06 Plewka.p65

Michał Plewka, Barbara Uznańska
II Katedra i Klinika Kardiologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, Szpital im. Wł. Biegańskiego
Kardiomiopatia restrykcyjna
— obraz kliniczny i problemy
terapeutyczne
Restrictive cardiomyopathy — clinical manifestations and treatment
Restrictive cardiomyopathy still remains a difficult
clinical problem. New diagnostic methods allow
more accurate differentiation of the etiology as well
as estimation of the prognosis. Complex treatment
offen brings unsatisfactory results. Authors of this
article, review available literature, concerning etiology, clinical manifestations and treatment of restrictive cardiomyopathy.
Key words: restrictive cardiomyopathy, etiology,
diagnostics, treatment
WPROWADZENIE
Kardiomiopatie są chorobami mięśnia sercowego
charakteryzującymi się upośledzeniem funkcji skurczowej i/lub rozkurczowej. Według Światowej Organizacji
Zdrowia (WHO, World Health Organization) wyróżnia się
kardiomiopatię rozstrzeniową (DCM, dilated cardiomyopathy), kardiomiopatię przerostową (HCM, hypertrophic
cardiomyopathy), kardiomiopatię restrykcyjną (RCM,
restrictive cardiomyopathy), arytmogennną dysplazję
prawej komory, kardiomiopatie swoiste i kardiomiopatie niesklasyfikowane [1].
Istotą kardiomiopatii restrykcyjnej są zaburzenia
funkcji rozkurczowej, przy zachowanej prawidłowej
funkcji skurczowej mięśnia sercowego. Zmiany mogą się
pojawić na poziomie wsierdzia, mięśnia sercowego lub
osierdzia, ale zawsze prowadzą do następujących nieprawidłowości:
• upośledzenia funkcji rozkurczowej;
• ograniczenia napełniania komór i w następstwie do
wzrostu ciśnienia napełniania;
• zwiększonego ciśnienia w lewym przedsionku (typowo
> 12 mm Hg);
• wtórnego nadciśnienia i zastoju płucnego, poszerzenia żył głównych, powiększenia wątroby oraz obwodowych obrzęków.
Wyróżnia się następujące postacie pierwotnej
RCM [2]:
• eozynofilowe zapalenie mięśnia sercowego (choroba Loefflera, kardiomiopatia eozynofilowa);
• zwłóknienie endomiokardialne (EMF, endomyocardial fibrosis);
• idiopatyczną.
Wtórna postać RCM jest częstsza i może wystąpić
w następujących przypadkach:
• chorób naciekowych mięśnia sercowego:
— amyloidoza;
— sarkoidoza;
— choroba Gauchera;
— choroba Hurlera;
• chorób spichrzeniowych [3]:
— hemochromatoza;
— choroba Fabry’ego;
— glikogenozy;
• inne:
— sklerodermia;
— kardiomiopatia cukrzycowa;
Adres do korespondencji: dr med. Michał Plewka
II Katedra i Klinika Kardiologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi
Szpital im. Wł. Biegańskiego
ul. Kniaziewicza 1/5, 91–347 Łódź
tel./faks: (0 42) 251 60 15
e-mail: [email protected]
Forum Kardiologów 2005, 10, 1, 33–37
Copyright © 2005 Via Medica, ISSN 1425–3674
www.fk.viamedica.pl
33
Forum Kardiologów 2005, tom 10, nr 1
—
—
—
—
—
pseudoacantoma elasticum;
kardiomiopatia popromienna [4];
zespół rakowiaka;
przerzuty nowotworowe;
po zastosowaniu leków (np. antracykliny, busulfanu, rtęci, serotoniny, ergotaminy).
Subkliniczną dysfunkcję rozkurczową lewej komory
z zachowaną prawidłową funkcją skurczową opisano
również u młodych otyłych osób [5].
PIERWOTNA KARDIOMIOPATIA RESTRYKCYJNA
Objawy kliniczne kardiomiopatii restrykcyjnej są niecharakterystyczne. Do najczęstszych należą:
• nieregularna gorączka;
• duszność wysiłkowa;
• kaszel;
• uczucie kołatania serca;
• obrzęki;
• zmęczenie;
• w 30–50% przypadków — bóle brzucha.
W badaniu przedmiotowym, mimo prawidłowej
funkcji skurczowej, występuje rytm cwałowy (S4, S3).
Z powodu zajęcia mięśni brodawkowatych pojawiają się
objawy niedomykalności mitralnej oraz trójdzielnej średniego lub dużego stopnia. Hipereozynofilia z nietypową
degranulacją eozynofilów towarzyszy zwykle hipereozynofilowej chorobie serca w klimacie umiarkowanym
(choroba Loefflera), słabiej wyrażona lub nieobecna
— w strefie tropikalnej (EMF).
Podłożem zarówno EMF, jak i kardiomiopatii eozynofilowej jest reakcja zapalna mięśnia sercowego na produkty eozynofili z następczym postępującym włóknieniem. Wzrost krzepliwości prowadzi do tworzenia się
skrzeplin.
Typowymi zmianami w badaniu echokardiograficznym są: zaburzenia funkcji rozkurczowej, najczęściej
o typie zaburzonej relaksacji, zajęcie tylnego płatka zastawki mitralnej i aparatu podzastawkowego z dużą niedomykalnością, poszerzenie przedsionków, niedomykalność trójdzielna, częste skrzepliny w koniuszku lewej
komory i obliteracja koniuszka.
Istnieją pewne różnice w poszczególnych postaciach
pierwotnej RCM.
Zwłóknienie endomiokardialne (EMF) występuje
w klimacie tropikalnym (w zakresie 15° od równika: Afryka, Indie, Brazylia, Kolumbia, Sri Lanka), z jednakową
częstością u obu płci, przede wszystkim u dzieci i młodych dorosłych. W patogenezie choroby może mieć znaczenie niedobór magnezu i nadmiar ceru. Najczęściej
zajęte są obie komory (50% przypadków) lub komora
lewa (40%), rzadziej — tylko prawa (10%). Serce jest
prawidłowej wielkości lub jedynie nieznacznie powiększone, przedsionek prawy — poszerzony, w worku osier-
34
dziowym często stwierdza się obecność płynu. Zgrubienie wsierdzia spowodowane warstwą tkanki łącznej osiąga 20 mm, obejmując także podwsierdziową warstwę
mięśnia oraz mięśnie brodawkowate. Poza tym występuje zwłóknienie i zmiany degeneracyjne w obrębie naczyń wieńcowych.
Leczenie jest nieskuteczne, śmiertelność 2-letnia
wynosi 35–50%. Leki moczopędne są mało skuteczne.
W celu kontroli rytmu serca w migotaniu przedsionków
stosuje się digoksynę. Leczeniem z wyboru jest operacyjne usunięcie złogów włóknistych i plastyka zastawki
mitralnej.
Kardiopatia eozynofilowa Loefflera występuje
w klimacie umiarkowanym. Wśród chorych przeważają
mężczyźni, zwykle w wieku 30–40 lat. Hipereozynofilia
rozwija się bez uchwytnej przyczyny lub jako reaktywna
w alergii, zarażeniu pasożytami lub pierwotniakami czy
w nowotworach. Szczególną postacią tej choroby jest
hipereozynofilia w przebiegu białaczek. Mianem zespołu
hipereozynofilowego określa się utrzymywanie się
eozynofilii 1500/mm3 przez co najmniej 6 miesięcy,
z zajęciem narządów [6].
Serce bywa zajęte w 75% przypadków. Eozynofile
naciekają miokardium i ulegają degranulacji, uwalniając
toksyny [główne białko zasadowe — MBP (major basic
protein), białko kationowe eozynofila — ECP (eosinophilic cationic protein)]. W tej fazie zwanej nekrotyczną
dochodzi do niszczenia tkanki i ostrego zapalenia trzech
warstw ściany. W fazie zakrzepowej tworzy się śródścienna skrzeplina, przyczepiona do uszkodzonego wsierdzia.
Kolejna faza to lokalne lub rozlane włóknienie — tkanka
łączna wypełnia powstałe ubytki. W obu chorobach
zwłóknienie makroskopowo pojawia się najpierw w okolicy koniuszka, następnie postępuje w kierunku zastawek
przedsionkowo-komorowych.
Leczenie objawowe obejmuje farmakoterapię niewydolności serca. Stosuje się też terapię skojarzoną hydroksymocznikiem i steroidami lub interferon. W fazie włóknienia leczeniem z wyboru są zabiegi chirurgiczne.
Kardiomiopatię restrykcyną idiopatyczną rozpoznaje się po wykluczeniu innych możliwych przyczyn.
Postać ta zwykle rozwija się u osób w wieku podeszłym,
ale opisano również wariant dziecięcy [7]. U części chorych RCM występuje rodzinnie, dziedzicząc się jako cecha autosomalna dominująca. Towarzyszy jej dystalna
miopatia szkieletowa i wady postawy (skrzywienia kręgosłupa, kurza klatka piersiowa) [8].
WTÓRNA KARDIOMIOPATIA RESTRYKCYJNA
Poniżej omówiono najczęstsze przyczyny wtórnej
kardiomiopatii przerostowej.
Amyloidoza (skrobiawica) jest chorobą wieloukładową, w której dochodzi do pozakomórkowego odkła-
www.fk.viamedica.pl
Kardiomiopatia restrykcyjna
dania się amyloidu (najczęściej lekkich łańcuchów immunoglobulin). Zajęte są głównie narządy pod przeponą
(nerki, śledziona, nadnercza, wątroba), ale także skóra,
język, nerwy i serce.
Z jednej strony, w krajach rozwiniętych stanowi ona
najczęstsze podłoże kardiomiopatii restrykcyjnej, z drugiej strony — kardiomiopatia restrykcyjna jest najczęstszą postacią amyloidozy sercowej. Choroba przeważnie ujawnia się u mężczyzn po 40 roku życia jako
postępująca obukomorowa niewydolność serca. Skrobiawica sercowa może występować niezależnie od układowej, co często dotyczy osób po 80 roku życia.
Ogniskowe i rozlane mikro- i makroskopowe złogi
amyloidu znajdują się w obrębie mięśnia sercowego,
układu bodźco-przewodzącego, wsierdzia, nasierdzia
oraz ścian tętnic wieńcowych. Objawy kliniczne obejmują
uczucie zmęczenia i bóle w klatce piersiowej. Nacieczenie
układu autonomicznego doprowadza do hipotensji ortostatycznej lub hipowolemii. Wskutek dysfunkcji skurczowej
(wyjątek!) rozwija się przewlekła niewydolność serca. Zaburzenia tworzenia i przewodzenia impulsów leżą u podłoża nagłych zgonów sercowych (śmiertelność — 55%).
Odchylenia w elektrokardiogramie obejmują:
• niską amplitudę załamków;
• patologiczne załamki Q;
• zmiany odcinka ST-T;
• zaburzenia rytmu;
• zaburzenia przewodzenia.
W celach diagnostycznych wykonuje się biopsję błony śluzowej odbytnicy, która może być szczególnie cenna, jeśli w przebiegu amyloidozy sercowej powstaje obraz przerostu przegrody międzykomorowej, co utrudnia
różnicowanie z kardiomiopatią przerostową.
Obraz w zaawansowanej fazie choroby jest charakterystyczny. Stwierdza się znaczny przerost mięśnia sercowego z ziarnisto-błyszczącą echogennością (następstwo odkładającego się amyloidu), pogrubienie mięśni
brodawkowatych, przegrody międzyprzedsionkowej
i płatków zastawki, co ma znaczenie prognostyczne.
Jamy komór pozostają nieposzerzone; dominuje poszerzenie przedsionków. Często współistnieje niewielka ilość
płynu w worku osierdziowym.
W diagnostyce skrobiawicy sercowej stosuje się także tkankową echokardiografię doppleropwską [9] oraz
tak zwaną intensytometrię ech rozproszonych (integrated backscatter) [10]. Badania te również mają znaczenie prognostyczne.
W związku ze zwiększonym ryzykiem zakrzepowym
leczenie doustnymi antykoagulantami wdraża się zawsze
w przypadku poszerzenia lewego przedsionka, nawet
jeśli nie występuje migotanie przedsionków. Farmakoterapia jest mało skuteczna. Glikozydy naparstnicy należy
podawać ostrożnie z uwagi na zwiększone ryzyko zabu-
www.fk.viamedica.pl
rzeń rytmu nawet przy standardowych dawkach. Diuretyki i wazodylatatory mogą wywołać hipotensję. Blokery kanałów wapniowych są przeciwwskazane, ponieważ,
wiążąc się z amyloidem, nasilają niewydolność serca.
W przypadku zaburzeń przewodzenia mogą zaistnieć
wskazania do implantacji układu stymulującego.
Podawanie melfalanu i prednizonu przynosi efekt
tylko w 25% przypadków, a rokowanie jest złe [11]. Nadzieje wiązano z przeszczepem serca i wątroby, jednak
wyniki takiego leczenia również są niezadowalające [12].
Być może będzie stosowana metoda przeszczepiania
autologicznych komórek pnia [13].
Sarkoidoza należy do wieloukładowych chorób ziarniniakowych. Serce bywa zajęte w 25% przypadków, co
objawia się jego postępującą niewydolnością, większe
jest również ryzyko nagłego zgonu.
Na zdjęciu radiologicznym klatki piersiowej charakterystyczne jest obustronne powiększenie węzłów chłonnych
śródpiersia, natomiast w środkowych i górnych polach
płucnych obserwuje się cienie drobno- i średnioplamiste.
W EKG mogą występować komorowe zaburzenia
rytmu serca lub bloki przedsionkowo-komorowe (do III°).
W badaniu echokardiograficznym często stwierdza
się rozkurczową niedomykalność zastawki mitralnej i trójdzielnej oraz zaburzenia funkcji rozkurczowej, zwykle
o typie restrykcyjnym.
Leczenie powikłań sercowych jest trudne. Arytmie są
oporne na farmakoterapię, u części chorych postępowaniem z wyboru jest implantacja układu stymulującego lub
kardiowertera-defibrylatora. By ograniczyć procesy zapalne, podaje się steroidy, cyklofosfamid i metotreksat.
W wybranych przypadkach podejmuje się próby przeszczepiania serca lub płuco-serca [14].
Hemochromatoza to gromadzenie hemosyderyny
w komórkach miąższowych wielu narządów, co wynika
z zachwiania równowagi między wchłanianiem żelaza
w przewodzie pokarmowym a potrzebami ustroju. Niesprawność bariery jelitowej uwarunkowana genetycznie
ujawnia się około 20 roku życia, częściej u mężczyzn.
Żelazo pojawia się w hepatocytach (marskość barwnikowa), nabłonku przewodów żółciowych (cecha patognomoniczna), komórkach b wysp i komórkach kory nadnerczy (cukrzyca brązowa) oraz w kardiomiocytach (kardiomiopatia rozstrzeniowa). Wtórna hemochromatoza
z obrazem RCM może wystąpić w przebiegu przewlekłych zapaleń jelita cienkiego, niektórych typów niedokrwistości (wrodzonych), u pacjentów zależnych od
transfuzji, a także u osób nadużywających alkoholu.
U chorych z zaawansowaną kardiomiopatią oraz
marskością wątroby można rozważać jednoczesną transplantację obu narządów [15].
Choroba Fabry’ego [16, 17] to rzadkie schorzenie
(zapadalność w populacji rasy białej 1: 117000); w Pol-
35
Forum Kardiologów 2005, tom 10, nr 1
sce opisano 30 przypadków, ale liczbę chorych szacuje
się na kilkaset osób. W wyniku zaburzenia przemiany lipidowej w tkankach gromadzi się glikolipid. U jej podłoża leży defekt lizosomalnej hydrolazy zwanej a-galaktozydazą A, wywołany mutacją w rejonie Xq22. Do obrazu klinicznego należą: akroparestezje (silne pieczenie/
/ból stóp i rąk) w wieku szkolnym, angiokeratomy (ciemnoczerwone rogowaciejące naczyniaki), upośledzone
wydzielanie potu, cornea verticillata (dystrofia rogówki),
po 30 roku życia — białkomocz, często krwinkomocz,
a po 8–10 latach — objawy niewyrównanej niewydolności nerek. U 40% pacjentów występują nudności, wzdęcia, kurczowe bóle brzucha, biegunka. Badania laboratoryjne wykazują obniżone stężenie enzymu w osoczu/
/surowicy, zmniejszoną aktywność enzymu w leukocytach, podwyższone stężenie globotriazyloceramidu
w surowicy.
Objawy u kobiet pojawiają się 10 lat później wśród
których dominują: ogólne osłabienie, angiokeratomy,
bóle stawów, zmniejszona potliwość. Wartość diagnostyczną ma wykrycie mutacji.
Zmiany w sercu mają częściej obraz kardiomiopatii
przerostowej o typie przerostu koncentrycznego. W przeciwieństwie do innych chorób spichrzeniowych złogi są
obecne wewnątrz lizosomów, a dopiero w zaawansowanej chorobie pojawia się infiltracja śródmiąższowa. Złogi odpowiadają jedynie za 3% przerostu, na pozostałą
część składa się reakcja troficzna lub immunologiczna.
Dopóki złogi znajdują się głównie wewnątrz komórki,
obserwuje się upośledzenie funkcji rozkurczowej o typie
zaburzenia relaksacji izowolumetrycznej. Stwierdzenie
dysfunkcji skurczowej i rozkurczowej za pomocą tkankowej echokardiografii doplerowskiej [18, 19] (zmniejszenie prędkości skurczowych i rozkurczowych S’ i E’
< 10 cm/s) umożliwia wczesną identyfikację zagrożonych
chorych jeszcze przed rozwinięciem się przerostu mięśnia
sercowego.
Zgon następuje zwykle w wieku 45–50 lat z powodu
powikłań nerkowych lub sercowo-naczyniowych.
Leczenie obejmuje postępowanie objawowe i suplementację enzymu. Obecnie enzym jest dostępny
w dwóch postaciach: agalzydaza a (Replagal) i b (Fabrazyme), podawanych co 2 tygodnie we wlewie dożylnym.
Choroba Gauchera (typ 1, 2, 3) to dziedziczony autosomalnie recesywnie defekt glukocerebrozydazy, którego następstwem jest zaburzenie przemiany lipidowej
i gromadzenie glukocerebrozydu (glukozylceramidu)
przez:
• makrofagi wątroby, śledziony (hepatosplenomegalia), szpiku (zgony z powodu skazy krwotocznej płytkowej) — dominuje w postaci przewlekłej (dorośli);
• neurony — dominuje w postaci ostrej (dzieci).
36
Terapia polega na dożylnej lub doustnej suplementacji enzymu — imiglucerazy [20].
Sklerodermia to przykład choroby układowej, w której dochodzi do włóknienia mięśnia sercowego. W badaniu echokardiograficznym, oprócz zmian typowych dla
kardiomiopatii restrykcyjnej, mogą występować odcinkowe zaburzenia kurczliwości [21].
Zespół rakowiaka jest spowodowany hormonalnie
czynnymi guzami obwodowego układu endokrynnego
lub parakrynnego, wydzielającymi substancje wazoaktywne (serotonina, bradykinina, histamina, prostaglandyny, hormony polipeptydowe). Rakowiak rozwija się
w przewodzie pokarmowym, oskrzelach, w obrębie potworniaków. Wywodzi się z komórek srebrochłonnych,
nieprzejawiających atypii, rośnie bardzo wolno, ale należy do nowotworów złośliwych. Rakowiak jelita cienkiego bywa mnogi.
Występują charakterystyczne objawy kliniczne:
• napadowe zaczerwienienie twarzy;
• napadowe skurcze oskrzeli z dusznością;
• napadowe przemijające biegunki, bóle brzucha.
W badaniu echokardiograficznym (ryc. 1 i 2) zwracają
uwagę pogrubienie i zwłóknienia mięśni lewej i prawej
komory, poszerzenie jam prawej komory i prawego
przedsionka oraz pogrubienie i zwłóknienia płatków
zastawki trójdzielnej oraz płucnej z ich niedomykalnościami.
Leczeniem przyczynowym jest operacyjne usunięcie
rakowiaka lub chemioterapia. W terapii objawowej podaje się analogi somatostatyny [22] oraz opanowuje niewydolność serca. Rokowanie jest złe (50-procentowa
śmiertelność w ciągu 1 roku).
Rycina 1. Badanie echokardiograficzne u pacjenta z
zespołem rakowiaka. Projekcja przymostkowa w osi długiej
uwidaczniająca przerost mięśnia ze zwłóknieniami (1),
masywne zmiany na zastawce trójdzielnej (2) oraz
poszerzony prawy przedsionek (3); materiał ze zbiorów
Zakładu Szybkiej Diagnostyki II Katedry i Kliniki Kardiologii
Uniwersytetu Medycznego w Łodzi
www.fk.viamedica.pl
Kardiomiopatia restrykcyjna
Rycina 2. Badanie echokardiograficzne u pacjenta z
zespołem rakowiaka. Projekcja czterojamowa
uwidaczniająca masywne zmiany na zastawce trójdzielnej
oraz istotną niedomykalność (zaznaczono strzałką); materiał
ze zbiorów Zakładu Szybkiej Diagnostyki II Katedry i Kliniki
Kardiologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi
Praca powstała w ramach tematu prac własnych
Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, nr 502–11–826
Kardiomiopatia restrykcyjna wciąż pozostaje trudnym problemem klinicznym. Nowe metody diagnostyczne pozwalają na coraz trafniejsze różnicowanie
przyczyn choroby, a także określenie rokowania, jednak leczenie jest mało skuteczne. Autorzy artykułu,
na podstawie dostępnego piśmiennictwa, prezentują aktualne dane na temat etiologii choroby oraz
możliwości diagnostycznych i terapeutycznych.
Słowa kluczowe: kardiomiopatia restrykcyjna,
etiologia, diagnostyka, leczenie
PIŚMIENNICTWO
1. Franz W.M., Muller O.J., Katus H.A. Cardiomiopathies: from
genetics to the prospect of treatment. Lancet 2001; 106:
3085–3090.
2. Otto C.M. The practice of clinical echocardiography. Wyd. 2.
W.B. Saunders Company, 2002.
3. Guertl B., Noehammer C., Hoefler G.. Metabolic cardiomyopathies. Int. J. Exp. Pathol. 2000; 81: 349–372.
4. Adams M.J., Lipsitz S.R., Colan S.D. i wsp. Cardiovascular status in long-term survivors of Hodgkin’s disease treated with
chest radiotherapy. J. Clin. Oncol. 2004; 22: 3139–3148.
www.fk.viamedica.pl
5. Pascual M., Pascual D.A., Soria F. i wsp. Effects of isolated
obesity on systolic and diastolic left ventricular function.
Heart 2003; 89: 1152–1156.
6. Corssmit E.P., Trip M.D., Durrer J.D. Loeffler’s endomyocarditis in the idiopathic hypereosinophilic syndrome. Cardiology 1999; 91: 272–276.
7. Palka P., Lange A., Ward C. A fatal case of idiopathic restrictive cardiomyopathy. Cardiol. Young 2003; 13: 469–471.
8. Schwarz M.L., Colan S.D. Familiar restrictive cardiomyopathy with skeletal abnormalities. Am. Journal Cardiol. 2003;
92: 636–639.
9. Sallach J.A., Klein A.L. Tissue Doppler imaging in the evaluation of patients with cardiac amyloidosis. Curr. Opin. Cardiol. 2004; 19: 464–471.
10. Koyama J., Ray-Sequin P.A., Falk R.H. Prognostic significance
of ultrasound myocardial tissue characterization in patients
with cardiac amyloidosis. Circulation 2002; 106: 556–561.
11. Comenzo R.L. Primary systemic amyloidosis. Curr. Treat
Options Oncol. 2000; 1: 83–89.
12. Dubrey S.W., Burke M.M., Khaghani A. i wsp. Long-term
results of heart transplantation in patients with amyloid
heart disease. Heart 2001; 85: 202–207.
13. Gertz M.A., Blood E., Vesole D.H. i wsp. A multicenter phase 2 trial of stem cell transplantation for immunoglobulin
light-chain amyloidosis (E4A97): an Eastern Cooperative
Oncology Group Study. Bone Marrow Transplant. 2004; 34:
149–154.
14. Wu J.J., Schiff K.R.. Sarcoidosis. Am. Fam. Physician 2004;
70: 312–322.
15. Haynes H., Farroni J. Successful combined heart-liver transplantation in a patient with hemochromatosis. Prog. Transplant. 2004; 14: 39–40.
16. Petkow-Dimitrow P., Undas A. Choroba Fabry’ego — przyczyna „uleczalnej” postaci kardiomiopatii przerostowej.
Forum Kardiologów 2004; 1: 9–15.
17. Hauser A.C., Lorenz M., Sunder-Plassmann G. The expanding clinical spectrum of Andersen-Fabry disease: a challenge to diagnosis in the novel era of enzyme replacement
therapy. J. Intern. Med. 2004; 255: 629–36.
18. Pieroni M., Chimenti C., Ricci R. i wsp. Early detection of
Fabry cardiomyopathy by tissue Doppler imaging; Circulation 2003; 107: 1978–1984.
19. Pieroni M., Chimenti C., Russo A. i wsp. Tissue Doppler imaging in Fabry disease. Curr. Opin. Cardiol. 2004; 19: 452–457.
20. de Fost M., Aerts J.M., Hollak C.E. Gaucher disease: from
fundamental research to effective therapeutic interventions. Neth. J. Med. 2003; 61: 3–8.
21. Konka M., Michalak E., Włodarska E.K., Hoffman P. Inne pierwotne kardiomiopatie. W: Hoffman P., Kasprzak J.D. (red.).
Echokardiografia. Via Medica, Gdańsk 2004: 243–245.
22. Welin S.V., Janson E.T., Sundin A. i wsp. High-dose treatment with a long-acting somatostatin analogue in patients
with advanced midgut carcinoid tumours. Eur. J. Endocrinol. 2004; 151: 107–112.
37