Pobierz bezpłatnie artykuł w formie PDF

PRACA POGLĄDOWA
ISSN 1643–0956
Jerzy Leszek
Katedra i Klinika Psychiatrii Akademii Medycznej we Wrocławiu
Choroba Alzheimera: patogeneza,
diagnostyka, farmakoterapia
zaburzeń poznawczych
Alzheimer's disease: pathogenesis, diagnostics, pharmacotherapy of cognitive disorders
STRESZCZENIE
Choroba Alzheimera, charakteryzująca się utratą
neuronów, jest najczęstszą przyczyną otępienia
w wieku podeszłym. Towarzyszące jej zmiany patologiczne dotyczą zwyrodnień włókienkowych wewnątrz- i zewnątrzneuronalnych i nici neuropilowych. Powstają blaszki starcze z b-amyloidem, nadmiernie ufosforylowanym białkiem tau, apolipoproteiną E i presenilinami, związanymi z aktywnością
proteaz (a, b, g-sekretaz). Molekularne podstawy neurodegeneracji obejmują apoptozę, szok oksydacyjny (wolne rodniki), procesy zapalne, aktywację immunologiczną i inne. W artykule przedstawiono również metody diagnostyki laboratoryjnej, współcześnie stosowane leki i związane z chorobą problemy
genetyczne.
Słowa kluczowe: choroba Alzheimera, b-amyloid,
białko tau, diagnostyka, farmakoterapia
ABSTRACT
Alzheimer’s disease belongs to the heterogenous
group of neurodegenerative disorders, being the
most common cause of dementia in elderly. Pathological hallmarks comprise neurofibrillary tangles
and neuropil threads. Senile plaques are formed
with b-amyloid peptides, hiperphosphorylated protein tau, apolipoprotein E, presenilins and proteases
Adres do korespondencji:
dr hab. med. Jerzy Leszek
Katedra i Klinika Psychiatrii AM we Wrocławiu
ul. Kraszewskiego 25, 50–229 Wrocław
tel. (0 prefiks 71) 329 14 60
e-mail: [email protected]
Psychiatria w Praktyce Ogólnolekarskiej 2002, tom 2, nr 2
Copyright © 2002 Via Medica
(a, b, g-secretases). Molecular mechanisms of neurodegeneration include apoptosis, oxidative stress
(free radicals production), inflammatory processes,
immunological activation and others. Methods of
laboratory diagnostics, current drugs and genetical
problems accompanying the disease, are described.
Key words: Alzheimer’s disease, b-amyloid, protein
tau, diagnostics, pharmacotherapy
Wśród chorób i zaburzeń psychicznych dotykających starzejące się populacje społeczeństw uprzemysłowionych, prawdziwym wyzwaniem, nie tylko dla
badaczy, są choroby otępienne, przede wszytkim otępienie typu Alzheimera. Schorzenia te stanowią jedną
z głównych przyczyn inwalidztwa wśród osób w podeszłym wieku i zaliczane są do jednych z czołowych
problemów zdrowia publicznego. W Stanach Zjednoczonych choroba Alzheimera zajmuje 4 miejsce w tabeli zgonów ludzi dorosłych. Ocenia się, że około 6–
–10% osób powyżej 65 roku życia jest dotkniętych tą
chorobą, bezpośrednie koszty opieki nad pojedynczym
pacjentem oszacowano na 40 tys. dolarów, zaś koszty pośrednie — na 174 tys. dolarów [1]. Liczba ludności Polski wynosi aktualnie prawie 40 mln osób. Liczba osób, które ukończyły 65 rok życia, wzrosła od 1985
do 1994 roku o 700 tys. i ten niekorzystny proces nadal
się utrzymuje. Coraz wyraźniej daje się zaobserwować w Polsce charakterystyczny dla państw Europy
Zachodniej proces starzenia się społeczeństwa, będący
wynikiem zmniejszającego się przyrostu naturalnego
przy jednoczesnym wzroście średniej długości życia
obywateli. Szacunkowe rozpowszechnienie się otępienia w polskiej populacji osób 65-letnich i starszych
wynosi około 500 tys.–700 tys. i wykazuje stałą tendencją wzrostową.
www.psychiatria.med.pl
81
Psychiatria w Praktyce Ogólnolekarskiej 2002, tom 2, nr 2
W 1906 roku wybitny psychiatra niemiecki,
Alois Alzheimer, opisał przypadek Augusty D.,
51-letniej kobiety z ciężkimi zaburzeniami pamięci,
dezorientacją, zaburzeniami mowy i urojeniami. Kobieta ta zmarła po 4 latach w stanie skrajnego otępienia [2]. Alzheimer od początku uważał, że opisany
przez niego przypadek reprezentuje nową, specyficzną
neurologicznie jednostkę, charakteryzującą się występowaniem otępienia w stosunkowo młodym wieku
oraz obecnością objawów ogniskowych i znacznego
stopnia zmian neuropatologicznych. Znakomity psychiatra niemiecki, Emil Kraepelin, nie był wprawdzie
całkowicie przekonany o nozologicznej odrębności
opisanego przypadku, jednak zgodził się, że reprezentuje on odmienną klasę procesów chorobowych
i w ósmym wydaniu swojego podręcznika nazwał to
zaburzenie chorobą Alzheimera [1].
Pomimo upływu ponad 90 lat od czasu opisania tej choroby przez Alzheimera i niekwestionowanego postępu wiedzy w dziedzinie nauk biologiczno-medycznych, chorobę tę nadal zalicza się do grupy
nieuleczalnych, doprowadzających w krótkim czasie
(średnio po 8–12 latach) do śmierci. Wiedza na temat
przyczyn jej powstawania i rozwoju objawów pozostaje w sferze hipotez, wprawdzie coraz bardziej racjonalnych, nadal jednak mniej lub bardziej wiarygodnych.
Choroba Alzheimera, szybko postępująca choroba zwyrodnieniowa mózgu, powodująca narastające zaburzenia wszystkich funkcji psychicznych, stanowi niewątpliwie istotny problem medyczny, wymagający wielu specjalistycznych działań. Wywołuje również znaczne reperkusje społeczne. W krótkim czasie
degraduje umysłowo, często przykuwa pacjenta do
łóżka i jest szczególnie uciążliwa dla rodziny. Chorobę często odbiera się jako niespodziewaną tragedię,
co wywołuje poczucie bezradności wobec jej nieuchronnego, szybkiego przebiegu. Zwłaszcza pogłębiające się zaburzenia pamięci, dezorientacja, pojawienie się objawów neurologicznych (np. zaburzenia
chodu i szczególnie uciążliwe dla opiekunów nietrzymanie moczu i stolca, będące wynikiem porażenia
funkcji zwieraczy pęcherza moczowego i odbytu),
a w konsekwencji całkowite zniedołężnienie stanowią
o konieczności całodobowej opieki nad chorym. Gdy
próby pomocy i opieki ze strony rodziny stają się niemożliwe, konieczna jest całodobowa opieka na oddziale szpitalnym lub w Domu Pomocy Społecznej.
Ponieważ chory pozostaje ciągle w łóżku — głównie
z powodu zaburzeń neurologicznych — występują odleżyny, nasilają się trudności z odżywianiem, a wreszcie często pojawia się zapalenie płuc, co przyspiesza
zgon.
82
Neurobiologia i patogeneza
Histologicznym kryterium choroby Alzheimera
(AD, Alzheimer’s disease) jest powstawanie zwyrodnienia włókienkowego w strukturach śródneuronalnych (NFT, neurofibrillary tangles) i nici neuropilowych (NT, neuropil threads).
Choroba rozpoczyna się w obszarze allokory,
następnie obejmuje hipokamp, ciało migdałowate,
wzgórze, przodomózgowie i liczne monoaminergiczne jądra pnia mózgu. Niektóre części mózgu, na przykład móżdżek, zostają niekiedy nienaruszone do końcowej fazy choroby. Choroba pozostaje w stadium
przedklinicznym przez wiele lat i postępując stopniowo niszczy ośrodki układu limbicznego [3, 4]. Postęp destrukcji uderzająco przypomina odwrotną
sekwencję mielinizacji kory mózgowej. Neurony wyładowane złogami lipofuscyny i pigmentem neuromelaminowym stają się szczególnie wrażliwe na zmiany
w zakresie cytoszkieletu komórkowego [5]. Pozakomórkowe wytrącenia nierozpuszczalnych białek amyloidu b (Ab) stanowią centra tak zwanych blaszek starczych. Złogi amyloidowe pojawiają się na ogół później niż zaburzenia śródneuronalne. Blaszki starcze są
nierównomiernie rozłożone w mózgu. Najmniej powstaje ich w hipokampie, najwięcej w korze potyliczno-skroniowej. Akumulacja blaszek w mózgu rozpoczyna się około 50 roku życia, stopniowo narastając
w kolejnych latach [6].
Nagromadzenie się blaszek starczych w mózgu
w AD, w porównaniu z normalnie starzejącym się
mózgiem, charakteryzuje się: wyższym stężeniem rozpuszczalnego i nierozpuszczalnego Ab42, większą
liczbą modyfikacji końcowych aminokwasów Ab40
i Ab42 oraz wzrostem ich stężenia.
Bardzo wolny proces akumulacji Ab sprzyja
powstawaniu ich patologicznych modyfikacji, takich
jak racemizacja, izomeryzacja, cyklizacja i oligomeryzacja, co prowadzi między innymi do nierozpuszczalności peptydu Ab42 [7–9].
Na podstawie różnych obliczeń podłoże genetyczne AD szacuje się w granicach 10–40% wszystkich przypadków, chociaż niektórzy autorzy uważają,
że występuje ono u prawie wszystkich chorych [10].
Badania genetyczne zdają się wskazywać, że w AD
prosty model dominującego dziedziczenia autosomalnego istnieje jedynie w około 2,5% wszystkich
przypadków wczesnej postaci choroby [11].
W chorobie Alzheimera występują nieprawidłowości w licznych układach neurotransmisji: cholinergicznym, serotoninoergicznym, noradrenergicznym
i dopaminoergicznym [12]. Zaburzone są komponenty dróg przenoszenia sygnałów, takie jak cyklaza
adenilowa, fosfoinozytydy i kinaza białkowa C. W fi-
www.psychiatria.med.pl
Jerzy Leszek, Choroba Alzheimera: patogeneza, diagnostyka, farmakoterapia zaburzeń poznawczych
broblastach pacjentów z AD następują patologiczne
zmiany w stężeniu wolnego wapnia i jego pobieraniu, w kaskadzie fosfatydyloinozytolu, aktywności
kinazy białkowej C oraz poziomu i biosyntezy cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP, cyclic adenosine monophosphate). Takie zaburzenia w przekaźnikach sygnałów mogą powodować zmiany
w metabolizmie tlenowym, obróbce białka amyloidowego i fosforylacji białka tau [13].
Koncepcja stanu zapalnego jako ważnego czynnika w AD do niedawna opierała się na autodestrukcyjnych zmianach stwierdzanych u chorych po śmierci,
związanych z dowodami epidemiologicznymi o ochronnym działaniu środków przeciwzapalnych. Obecnie
wiadomo, że lokalna odpowiedź ostrej fazy zachodzi
w mózgu, a na ryzyko AD wpływają liczne aktywne
biologiczne związki [14].
Aktywowane komórki mikrogleju, makrofagi/
/monocyty stanowią ważne elementy odpowiedzi
zapalnej ośrodkowego układu nerwowego, głównie
w regionach złogów amyloidowych, z 39–43-aminokwasowymi Ab [15].
Blaszki starcze charakteryzuje samopodtrzymujący się stan zapalny, w którym bez klasycznej odpowiedzi ostrej fazy jest aktywowana droga składnika
dopełniacza Clq z cytokinami i białkami ostrej fazy
(białko C-reaktywne, oksygenaza hemowa-1) [16–18].
Diagnostyka
Rozpoznanie choroby Alzheimera do niedawna opierało się wyłącznie na pośmiertnych badaniach
patomorfologicznych, dlatego obecnie badania kliniczne oraz prace nad wyjaśnieniem neurodegeneracji stanowią dominujące kierunki neurobiologii.
Jednak mimo postępów nauk medycznych rozpoznanie następuje przeważnie zbyt późno — w drugiej
lub nawet w trzeciej fazie choroby, która pozostaje
w stadium przedklinicznym przez wiele lat i postępując stopniowo, niszczy układ limbiczny mózgu [1,
4, 19].
Dzięki wczesnej diagnozie choroby Alzheimera
polepszyłaby się jakość życia pacjenta, zmniejszył ciężar opieki dla rodziny (służby zdrowia) oraz koszty
społeczne. Obecnie uważa się, że oprócz klinicznego podziału AD na postać łagodną, umiarkowaną
i zaawansowaną, należałoby również zróżnicować
etapy przedklinicznego przebiegu choroby na wczesny, umiarkowany i późny.
Diagnoza choroby Alzheimera jest określana
dokładnym międzynarodowym protokołem i składa
się z wielu elementów oceny: epidemiologicznej,
neuropsychologicznej, elektro- i magnetoencefalo-
graficznej oraz neuroobrazowania. Do tego dochodzą nieliczne wskaźniki biochemiczne i genetyczne [20, 21].
Do bezinwazyjnego obrazowania wnętrza mózgu stosuje się jądrowy rezonans magnetyczny (MRI,
magnetic resonance imaging), fotonową tomografię
emisyjną (SPECT, single photon emission computed
tomography) (przepływ krwi przez naczynia mózgowe) i pozytronową tomografię emisyjną (PET, positron emission tomography). Metody neurofizjologiczne są stosunkowo tanie i użyteczne do identyfikacji
dysfunkcji mózgu i diagnozy różnicowej, pozwalającej na określenie stopnia i topografii zwyrodnień neuronalnych, a tym samym na wykluczenie obecności
guza lub przewlekłego krwiaka i otępienia naczyniopochodnego. Pomiary rezonansem magnetycznym
strukturalnych atrofii i swoistych obrazów mózgu, takich jak hipokamp, wykrywają dość wcześnie rozwoj
otępienia i objawy zapowiadające wystąpienie choroby Alzheimera [22–24].
Dzięki fotonowej tomografii emisyjnej można
rozpoznać proces zwyrodnieniowy przed wystąpieniem widocznych zmian strukturalnych (zaniku)
w obrębie układu limbicznego. Jest to także jedyne
badanie laboratoryjne pozwalające podejrzewać rozpoznanie otępień niealzheimerowskich, szczególnie
w początkowej fazie choroby. Badanie SPECT wykazuje niedostateczny przepływ krwi w obszarze
skroniowo-ciemieniowym. Wyniki perfuzji kory mózgowej za pomocą SPECT są korelowane z natężeniem procesu zwyrodnienia [25–28]. Bardzo czułym,
nieinwazyjnym badaniem jest PET, w którym na podstawie zaburzeń metabolizmu glukozy i nadmiernej
glikacji białek rozpoznaje się AD przed wystąpieniem
zmian zanikowych. Obecnie poszukuje się wskaźników użytecznych do wykrycia nowych, przedklinicznych oznak AD, co jest bardzo ważne dla potencjalnych interwencji terapeutycznych, opóźnienia wystąpienia choroby i ograniczenia liczby osób nią dotkniętych [29, 30]. Dotychczas nie istnieje swoisty biochemiczny wskaźnik AD, za pomocą którego można
wcześnie wykryć chorobę i szybko zastosować odpowiednią terapię [20].
Stężenie peptydów Ab42/43 w płynie mózgowo-rdzeniowym (pmr) uważa się za wskaźnik nici neuropilowych (NT) [20, 29]. Zmiany w stężeniu Ab40 i Ab42
zależą od wieku (niższe u dzieci niż u dorosłych) [31].
Obniżone stężenie peptydów Ab42/43 i stosunku Ab42/
/40 w pmr uważa się za wskaźnik diagnostyczny AD.
Fizjologiczny wzrost ich stężenia u osób powyżej 59
roku życia jest selektywnie hamowany w chorobie Alzheimera [32]. Nie znaleziono korelacji między Ab40
i Ab42 w pmr i w osoczu ani związku z wiekiem, płcią,
www.psychiatria.med.pl
83
Psychiatria w Praktyce Ogólnolekarskiej 2002, tom 2, nr 2
ale na przykład wykazano istotną korelację między a1chymotrypsyną w pmr i w osoczu (przejście przez barierę krew-mózg). Peptydy Ab we krwi mogą więc pochodzić z innego źródła niż w pmr, jednak u 10–20%
pacjentów cierpiących na AD stwierdza się zwiększone
stężenie Ab42 we krwi [32].
Stężenie białka tau w pmr uważa się za wskaźnik
zwyrodnień włókienkowych (NFT) [20]. Ocena białka
tau jako biologicznego markera w diagnostyce AD stała
się przedmiotem wielu badań w latach 1999–
–2000. Okazało się, że istotnie podwyższone stężenie
białka tau fosforylowanego na serynie 199 (fosfo-tauseryna-199) skorelowany z całkowitym tau w pmr może
być nowym biowskaźnikiem w diagnozie AD [33].
Do badań przesiewowych stosuje się „Krótką
skalę oceny stanu psychicznego”, która umożliwia
ocenę niektórych funkcji poznawczych, takich jak
orientacja w miejscu i czasie, pamięć słowna, uwaga, funkcje językowe oraz analiza wzrokowo-przestrzenna. Sposób stosowania tej skali zależy jednak
od wieku i wykształcenia badanych osób. Nie jest
dostatecznie czuła w odniesieniu do osób z wyższym
wykształceniem we wczesnym okresie procesu otępiennego, jak również zdrowych osób z niskim wykształceniem w najstarszych grupach wiekowych.
Inne metody tego typu badań to: „Test rysowania
zegara”, „Skala obsługi”, „Skala aktywności złożonej”, „Skala oceny choroby Alzheimera” [1, 20].
Mimo niewątpliwych osiągnięć współczesnej
diagnostyki laboratoryjnej AD (m.in. neuroobrazowanie mózgu, metody immunoenzymatyczne), tylko nieliczne metody i oznaczenia nadają się do rutynowej diagnostyki ze względu na bardzo drogą aparaturę, skomplikowane wykonanie, niedostateczną
swoistość lub wysokie koszty testów dostępnych
w handlu.
Farmakoterapia
Współczesna farmakoterapia choroby Alzheimera polega głównie na leczeniu objawowym, którego celem jest poprawa funkcjonowania psychospołecznego pacjenta i spowolnienie procesu chorobowego. Ukierunkowana jest ona na:
1. Zmniejszenie zaburzeń w zakresie funkcji poznawczych (pamięci, mowy, uwagi itp.).
2. Leczenie zaburzeń psychicznych i zaburzeń zachowania związanych z otępieniem, to znaczy depresji, pobudzenia, objawów psychotycznych.
Jednym z lepiej udowodnionych hipotetycznych
patomechanizmów AD są zaburzenia neurotransmisji cholinergicznej [19, 34, 35]. W związku z tym zaleca się podawanie inhibitorów cholinoesterazy (AchEI),
84
których działanie polega na blokowaniu enzymu odpowiedzialnego za hydrolizę acetylocholiny w synapsie, a tym samym na zwiększeniu jej dostępności dla
receptorów cholinergicznych (muskarynowych i nikotynowych). Prowadzi się badania nad jeszcze innymi,
prawdopodobnymi mechanizmami działania tych
związków i ich klinicznym znaczeniem. Badania dotyczą wzrostu uwalniania innych neurotransmiterów
oraz białka prekursorowego rozpuszczalnego amyloidu, hamowania toksyczności b-amyloidu, a także
modulowania efektu działania estrogenów [36].
W tej grupie wyróżnia się odwracalne (takryna,
donepezil oraz galantamina), pseudoodwracalne (fizostygmina, eptostygmina, rywastygmina) oraz nieodwracalne (metrifonat) inhibitory cholinoesterazy.
W Polsce aktualnie zarejestrowane są następujące inhibitory AchE: donepezil (Aricept), rywastigmina (Exelon) oraz galantamina (Reminyl). Galantamina wpływa również na receptory nikotynowe
w mózgu, co wzmacnia dodatkowo działanie acetylocholiny. Badania dowodzą, że leki te są porównywalnie skuteczne w redukcji deficytów poznawczych,
behawioralnych i funkcjonowania, szczególnie we
wczesnym stadium rozwoju choroby [35, 36]. Stosowanie ich wiąże się jednak z ryzykiem wystąpienia
objawów ubocznych, szczególnie przy stosowaniu
dużych dawek leków bądź zbyt szybkim ich zwiększaniu oraz u chorych z niską masą ciała. Wiążą się
one z przekaźnictwem cholinergicznym ośrodkowym
(bezsenność, koszmary nocne, stany pobudzenia oraz
paniki, splątanie) oraz obwodowym (nudności, wymioty, jadłowstręt, biegunki, bradykardia, osłabienie siły mięśniowej oraz drżenia mięśni, zawroty i bóle
głowy). Objawy uboczne są zwykle przemijające. Inhibitory cholinoesterazy należy ostrożnie stosować
u osób z zaburzeniami przewodnictwa, bradykardią,
astmą oskrzelową oraz chorobą wrzodową.
W otępieniu dochodzi również do uszkodzenia
innych układów monoaminergicznych, dlatego próbuje się również stosować leki stymulujące neuroprzekaźnictwo katecholaminergiczne. Selegilina (Jumex) jest inhibitorem wybiórczo blokującym aktywność MAO-B, a tym samym podwyższającym stężenie dopaminy. Działa również jako hipotetyczny czynnik neuroprotekcyjny i jako „wymiatacz” wolnych
rodników.
Do leków ogólnie dostępnych należy ekstrakt
z rośliny Ginko biloba wykazujący pewne nieznaczne działanie prokognitywne, jednak bez istotnego
efektu terapeutycznego w przypadku AD [35]. Podobnie starsze leki prokognitywne, takie jak piracetam (Nootropil), nie wykazały istotnej efektywności
terapeutycznej w chorobie Alzheimera.
www.psychiatria.med.pl
Jerzy Leszek, Choroba Alzheimera: patogeneza, diagnostyka, farmakoterapia zaburzeń poznawczych
Badania nad terapią AD prowadzone w ostatnich latach skupiają się na kilku możliwych mechanizmach działania leków: zmiany nieprawidłowego rozwoju b-amyloidu, wpływ na procesy zapalne
w przebiegu AD oraz poprawianie plastyczności i regeneracji neuronów.
Trwają próby stosowania takich antyoksydantów, jak na przykład a-tokoferol (witamina E),
ograniczających powstawanie wolnych rodników,
stresu tlenowego i peroksydacji lipidów, promujących przeżycie neuronów, eksponowanych na bamyloid i zwiększających zawartość katecholamin w
mózgu. Z kolei melatonina, hormon produkowany
przez komórki szyszynki, jako lek ma przewagę nad
witaminą E i innymi antyutleniaczami — łatwo przechodzi przez barierę naczyniowo-mózgową — może
więc być dobrym kandydatem do farmakologicznej
interwencji w chorobie Alzheimera [17, 35, 37].
Kolejne możliwości w spowalnianiu procesu
otępiennego być może stworzą takie związki jak idebenon (pochodna benzokwinonu) o zdolnościach antyoksydacyjnych, propentophyllina (pochodna ksantenu) stymulująca uwalnianie czynnika wzrostu
w centralnym układzie nerwowym (CUN), czy lewokarnityna wzmagająca aktywność acetylotransferazy choliny [19, 34, 38, 39].
Podejmuje się próby zastosowania kwasu a-lipoinowego w hamowaniu procesu otępiennego —
ze względu na jego zdolność osłabiania wolnych
rodników, redukcji procesów zapalnych w sąsiedztwie blaszek amyloidu oraz rolę neuroprotekcyjną,
w tym poprawianie transportu i metabolizmu glukozy w neuronach.
Przewlekły proces zapalny w blaszkach starczych może mieć związek z mechanizmami degeneracji neuronalnej. Niesteroidowe leki przeciwzapalne prawdopodobnie opóźniają wystąpienie objawów
AD lub zmniejszają jej postęp [41]. Działają przez
hamowanie cyklooksygenazy (COX-2) lub 5-lipooksygenazy (5-LO). Dzięki tym enzymom kwas arachidonowy jest metabolizowany do takich mediatorów
procesów zapalnych, jak prostaglandyny, tromboksany i leukotrieny [42]. Najnowsze badania dowiodły, że punktem uchwytu niesteroidowych leków
przeciwzapalnych jest jądrowy proliferacyjny receptor peroksyzomowy (PPARg) aktywowany endogennym ligandem (prostaglandyną J2). Leki tiazoolidinedionowe i ligand działają jako agoniści PPARg i hamują wydzielanie aktywowanych przez Ab związków
prozapalnych w komórkach mikrogleju i monocytach.
Ponadto blokują stymulowaną przez Ab ekspresję
genów IL-6 i TNF-a oraz aktywność cyklooksygenazy-2 [43]. Mechanizm działania przeciwzapalnego
polega więc raczej na zahamowaniu aktywności
komórek mikrogleju z ekspresją antygenu MHC II
w korze nowej niż na inhibicji powstawania blaszek
starczych lub NFT [41].
Zaleca się leki przeciwdziałające elementom
ostrej fazy w mózgu, na przykład kolchicynę, deferoksaminę, cyklofosfamid, metotreksat i inne cytostatyki, glikokortykoidy, niektóre cytokiny i ich inhibitory [38].
Inne próby modyfikacji przebiegu choroby
sprowadzają się do indukcji ApoE, której niskie stężenie odnotowuje się u pacjentów z AD, u których
stwierdzono dwie kopie ApoE4. Wstępne badnia nad
zastosowaniem Probucolu (induktora ApoE) u chorych potwierdziły efektywność kliniczną tych oddziaływań [44].
Niezwykle obiecujące wydają się doniesienia
o istotnej roli zaburzeń gospodarki lipidowej, a szczególnie podwyższonego stężenia cholesterolu w powstawaniu białka prekursorowego amyloidu (APP, amyloid prekursor protein) i b-amyloidu. Podwyższone
stężenie cholesterolu występuje u pacjentów z genetycznie uwarunkowaną obecnością białka biorącego udział w transporcie cholesterolu, polimorficznej ApoE4. Za jedną z przyczyn wzrostu zawartości
cholesterolu w komórkach uważa się zaburzenia gospodarki lipidowej pod postacią gromadzenia złogów b-amyloidu na drodze interakcji z lipidami neuronalnych błon komórkowych. Ligand dla receptora
lipoproteinowego biorący udział w komórkowym wychwycie cholesterolu, a2-makroblogulina, jest również uważany za czynnik ryzyka wystąpienia choroby Alzheimera [45].
Statyny, związki dobrze poznane i uważane za
bardzo bezpieczne, często stososuje się w długoterminowych terapiach hipercholesterolemii, również
u ludzi starszych. Obniżają one stężenie cholesterolu
(lipoprotein o niskiej gęstości — frakcja LDL i triglicerydów) poprzez hamowanie enzymu odpowiedzialnego za jego syntezę, HMG-CoA reduktazy. Natomiast
podnoszą stężenie lipoprotein o dużej gęstości (frakcja HDL). Badania retrospektywne pacjentów otrzymujących długotrwale statyny wykazały wyraźny spadek (70%) ryzyka rozwoju otępienia w badanej grupie [45]. W badaniu oceniającym ryzyko wystąpienia
ubytku poznawczego u pacjentów w starszym wieku udowodniono, iż w grupie badanych przyjmujących statyny ryzyko rozwoju procesu otępiennego
było o 2/3 niższe niż w grupie kontrolnej. Takich właściwości nie wykazują inne związki obniżające stężenie lipidów (LLAs, lipid lowering agents) [46].
Leki, których wprowadzenia oczekuje światowa geriatria powinny wywierać działanie modyfiku-
www.psychiatria.med.pl
85
Psychiatria w Praktyce Ogólnolekarskiej 2002, tom 2, nr 2
jące efekty mutacji kluczowych genów AD. W miarę
poznawania dróg metabolicznych leżących u podstaw etiopatogenezy AD podejmuje się próby stworzenia związków występujących w mózgu u chorych
z AD, które można by wykorzystać jako leki. Potencjalnym lekiem prewencyjnym była na przykład szczepionka skierowana przeciwko biosyntezie Ab, na razie jednak w tym celu próbuje się wykorzystać przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko N-końcowemu peptydowi Ab, który przechodzi przez barierę krew-mózg i rozpuszcza blaszki starcze (doświadczenie na transgenicznych myszach). U pacjentów zaobserwowano jednak objawy zapalenia mózgu, co wskazuje na duże ryzyko odpowiedzi autoimmunologicznej. Natomiast ostatnio doniesiono, że
uprzednie poddanie się szczepieniom przeciwko
krztuścowi, grypie, tężcowi i polimelitis, prawdopodobnie chroni przed rozwojem choroby Alzheimera
[47]. Oprócz terapii genowej czynione są również
próby wykorzystania komórek macierzystych z krwi
pępowinowej do uzyskania neuronów, astrocytów
i oligodendrocytów. Największe zainteresowanie
budzą jednak projekty leków, które mogłyby zapobiegać wewnątrzneuronalnej produkcji peptydów Ab
i ich agregacji. Opracowanie tego typu leków będzie przełomem w walce z AD [6, 48].
Ostatnio prowadzone badania mogą doprowadzić do powstania pierwszych leków działających
przyczynowo, a nie objawowo. Będą to prawdopodobnie związki hamujące powstawanie blaszek amyloidowych, jak inhibitory b- i g-sekretaz lub substancje eliminujące już istniejące złogi amyloidu [4, 49].
Dzięki blokowaniu aktywności b- i g-sekretaz można
zapobiec powstawaniu fragmentów b-amyloidu z APP.
Doniesienia te wymagają szczegółowej i ostrożnej
weryfikacji, zwłaszcza że nieznane są konsekwencje
inaktywacji enzymów zaangażowanych w przemiany APP, mogące doprowadzić do niekorzystnej akumulacji produktów w komórkach czy poza nimi.
Pewną przeszkodą jest konieczność stworzenia
związku, który nie tylko pokona barierę krew-mózg
oraz błony komórkowe neuronów, ale także błony
wewnątrzkomórkowe [31].
Kolejną opracowywaną na modelach zwierzęcych metodą jest wykorzystanie przeciwciał monoklonalnych anty-Ab w celu rozpuszczenia już powstałych blaszek [47].
W ostatnich latach wyraźnie wzrasta przekonanie o korzystnych efektach terapii skojarzonej,
pozwalającej na wykorzystanie oddziaływania leków
na wiele możliwych dróg patogenetycznych. Proponuje się na przykład kojarzenie inhibitorów AchE z lekami przeciwzapalnymi, antyoksydantami (witami-
86
na E), estrogenami, preparatami roślinnymi (np. Ginko biloba) czy statynami. Politerapia będzie stanowiła w najbliższym czasie zasadniczą drogę leczenia
choroby Alzheimera [4].
PIŚMIENNICTWO
1. Leszek J. Choroba Alzheimera. Volumed. Wrocław 1998.
2. Barcikowska M. Choroba Alzheimera jako przykład schorzenia
neurodegeneracyjnego. Post. Biol. Kom. 1998; 11 (supl.): 5–14.
3. Holmes C., Wilkinson D. Molecular biology of Alzheimer’s disease. Adv. Psych. Treatment 2000; 6: 193–200.
4. Sisodia S.S. Alzheimer’s disease: perspectives for the new millenium. J. Clin. Inves. 1999; 104: 1169–1170.
5. Braak E., Griffing K., Arai K. i wsp. Neuropathology of Alzheimer’s disease: what is new since A. Alzheimer? Eur. Arch.
Psych. Clin. Neurosci. 1999; 249: 14–22.
6. Andreasen N., Gottfries J., Vanmechelen E. i wsp. Evaluation
of CSF biomarkers for axonal and neuronal degeneration, gliosis, and b-amyloid, metabolism in Alzheimer’s disease. J. Neurol. Neurosurg. Psych. 2001; 71: 557–558.
7. Chung H.Y., Brazil M.I., Soe T.T., Maxfield F.R. Uptake, degradation and release of fibrillar and soluble forms of Alzheimer’s
amyloid b-peptide by microglial cells. J. Biol. Chem. 1999; 274:
32301–32308.
8. Davis K.L., Mohs R.C., Marin D.B. i wsp. Neuropeptide abnormalities in patients with early Alzheimer’s disease. Arch. Gen.
Psych. 1999; 56: 981–987.
9. Funato H., Yoshimura M., Kusui K. i wsp. Quantitation of amyloid b-protein (Ab) in the cortex during aging and in Alzheimer’s disease. Am. J. Pathol. 1998; 152: 1633–1640.
10. Soelke D. Translating cell biology into therapeutic advances in
Alzheimer’s disease. Nature 1999; 399: A23
11. Tanzi R.E. Alzheimer’s disease — from genet to drugs. IBC 9th
Annual Conference on Alzheimer’s Gene Discovery to Therapeutic Applications, Atlanta, CA, Feb, 8–9, 2001.
12. Frohlich L., Blum-Degen D., Bernstein H.G. i wsp. Brain insulin
and insulin receptor in aging and sporadic Alzheimer’s disease. J. Neurol. Transm. 1998; 105: 423–438.
13. Martinez M., Fernandez E., Frank A. i wsp. Increased cerebrospinal fluid c-AMP levels in Alzheimer’s disease. Brain Res. 1999;
846: 265–267.
14. Pappolla M.A., Chyan Y.J., Poeggeler B. i wsp. Alzheimer b protein mediated oxidative damage of mitochondrial DNA: Prevention by melatonin. J. Pineal Res. 1999; 27: 226–229.
15. Finch C.E., Longo V., Miyao A. i wsp. Inflammation in Alzheimer’s disease. Contemporary Clinical Neuro-Science: Molecular Mechanisms of Neurodegenerative Disease. red. M.F. Chesselet Humana Press Inc. Totowa. NJ 2000; 87–110.
16. McCarty M.F. Vascular nitric oxide, sex hormone replacement
and fish oil may help to prevent Alzheimer’s disease by suppressing synthesis of acute-phase cytokines. Medical Hypotheses 1999; 53: 369–374.
17. Shen Y., Lue L.F., Yang L.B. i wsp. Complement activation by
neurofibrillary tangles in Alzheimer’s disease. Neurosci. Let.
2001; 305: 165–168.
18. Whitehouse P.J. Alzheimer’s disease: past, present, and future. Eur. Arch. Psych. Clin. Neurosci. 1999; 249: 43–45.
19. Almkvist O., Winblad B. Early diagnosis of Alzheimer dementia based on clinical and biochemical factors. Eur. Arch. Psych.
Clin. Neurosci. 1999; 249: 3–9.
20. Szutowicz A. Patomechanizmy i diagnostyka laboratoryjna choroby Alzheimera. Diagn. Lab. 1999; 35: 9–18.
21. Killiany R.J., Gomez-Isla T., Moss M. i wsp. Use of structural
magnetic resonance imaging to predict who will get Alzheimers’ disease. Ann. Neurol. 2000; 47: 430–439.
www.psychiatria.med.pl
Jerzy Leszek, Choroba Alzheimera: patogeneza, diagnostyka, farmakoterapia zaburzeń poznawczych
22. Ashford J.W., Shih W.J., Coupal J. i wsp. Single SPECT measures of cerebral cortical perfusion reflect time-index estimation
of dementia severity in Alzheimer’s disease. J. Nuclear Med.
2000; 41: 57–64.
23. Bryant C.A., Jackson S.H.D. Functional imaging of the brain in
the evoluation of drug response and its application to the study of aging. Drug Therapy Drugs Aging Adis Itenr Lim. 1998;
13: 211–222.
24. Agdeppa E.D., Kepe V., Liu J. i wsp. Binding characteristics of radiofluorinated 6-dialkylamino-2-naphytelhylidene derivatives as
positron emisssion tomography imaging, probes for b-amyloid
plaques in Alzheimer’s disease. J. Neurosci. 2001; 21: U19–U23.
25. Dobryszycka W., Leszek J. Diagnostyka laboratoryjna choroby
Alzheimera. Diagn. Lab. 2001; 37: 451–458.
26. Gerst J.L., Raina A.K., Pirim I. i wsp. Altered cell-matrix associated ADAM proteins in Alzheimer’s disease. J. Neurosci. Res.
2000; 59: 680–684.
27. Zhuang Z.P., Kung M.P., Hou C. i wsp. IBOX(2-(4-dimethylaminophenyl)-6-iodobenzoxazole): a ligand for imaging amyloid plaques in the brain. Nucl. Med. Biol. 2001; 28: 887–894.
28. Fukuyama R., Mizuno T., Mori S. i wsp. Agedependent change
in the levels of Ab40 and Ab42 in cerebrospinal fluid from
Control subjects, and a decrease in the ratio of Ab42 and Ab40
level in cerebrospinal fluid from Alzheimer’s disease patients.
Eur. Neurol. 2000; 43: 155–160.
29. Goedert M., Spillantini M.G. Tau mutations in frontotemporal
dementioa FTDP-17 and their relevance for Alzheimer’s disease. Bioch. Biophys. Acta 2000; 1502: 110–121.
31. Jhee S., Shiovitz T., Crawford A.W., Cutler N.R. b-amyloid therapies in Alzheimer’s disease. Exp. Opin. Invest. Drugs 2001;
10: 593–605.
32. Mehta P.D., Pirttila T., Patrick B.A. i wsp. Amyloid b protein
1–40 and 1–42 levels in matched cerebrospinal fluid and plasma from patients with Alzheimer disease. Neurosci. Lett. 2001;
304: 102–106.
33. Itoh N., Hiroyuki A., Urakami K. i wsp. Large-scale, multicenter
study of cerebrospinal fluid tau protein phosphorylated at
serine 199 for the ante mortem diagnosis of Alzheimer’s disease. Ann. Neurol. 2001; 50: 150–156.
34. Friedman J.L., Adler D.N., Davis K.L. The role of norepinephrine
in the pathophysiology of cognitive disorders. Potential applications to the treatment of ognitive dysfunction in schizophrenia and Alzheimer’s disease. Biol. Psych. 1999; 46: 1243–1252.
35. Grutzendler J., Morris J.C. Cholinesterase inhibitors for Alzheimer’s disease. Drugs 2001; 61: 41–52.
36. Imbimbo B.P. Pharmacodynamic-tolerability relationship of
cholinesterase inhibitors for Alzheimer’s disease. CNS Drugs
2001; 15: 375–390.
37. Mazarakis M.D., Edwards A.D., Mehmet H. Apoptosis in neural
development and disease. Fetal & Neonatal. 1997; 77: F165–F170.
38. Gąsiorowski K., Leszek J. A proposed new strategy of immunotherapy for Alzheimer’s disease. Med. Hypotheses 1997; 49:
319–326.
39. Leszek J. Immunopatologia choroby Alzheimera — kierunki
terapeutyczne. Farmakologia w Psychiatrii Neurologii 1995;
2–3: 21–30.
40. Hager K., Marahrens A., Kenklies M. i wsp. Alpha lipoic-acid
as a new treatment option for Alzheimer type dementia. Arch.
Geront. Geriat. 2001; 32: 275–282.
41. Lucca U. nonsteroidal anti-inflammatory drugs and Alzheimer’s
disease. Update on recent data and their therapeutic implications. CNS Drugs 1999; 11: 207–224.
42. Halliday G., Robinson S.R., Shepherd C., Kril J. Alzheimer’s disease and inflammation: A review of cellular and therapeutic
mechanisms. Clin. Exp. Pharm. Physiol. 2000; 27: 1–8.
43. Combs C.K., Johnson D.E., Karlo J.C. i wsp. Inflammatory mechanisms in Alzheimer’s disease: Inhibition of b-amyloid-stimulated proinflammatory responses and neurotoxicity by PPA
g agonists. J. Neurosci. 2000; 20: 558–567.
44. Molina L., Touchon J., Herpe M. i wsp. Tau and apo E in CSF:
potential aid for discriminating Alzheimer’s disease from other
dementias. Neuro Report 1999; 10: 3491–3495.
45. Fassebender K., Simons M., Bergmann C. i wsp. Simvastatin
strongly reduces levels of Alzheimer’s b-amyloid peptides Ab42
and Ab40 in vitro and in vivo. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001;
98: 5856–5861.
46. Jick H., Zornberg G.L., Jick S.S., Seshadri S. Statins and the risf
of dementia. Lancet 2000; 356: 1627–1631.
47. Frenkel D., Dariv N., Solomon B. Generation of auto-antibodies towards Alzheimer’s disease vaccination. Vaccine 2001;
19: 2615–2619.
48. Yan R., Bienkowski M.J., Shuck M.E. i wsp. Membrane-anchored aspartyl protease with Alzheimer’s disease b-secretase activity. Nature 1999; 402: 533–537.
49. Pennisi E. Enzymes point way to potential Alzheimer’s therapies. Science 1999; 286: 650–651.
www.psychiatria.med.pl
87