
PACJENCI I METODYKA
Pacjenci
Badaniem objêto 53 pacjentów z pêcherzyc¹: 38 z PV
i 15 z PF chorych (26 mê¿czyzn, 27 kobiet) w œrednim
wieku 53,9 lat. Grupê kontroln¹ stanowi³y 152 zdrowe,
niespokrewnione osoby populacji polskiej.
Rozpoznanie pêcherzycy ustalano na podstawie obrazu klinicznego oraz wyników badañ histologicznych
i immunologicznych. U wszystkich pacjentów biopsje
skóry ze zmian chorobowych wykaza³y œródnaskórkowe
pêcherze i akantolizê. Badaniem immunofluorescencyjnym bezpoœrednim z otoczenia zmian chorobowych
stwierdzano z³ogi IgG i/lub C3 w przestrzeniach miêdzykomórkowych warstwy kolczystej naskórka, natomiast
w surowicy metod¹ immunofluorescencji poœredniej na
substracie prze³yku ma³py i/lub œwinki morskiej – przeciwcia³a pemphigus w klasie IgG. Pêcherzycê zwyk³¹
rozpoznawano na podstawie obecnoœci zmian pêcherzowo-nad¿erkowych na skórze i/lub b³onach œluzowych
jamy ustnej, œródnaskórkowych pêcherzy i akantolizy nad
warstw¹ podstawn¹ naskórka w badaniu histopatologicznym, a w badaniu immunofluorescencyjnym – wy¿szych
mian przeciwcia³ stwierdzanych na substracie prze³yku
ma³py ni¿ œwinki morskiej. Kryteriami rozpoznania pêcherzycy liœciastej by³y: zmiany chorobowe ograniczone
wy³¹cznie do skóry, w badaniu histopatologicznym –
akantoliza i pêcherze œródnaskórkowe w górnych warstwach naskórka, natomiast w badaniu immunofluorescencyjnym – stwierdzane wy¿sze poziomy przeciwcia³
pemphigus na prze³yku œwinki morskiej.
Typowanie HLA-DRD metod¹ molekularn¹
Genomowe DNA izolowano z komórek krwi obwodowej przy u¿yciu zestawu „Easy Blood DNA Prep”
(A&A Biotechnology, Polska). Typowanie molekularne
alleli HLA-DRB na poziomie niskiej rozdzielczoœci przeprowadzono z wykorzystaniem zestawu „Dynal RELI
SSO HLA-DRB” (Dynal, Norwegia). Polimorficzne fragmenty (drugi ekson) genów DRB1, DRB3, DRB4 i DRB5
amplifikowano metod¹ PCR: 35 cykli – 15 s w temp.
95°C, 45 s w temp. 60°C, 15 s w temp. 72°C i 5 min.
w temp. 72°C, stosuj¹c polimerazê Taq i bufor PCR (Rapidozym, Niemcy). Po denaturacji produkty PCR poddano hybrydyzacji w buforze SSPE w temp. 50°C przy u¿yciu specyficznych sond molekularnych. Wyniki reakcji
odczytywano z wykorzystaniem reakcji enzymatycznej
peroksydazy chrzanowej i streptawidyny. Wyniki typowania analizowano za pomoc¹ programu Dynal RELI
SSO Pattern Matching Program.
Typowanie antygenów HLA klasy I metod¹ serologiczn¹
Oprócz typowania HLA-DRD metody molekularnej
u 30 chorych na pêcherzycê (18 – PV i 12 – PF) i u 100
zdrowych, niespokrewnionych osób (grupa kontrolna)
okreœlano antygeny HLA klasy I metod¹ serologiczn¹ (test
mikrocytotoksyczny wg Terasaki) [8].
Na przeprowadzenie badañ uzyskano pisemn¹ zgodê
pacjentów oraz Komisji Bioetyki przy Uniwerytecie
Medycznym w £odzi.
Analiza statystyczna
Do porównania czêstoœci wystêpowania alleli HLADRB u pacjentów i osób w grupie kontrolnej zastosowano dwustronnie ograniczony dok³adny test Fishera. Poziomy p<0,05 uznano za znamienne statystycznie. W celu
wykluczenia przypadkowej istotnoœci, wartoœæ p mno¿ono przez liczbê analizowanych alleli (pcor). WskaŸnikilorazu szns (OR – odds ratio) wyliczano w tablicy czteropolowej, w 95% przedziale ufnoœci (95% CI).
Alergia Astma Immunologia, 2003, 8(3), 142-147
144
WYNIKI
U 53 chorych na pêcherzycê stwierdzono wy¿sze
ni¿ w populacji kontrolnej czêstoœci wystêpowania
HLA-DRB1*04 i DRB1*14 oraz ni¿sz¹ czêstoœæ wystêpowania DRB1*07. Wykazane zwi¹zki by³y znamienne statystycznie: dla HLA-DRB1*04 – OR=3,03;
pcor=0,001; dla DRB1*14 – OR=5,75; pcor=0,008; dla
DRB1*07 – OR=0,23; pcor=0,03 (tab. I). Wyniki analizy HLA-DR u chorych na pêcherzycê zwyk³¹ i liœciast¹
(tab. II) wykaza³y, ¿e istotne statystycznie zwi¹zki HLADRB1*04 (OR=3,86; pcor=0,0001) i DRB1*14 (OR=8,4;
pcor=0,0001) dotycz¹ jedynie pacjentów z PV. Równie¿
w tej grupie chorych stwierdzono znamienn¹ statystycznie ni¿sz¹ czêstoœæ wystêpowania HLA-DRB1*07
(OR=0,08; pcor=0,006) w porównaniu z populacj¹ kontroln¹. Nie stwierdzono natomiast statystycznych ró¿nic
pomiêdzy czêstoœci¹ alleli HLA-DR u pacjentów z pêcherzyc¹ liœciast¹ a grup¹ kontroln¹ (tab. II).
Tabela I. Czêstoœci wystêpowania alleli HLA-DRB1 u pacjentów z pêcherzyc¹ w porównaniu z grup¹ kontroln¹
Kontrola HLA-DR (N=152)
DRB1
allele
homo
*01
*02
*03
*04
*07
*08
*09
*10
*11
*12
*13
*14
31
51
31
38
44
7
3
7
42
14
30
6
n=304
2
1
Pemphigus (N=53)
allele
homo
%
%
10,2
16,8
10,2
12,5
14,5
2,3
1
2,3
13,8
4,6
9,9
2
1
1
1
15
7
11
32
4
3
2
0
14
0
7
11
n=106
1
14,1
6,6
10,4
30,2
3,8
2,8
1,9
0
13,2
0
6,6
10,4
1
2
p
pcor
OR
95%CI
0,009
n.s.
0,0001
0,0025
0,001
0,03
3,03
0,23
1,77-5,17
0,08-0,66
0,0007
0,008
5,75
2,07-15,97
N – liczba badanych osób
n – liczba chromosomów
n.s. – nieznamienny statystycznie
Tabela II. Czêstoœci wystêpowania alleli HLA-DRB1 u pacjentów z pêcherzyc¹ zwyk³¹ i liœciast¹ w porównaniu z grup¹ kontroln¹.
DRB1
allele
*01
*02
*03
*04
*07
*08
*09
*10
*11
*12
*13
*14
8
5
3
27
1
2
2
0
11
0
6
11
n=76
PV (N=38)
homo
1
1
%
allele
10,5
6,6
3,9
35,5
1,3
2,6
2,6
7
2
8
5
3
1
0
0
3
0
1
0
n=30
14,5
7,9
14,5
PV – pêcherzyca zwyk³a; PF – pêcherzyca liœciasta
*03 PF vs kontrola p<0,01
pcor=n.s.
*04 PV vs kontrola p<0,0001
pcor=0,0001 OR=3,86
*14 PV vs kontrola p<0,0001
pcor=0,0001 OR=8,4
*07 PV vs kontrola p=0,0005
pcor=0,006
OR=0,08
95%CI
95%CI
95%CI
PF (N=15)
homo
1
1
%
23,3
6,7
26,7
16,7
10
3,3
10
3,3
2,16-6,89
2,99-23,5
0,01-0,58
Kontrola (N=152)
allele
homo
%
31
51
31
38
44
7
3
7
42
14
30
6
n=304
2
1
1
1
10,2
16,8
10,2
12,5
14,5
2,3
1
2,3
13,8
4,6
9,9
2
Torzecka J.D., Narbutt J., Sysa-Jêdrzejowska A. i wsp. Zwi¹zek antygenów HLA klasy I i II (DRB1) z pêcherzyc¹ . . .145
Tabela III. Czêstoœci wystêpowania antygenów HLA klasy I
u pacjentów z pêcherzyc¹ w porównaniu z grup¹ kontroln¹
DYSKUSJA
Wystêpowanie pod³o¿a immunogenetycznego w pêcherzycy zosta³o szeroko udokumentowane. Wielu autoHLA Antygen Pemphigus % (N=30) Kontrola %(N=100)
rów wykaza³o, ¿e antygeny HLA-DR*04 i DR*14 wyLocus A
stêpuj¹ znamiennie czêœciej u pacjentów z pêcherzyc¹
A1
30
31
zwyk³¹ w ró¿nych grupach etnicznych, m.in. u ¯ydów
A2
33,3
49
[7], W³ochów [9] i Japoñczyków [10,11,12]. Wyniki naA3
26,6
24
szych badañ w populacji polskiej potwierdzaj¹ te obserA11
13,3
5
wacje. Czêstoœci wystêpowania alleli HLA-DRB1*04
A24(9)
16,6
22
i *14 by³y statystycznie znamiennie wy¿sze u pacjentów
A25
6,6
6
z PV w porównaniu ze zgodn¹ etnicznie grup¹ kontrolA26(10)
23,3
12
n¹. Ostatnie doniesienia wskazuj¹, ¿e przeciwcia³a przeA28
13,3
8
ciwko Dsg 3 produkowane w restrykcji HLA-DRB1*0402
A32(19)
3,3
7
i DQB1*0503 (w silnym nierównowa¿nym sprzê¿eniu
A43
3,3
z DRB1*1401) indukuj¹ powstawanie zmian skórnych.
Locus B
Wykazano równie¿, ¿e spoœród komórek prezentuj¹cych
B5
10
3
antygen (APC – antigen presenting cells) tylko te, które
B7
26,6
20
posiadaj¹ ekspresjê HLA-DRB1*0402 i DQB1*0503
B8
16,6
18
maj¹ zdolnoœæ prezentowania desmogleiny 3 autoreakB13
6,6
15
tywnym limfocytom Th1 i Th2, co przemawia za udziaB14
3,4
4
³em okreœlonych antygenów HLA w patomechanizmie
B15
10
8
rozwoju pêcherzycy zwyk³ej [6,13].
B16
3,3
2
B17
3,3
6
Powi¹zania pêcherzycy liœciastej z antygenami HLA
B18
10
13
klasy II s¹ s³abiej udowodnione. Pomimo, ¿e Lombardi
B22
3,3
3
i wsp. [9] oraz Miyagawa i wsp. [12] wykazali zwi¹zek
B27
3,3
9
HLA-DRB1*04 i HLA-DRB1*14 tak¿e z pêcherzyc¹ liœB35
10
19
ciast¹, to w naszych badaniach nie znaleŸliœmy takiej
B38(16)
16,6*
3
korelacji. W pracach doœwiadczalnych zmierzaj¹cych do
B39(16)
6,6
2
ustalenia roli HLA w etiopatogenezie endemicznej poB40
3,3
2
staci pêcherzycy liœciastej (fogo selvagem, FS) stwierB44(12)
13,3
22
dzono, ¿e prezentacja antygenu – zewn¹trzkomórkowej
B51
6,6
4
domeny Dsg 1 zachodzi w restrykcji okreœlonych alleli
B52(5)
3,3
HLA: DRB1*0404, *1402, *1406 i *1602. Allele te maj¹
B58(17)
3,3
identyczn¹ sekwencjê (LLEQRRAA) w regionie zmienB60(40)
3,3
6
nym, zlokalizowan¹ pomiêdzy aminokwasami 67-74 [14].
Locus C
W badaniach przeprowadzonych u pacjentów z FS poCw1
6,6
5
chodz¹cych z ró¿nych regionów Brazylii stwierdzono
Cw2
6,6
dodatni¹ korelacjê wystêpowania choroby z HLACw3
20
17
DRB1*01, *04 lub *14 [14, 15], antygenami uznanymi
Cw4
16,6
15
za powi¹zane z pêcherzyc¹ zwyk³¹, co sugeruje, ¿e patoCw6
13,3
5
mechanizm w obu postaciach pêcherzycy jest zbli¿ony.
Cw7
40
23
Cw17
6,6
1
Podobnie jak u w³oskich i brazylijskich pacjentów
z
pêcherzyc¹
[9,16] stwierdziliœmy u naszych chorych
*p=0,01
z
PV
istotnie
statystycznie
obni¿on¹ czêstoœæ wystêpoN – liczba osób
wania antygenu HLA-DRB1*07, co mo¿e wskazywaæ na
W regionie HLA klasy I zidentyfikowano u chorych jego ochronny efekt. Podobn¹ protekcyjn¹ rolê przypi10 antygenów HLA-A, 20 antygenów HLA-B oraz 7 – suje siê obecnoœci antygenu DRB1*13 w populacji hiszHLA-C (tab. III). Czêstoœci wystêpowania niektórych an- pañskiej [17] i antygenom DR 11, DQ 7 i DQ 2 w poputygenów by³y wy¿sze u chorych w porównaniu z popula- lacji tureckiej [18].
cj¹ kontroln¹ (A11 – 13,3% vs. kontrola 5%; A26(10) –
W przeprowadzonych przez nas badaniach na szcze23,3% vs. kontrola 12%; B5 - 10% vs. kontrola 3%; gólne podkreœlenie zas³uguje brak dodatniego lub ujemB38(16) – 16% vs. kontrola 3%, p=0,016; Cw7 – 40% vs. nego zwi¹zku alleli DRB1*04, DRB1*14 i DRB1*07
kontrola 23%), ale ró¿nice te nie by³y istotne statystycznie. z pêcherzyc¹ liœciast¹. Mo¿na by s¹dziæ, ¿e zwi¹zek ten
146
Alergia Astma Immunologia, 2003, 8(3), 142-147
nie zosta³ uchwycony z powodu zbyt ma³ej liczby pacjentów z PF (N=15). Jednak¿e silniejszy zwi¹zek
DRB1*04 i DRB1*14, a s³abszy DRB1*07 z PV ni¿ z pêcherzyc¹ nie dzielon¹ na podtypy (PV+PF), mimo ni¿szej liczby badanych (N=38 versus 53), przemawia za
rzeczywistym brakiem zwi¹zku wspomnianych alleli z PF.
Populacje, w których takie zwi¹zki obserwowano, np. japoñska i brazylijska [12, 15], s¹ genetycznie bardzo ró¿ne od czysto kaukazoidalnej populacji, takiej jak polska
i czêsto zwi¹zki HLA z chorobami s¹ w nich odmienne
ni¿ u Kaukazoidów.
Znacznie mniej jest doniesieñ na temat zwi¹zku pêcherzycy z antygenami HLA klasy I. W artyku³ach pochodz¹cych z lat 70. i 80. wskazywano na powi¹zanie tej
choroby z HLA –A10 (A26) i Bw38 [19, 20, 21, 22].
W populacji japoñskiej stwierdzono znacznie czêstsze
wystêpowanie HLA-A10 zarówno u pacjentów z pêcherzyc¹ zwyk³¹, jak i liœciast¹ [20]. David i wsp. [21] stwierdzili u ¯ydów aszkenazyjskich choruj¹cych na pêcherzycê
zwyk³¹ wystêpowanie HLA –A26 u 68,6%, a Bw38
u 71,1% badanych. Ahmed i wsp. [7] sugerowali w tej
populacji zwi¹zek PV z haplotypem HLA-Bw38 lub
Bw35, DR4, DQ8. W ró¿nych grupach etnicznych znajdywano tak¿e zwi¹zki PV z HLA-B7, B22 i B35 [23,
24]. Kompleksowe badania antygenów zgodnoœci tkankowej HLA klasy I prowadzone przez Miyagawa i wsp.
[25] w populacji japoñskiej wykaza³y, ¿e wœród alleli
rodziny HLA-B15, które by³y znamiennie czêstsze w porównaniu z grup¹ kontroln¹, dominowa³ u chorych z PV
allel B*1507. Birol i wsp. [18] podkreœlaj¹ udzia³ antygenów HLA-B35, B44, CW4, DR4, DR14, DQ4 i DQ8
w rozwoju pêcherzycy. W naszych badaniach u pacjentów z pêcherzyc¹ stwierdziliœmy wprawdzie wy¿sze czêstoœci wystêpowania HLA A26 i B38 w porównaniu z populacj¹ kontroln¹, ale wyniki te nie by³y istotne staty-
stycznie, byæ mo¿e ze wzglêdu na ma³¹ liczebnoœæ grupy. Pomimo i¿ liczne dane piœmiennictwa podkreœlaj¹,
¿e grup¹ etniczn¹ szczególnie predysponowan¹ do rozwoju pêcherzycy s¹ ¯ydzi, zw³aszcza pochodzenia aszkenazyjskiego, to jednak brak drastycznych ró¿nic w czêstoœci wystêpowania antygenów HLA DRB1*04, *14
u chorych w ró¿nych populacjach wskazuje, ¿e przyczyna
wy¿szej zachorowalnoœci ¯ydów mo¿e byæ zwi¹zana równie¿ z innymi czynnikami. Slomow i wsp. [26], stosuj¹c
markery mikrosatelitarne, wykazali zwi¹zek regionu
HLA-A, obok regionu HLA-DR, z t¹ chorob¹. Obserwacje te uzasadniaj¹ celowoœæ kontynuacji zapocz¹tkowanych
przez nas badañ na wiêkszej liczebnie grupie pacjentów.
Przeprowadzone przez nas po raz pierwszy badania
pod³o¿a immunogenetycznego w pêcherzycy w populacji polskiej wskazuj¹ na œcis³y zwi¹zek okreœlonych antygenów zgodnoœci tkankowej klasy II z t¹ chorob¹, podobnie jak to wykazano w innych grupach etnicznych.
Jednak sama obecnoœæ antygenów HLA DR*04 i *14 nie
determinuje jednoznacznie rozwoju pêcherzycy, o czym
œwiadczy fakt wystêpowania tej choroby równie¿ u osób
nie bêd¹cych ich nosicielami. Prawdopodobnie patomechanizm rozwoju tej ciê¿kiej dermatozy jest z³o¿ony,
uczestnicz¹ w nim równie¿ inne, jeszcze niepoznane czynniki genetyczne, immunologiczne lub œrodowiskowe, które w ró¿ny sposób powi¹zane mog¹ zapocz¹tkowaæ zaburzenie tolerancji immunologicznej ustroju, prowadz¹ce do produkcji patogennych przeciwcia³.
Podziêkowania
Autorzy pracy dziêkuj¹: prof. dr hab. med. Bo¿enie Chodynickiej, prof. dr hab. med. Waldemarowi Plackowi, prof. dr
hab. med. Marii B³aszczyk, dr hab. med. Mariuszowi Dmochowskiemu i dr hab. med. Cezaremu Kowalewskiemu za przes³anie
do badañ krwi pacjentów.
Piœmiennictwo
1. Feinstein A, Yorav S, Movshovitz M i wsp. Pemphigus in
families. Int J Dermatol 1991; 30: 347-351.
2. Narbutt J, Sysa-Jêdrzejowska A, Torzecka JD. Familial
pemphigus vulgaris. JEADV Abstracts 2001; 15: 126.
3. Feldman M, Brennan FM, Maini RN. Rheumatoid arthritis. Cell
1996; 85: 307-310.
4. Fong PH, Chan HL. Systemic lupus erythematosus with
pemphigus vulgaris. Arch Dermatol 1985; 121: 26-27.
5. Korman NJ, Stanley JR, Woodley DT. Coexistence of pemphigus
foliaceus and bullous pemphigoid. Arch Dermatol 1991; 127:
387-390.
6. Hertl M, Veldman Ch. Pemphigus – paradigm of autoantibodymediated autoimmunity. Skin Pharmacol Appl Skin Physiol 2001;
14: 408-418.
7. Ahmed AR, Yunis EJ, Khatri K. Major histocompatibility complex
haplotype studies in Ashkenazi Jewish patients with pemphigus
vulgaris. Proc Natl Acad Sci USA 1990; 87: 7658-7662.
8. Terasaki PI, Giertson DW. Proposed HLA matching scheme for
improved cadaveric kidney allocation. Transplant Proc 1995;
27: 61-63.
9. Lombardi ML, Mercuro O, Ruocco V i wsp. Common human
leukocyte antigen alleles in pemphigus vulgaris and pemphigus
foliaceus Italian patients. J Invest Dermatol 1999; 113: 107-110.
10. Niizeki H, Inoko H, Mizuki N i wsp. HLA-DQA1, -DQB1 and
–DRB1 genotyping in Japanese pemphigus vulgaris patients by
the PCR-RFLP method. Tissue Antigens 1994; 44: 248-251.
11. Miyagawa S, Higashimine I, Iida T i wsp. HLA-DRB1*04 and
DRB1*14 alleles are associated with susceptibility to pemphigus
among Japanese. J Invest Dermatol 1997; 109: 615-618.
12. Miyagawa S, Amagai M, Niizeki H i wsp. HLA-DRB1
polymorphisms and autoimmune responses to desmogleins in
Japanese patients with pemphigus. Tissue Antigens 1999; 54:
333-340.
13. Veldman C, Stauber A, Wassmuth R i wsp. Dichotomy of
autoreactive Th1 and Th2 cell responses to desmoglein 3 in patients
with pemphigus vulgaris (PV) and healthy carriers of PVassociated HLA class II alleles. J Immunol 2003; 170: 635-42.
Torzecka J.D., Narbutt J., Sysa-Jêdrzejowska A. i wsp. Zwi¹zek antygenów HLA klasy I i II (DRB1) z pêcherzyc¹ . . .147
14. Lin MS, Fu CL, Aoki V i wsp. Desmoglein-1-specific T
lymphocytes from patients with endemic pemphigus foliaceus
(fogo selvagem). J Clin Invest 2000; 105: 207-13.
15. Moraes ME, Fernandez-Vina M, Lazaro A i wsp. An epitope in
the third hypervariable region of the DRB1 gene is involved in
the susceptibility to endemic pemphigus foliaceus (fogo
selvagem) in three different Brazilian populations. Tissue
Antigens. 1997; 49: 35-40.
16. Petzl-Erler ML, Santamaria J. Are HLA class II genes controlling
susceptibility and resistance to Brazilian pemphigus foliaceus
(fogo selvagem)? Tissue Antigens 1989, 33(3): 408-414.
17. Gonzalez-Escribano MF, Jimenez G, Walter K i wsp. Distribution
of HLA alleles among Spanish patients with pemphigus vulgaris.
Tissue Antigens 1998; 52(3): 275-278.
18. Birol A, Andadolu RV, Tutkak H i wsp. HLA-class 1 and class 2
antigens in Turkish patients with pemphigus. Int J Dermatol 2002;
41(2): 79-83.
19. Krain LS, Terasaki PI, Newcomer VD i wsp. Increased frequency
of HLA-A10 in pemphigus vulgaris. Arch Dermatol 1973; 108:
803-805.
20. Hashimoto K, Miki Y, Nakata S i wsp. HLA-A10 in pemphigus
among Japanese. Arch Dermatol 1977; 113: 1518-1519.
21. David M, Zamir R, Segal R i wsp. HLA antigens in Jews with
pemphigus vulgaris. Dermatologica 1981; 163: 326-330.
22. Amar A, Rubinstein N, Hacham-Zadeh S i wsp. Is predispose to
pemphigus vulgaris in Jewish patients mediated by HLA-Dw10
and DR4? Tissue Antigens 1984; 23: 17-22.
23. Carcassi C, Cottoni P, Floris L i wsp. HLA haplotypes and class
II molecular alleles in Sardinian and Italian patients with
pemphigus vulgaris. Tissue Antigens 1996; 48: 662-667.
24. Zervas J, Tosca A, Apostolakis I i wsp. HLA and pemphigus. Br
J Dermatol 1979; 101: 357-358.
25. Miyagawa S, Niizeki H, Yamashina Y i wsp. Genotyping for
HLA-A, B and C alleles in Japanese patients with pemphigus:
prevalence of Asian alleles of the HLA-B15 family. Br J Dermatol
2002; 146: 52-58.
26. Slomow E, Loewenthal R, Goldberg I i wsp. Pemphigus vulgaris
in Jewish patients is associated with HLA-A region genes:
mapping by microsatellite markers. Human Immunology 2003;
64: 771-779.