Molekularne aspekty chorób układu krążenia

Łukasz Chrzanowski
Klinika Kardiologii Instytutu Medycyny Wewnętrznej Akademii Medycznej w Łodzi
Molekularne aspekty chorób
układu krążenia
Molecular aspects of cardiovascular diseases
Molecular mechanisms are responsible for a wide
array of cardiovascular diseases. In atherosclerosis
and arterial hypertension there is an important additional influence of environmental factors, while
some cases of arrhythmias and conduction abnormalities, congenital defects and cardiomyopaties are
purely allelic disorders. It has been suggested, that
the clinical significance of gene-related diseases may
increase progresively, stimulating further development of diagnostic and preventive strategies. Although no causal treatment is available yet, myogenesis and DNA virus vectors have emerged as an example of a new promising therapy based on molecular
cell differentiation mechanism.
Key words: cardiovascular disorders, genetics,
myogenesis, virus vectors
WSTĘP
Szczególnie intensywny rozwój medycyny, jaki obserwuje się od połowy XX wieku, dotyczy zarówno nauk
klinicznych, jak i podstawowych. Szczególnie w dziedzinie biologii molekularnej i w genetyce (zaliczanych do
nauk podstawowych) dochodzi do być może najbardziej
przełomowego odkrycia od czasu opisania struktury
kwasów nukleinowych. Dzięki przedsięwzięciu określanemu jako Human Genome Project poznano zawarty
w chromosomach materiał genetyczny człowieka.
Współpraca odpowiedzialnych za ochronę zdrowia
agend rządowych Stanów Zjednoczonych i krajów Europy Zachodniej oraz prywatnej amerykańskiej firmy Celera pozwoliła przeprowadzić zakrojone na wielką skalę
badania i przyniosła spektakularny wynik — dostępną już
mapę genów ludzkich. Oczywiście osiągnięcie to stanowi równocześnie początek nowych wyzwań, które mogą
okazać się jeszcze trudniejsze do realizacji — dalszy etap
wiąże się z koniecznością poznania funkcji odpowiednich
genów oraz uzupełnienia danych na temat mutacji wywołujących określone zaburzenia. Należy oczekiwać, że
stworzy to podstawy do praktycznego zastosowania tych
wyników w naukach klinicznych i rozwinięcia nowej, niezwykle skutecznej metody przyczynowego postępowania — terapii genowej. W dalszej części pracy zostaną
przedstawione niektóre z zagadnień molekularnych
związanych z chorobami układu krążenia.
GENETYCZNIE UWARUNKOWANE CHOROBY
UKŁADU KRĄŻENIA
Należy wspomnieć, że najczęstsze choroby układu
krążenia, do których zalicza się nadciśnienie tętnicze
i kliniczne postacie miażdżycy — chorobę niedokrwienną
serca, udary mózgu oraz niedokrwienie kończyn dolnych
— są uwarunkowane wielogenowo, a w ich patogenezie duży udział mają czynniki środowiskowe. W niektórych przypadkach dziedziczy się jedynie zwiększoną predyspozycję do wystąpienia choroby, ale za obraz kliniczny odpowiada dodatkowy wpływ współistniejących
czynników zewnętrznych. Istnieją jednak liczne zaburzenia pojedynczych ogniw układu neurohumoralnego
związanego z utrzymywaniem ciśnienia tętniczego,
a także zmiany związane z metabolizmem i wpływające
na krzepliwość krwi, które są uwarunkowane genetycznie i w sposób pośredni mogą znacznie zwiększać ryzyko wystąpienia wymienionych wcześniej poważnych
schorzeń. Znane są również dziedziczne zespoły należące do tak odrębnych grup, jak zaburzenia rytmu i prze-
Adres do korespondencji: lek. med. Łukasz Chrzanowski
Klinika Kardiologii IMW AM Łódź
Kniaziewicza 1/5, 91–347 Łódź, tel./faks: (+42) 653 99 09, tel.: (+42) 251 61 31, e-mail: [email protected]
Copyright „ 2002 Via Medica, ISSN 1425–3674
[email protected]
35
Forum Kardiologów 2002, tom 7, nr 1
wodnictwa, wady wrodzone serca czy kardiomiopatie.
Należy jednak podkreślić, że częstość ich występowania jest mniejsza niż zespołów o podobnym lub takim
samym obrazie klinicznym, w których patogeneza wiąże się z czynnikami środowiskowymi. Z dużym prawdopodobieństwem można jednak przewidzieć, że proporcje te będą się w przyszłości zmieniać i rola genetyki, przede wszystkim w diagnostyce oraz profilaktyce medycznej, wzrośnie, również dlatego, że obecnie
wiele zespołów genetycznych jest letalnych w pierwszym okresie życia. W dostępnej na stronach internetowych bazie danych OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man, www3.ncbi.nlm.nih.gov/Omim/) wyszczególniono znaczną liczbę tych zaburzeń związanych
z układem krążenia, dla których ściśle określono lokalizację chromosomalną i udowodniono związek z patogenezą oraz poznano niektóre mutacje odpowiedzialne za
obraz kliniczny. Dane te przestawiono w tablicy 1. Wpływ
na upośledzoną regulację ciśnienia tętniczego mają
mutacje genów angiotensyny i jej receptora, endoteliny
czy prekursora przedsionkowego peptydu natriuretycznego. Czynniki ryzyka choroby niedokrwiennej wiążą się
ze wzmożoną podatnością na wystąpienie miażdżycy, zaburzeniami gospodarki lipidowej i syntezą lipoprotein,
upośledzeniem mechanizmów przeciwzakrzepowych, zaburzeniami gospodarki węglowodanowej, podwyższonym stężeniem homocysteiny, upośledzeniem funkcji
śródbłonka. W tablicy przedstawiono również uwarunkowane genetycznie wrodzone wady serca i naczyń, zarówno izolowane, na przykład ubytek przegrody międzyprzedsionkowej, koarktację aorty czy wypadanie płatka mitralnego, jak i wady złożone, na przykład ubytek przegrody
przedsionkowo-komorowej i tetralogia Fallota. Spośród
tej grupy najliczniej występują wady serca skojarzone
z zaburzeniami rozwoju innych narządów, a także zespoły z towarzyszącymi nieprawidłowościami tkanki łącznej.
Wyszczególnione w tablicy jednostki chorobowe uwarunkowane genetycznie obejmują również zaburzenia rytmu
oraz przewodnictwa. Grupą najliczniej reprezentowaną są
bez wątpienia kardiomiopatie, zarówno izolowane, jak
i związane z innymi schorzeniami, przede wszystkim obejmującymi mięśnie szkieletowe. Występują tu wszystkie
trzy typy kardiomiopatii — rozstrzeniowa, przerostowa
oraz restrykcyjna. Na szczególną uwagę zasługuje również
zaliczana do pierwotnych chorób mięśnia sercowego arytmogenna dysplazja prawej komory (ARVD, arrhythmogenic right ventricular dsplasia).
KARDIOMIOPATIA ROZSTRZENIOWA
UWARUNKOWANA GENETYCZNIE
Kardiomiopatie są najczęstszymi chorobami układu
krążenia o udowodnionym podłożu genetycznym, z którymi można się spotkać w praktyce klinicznej. Omawia-
36
jąc tę grupę schorzeń, należy wspomnieć, że u największej liczby chorych tło genetyczne dotyczy typu przerostowego, który rodzinnie występuje u 55–70% osób.
Jednak ze względu na zdecydowanie większą częstość
występowania kardiomiopatii rozstrzeniowej w populacji ogólnej, nawet mniejszy procentowo odsetek (20–
–30%) chorych z tym typem kardiomiopatii uwarunkowanej genetycznie może stanowić istotny problem kliniczny [1]. Znane są różne rodzaje dziedziczenia; za najczęstszy uważa się autosomalny dominujący, poza tym
autosomalny recesywny, sprzężony z chromosomem X
oraz związany z DNA mitochondrialnym [1]. Jednym
z najlepiej poznanych genów odpowiedzialnych za rozwój tej choroby jest gen dystrofiny, zlokalizowany na długim ramieniu chromosomu X. Dystrofina jest białkiem
stabilizującym połączenie pomiędzy sarkolemmą a aparatem kurczliwym w mięśniach [1]. Mutacje w obrębie
tego genu wywołują całkowity brak lub niedobór wspomnianego białka, prowadząc do wystąpienia zespołów
neurologicznych — dystrofii mięśniowej odpowiednio
Duchenne lub Beckera, w których bardzo często dochodzi również do upośledzenia funkcji mięśnia serowego
i rozwoju typowej kardiomiopatii rozstrzeniowej [2]. Opisywano także rodziny z defektem dystrofiny, w których
objawy uszkodzenia mięśni szkieletowych u mężczyzn
były znikome lub nieobecne, a dominowało poważne
zaburzenie czynności serca. [3]. Te przypadki określa się
mianem kardiomiopatii rozstrzeniowej związanej z chromosomem X (X-linked dilated cardiomyopathy) i należy
— zdaniem większości specjalistów — uważać je za odrębne jednostki chorobowe. Potwierdzają to wyniki kilku prac, w których wykazano, że mutacje w obszarze
5’ genu dystrofiny mogą powodować wybiórcze uszkodzenie mięśnia sercowego [4, 5]. Objawy kliniczne występują przede wszystkim u młodych mężczyzn i nie są
specyficzne dla etiopatogenezy choroby. Z tego względu w diagnostyce kardiomiopatii związanych z chromosomem X, poza wykryciem mutacji genu, najważniejszą
rolę odgrywa obserwowane w biopsji mięśnia upośledzenie wytwarzania dystrofiny lub jej brak oraz podwyższenie stężenia CK-MM i CK-MB. Badania genetyczne umożliwiają wykrycie matek-nosicielek mutacji genu dystrofiny oraz diagnostykę prenatalną. Wykazano również, że
około 30% mutacji powstaje de novo [6]. Jak dotychczas,
brakuje jednak przyczynowych metod leczenia zespołów
uwarunkowanych genetycznie i odnosi się to również do
kardiomiopatii. Natomiast ostatnio podejmowane próby leczenia chorób układu krążenia na podstawie genetycznych mechanizmów różnicowania się na poziomie
komórkowym są istotnym krokiem w rozwoju wysoce
specyficznych metod postępowania, a omawiane dalej
pierwsze doniesienia wskazują na potencjalne korzyści
kliniczne wynikające z zastosowania tej formy terapii.
[email protected]
Molekularne aspekty chorób układu krążenia
Tablica 1. Najważniejsze zaburzenia układu sercowo-naczyniowego uwarunkowane genetycznie (dane pochodzą
z internetowej bazy OMIM [Online Mendelian Inheritance in Man])
Czynniki ryzyka choroby niedokrwiennej serca
Enzym konwertujący angiotensynę I (ACE)
Receptor angiotensyny I (AGTR1)
Endotelina 1 (EDN1)
Prekursor peptydu natriuretycznego B (NPPB)
Choroba okluzyjna tętnic, postępująca, z nadciśnieniem,
wadami serca, łamliwością kości, brachysyndaktylią
Podatność na miażdżycę (ATHS)
Syntaza 3 tlenku azotu ( NOS3)
Selektyna E (SELE)
Dysmutaza nadtlenkowa 2 (SOD2)
Białko i centrum reduktazy ubichinon-cytochrom C (UQCRC1)
Cząsteczka przylegania komórek naczyniowych 1 (VCAM1)
Witamina E, rodzinny izolowany niedobór (VED)
Wady serca i naczyń
Miażdżyca, przedwczesna, z głuchotą, nefropatią, cukrzycą,
fotomioklonusem, chorobą zwyrodnieniową układu nerwowego
Ubytek przegrody międzyprzedsionkowej z zaburzeniami
przewodnictwa przedsionkowo-komorowego
Abetalipoproteinemia (ABL)
Ubytek przegrody międzyprzedsionkowej (ASD)
Apolipoproteina (a) (LPA)
Koarktacja aorty
Apolipoproteina A-I (APOA1)
Prolaps zastawki mitralnej, rodzinny (MVP)
Apolipoproteina A-IV (APOA4)
Ubytek przegrody przedsionkowo-komorowej 1 (AVSD 1)
Apolipoproteina B (APOB)
Ubytek przegrody przedsionkowo-komorowej 2 (AVSD 2)
Receptor apolipoproteiny B48
Ubytek przegrody przedsionkowo-komorowej 3 (AVSD 3)
Apolipoproteina E (APOE)
Tetralogia Fallota, autosomalna recesywna
Czynnik obniżający cholesterol
Tętniak aorty brzusznej
Białko transportujące estry cholesterolu, plazma (CETP)
Asplenia z anomaliami sercowo-naczyniowymi
Niedobór lipoprotein o wysokiej gęstości, typ 1 (HDLDT1)
Zespół mnogich malformacji Bowena
Hiperalfalipoproteinemia
Hipercholesterolemia, autosomalna recesywna (ARH)
Kardioencefalomiopatia, letalna dziecięca, wywołana niedoborem oksydazy cytochromu C
Hipercholesterolemia, rodzinna
Zespół sercowo-twarzowo-skórny
Hiperlipidemia, rodzinna mieszana
Zespół sercowo-szkieletowy, typ Kuwaiti
Hiperlipoproteinemia, typ I
Hiperlipoproteinemia, typ IV
Rozszczep wargi/podniebienia z malrotacją jelit i wrodzoną
letalną wadą serca
Hipertriglyceridemia, rodzinna
Wrodzone wady serca, hamartoma języka i polisyndaktylia
Niedobór acylotransferazy lecytyna:cholesterol
Wrodzona hemidysplasia z erytrodermią i defektami kończyn
Receptor 1 lipoprotein o niskiej gęstości, oksydowanych (OLR1)
Malformacje konotrunkalne serca (CTHM)
Białko transportujące fosfolipidy (PLTP)
Kraniostenoza strzałkowa z wrodzoną wadą serca, niedorozwojem umysłowym i ankylozą żuchwy
Sitosterolemia
Niedobór antytrombiny III
Czynnik krzepnięcia II (F2)
Malformacja dandy-walker z ubytkiem przegrody przedsionkowo-komorowej
Fibrylina 1 (FBN1)
Distichiasis z wrodzonymi anomaliami serca i naczyń obwodowych
Fibrynogen, a polipeptyd (FGA)
Zespół Downa
Fibrynogen, b polipeptyd (FGB)
Dysplazja włóknistomięśniowa tętnic
Plazminogen (PLG)
Choroba Hirschsprunga z wadami serca, anomaliami krtani
Niedobór białka C wywołujący wrodzoną chorobę zakrzepową
i polidaktylią
Receptor tromboksanu A2, płytkowy (TBXA2R)
Zespół cukrzyca-głuchota, przekazywany przez matkę
Niedorozwój umysłowy, dystrofia mięśniowa łopatkowo-piszczelowa i letalna kardiomiopatia
Podjednostka receptora insuliny 1 (IRS1) Insulina (INS)
Heksadaktylia mezoaksialna i malformacja serca
Polimorfizm DNA związany z insuliną (IRDN)
Zespół Noonana 1(NS1)
Homocysteinemia
Zespół oczno-twarzowo-sercowo-zębowy
Homocystynuria
Receptor bradykininy B2 (BDKRB2)
Hipoplazja trzustki, wrodzona, z cukrzycą i wrodzoną
wadą serca
Integryna, a-M (ITGAM) Integryna, b-3 (ITGB3)
Zespół letalnych mnogich anomalii wrodzonych Rutledge
Kalikreina 1 (KLK1)
Zespół piersiowo-brzuszny (THAS)
Białko 8 oksydoreduktazy NADH-ubichinon Fe-S (NDUFS8)
Zespół twarzowo-sercowo-mięśniowo-szkieletowy Uruguay
[email protected]
37
Forum Kardiologów 2002, tom 7, nr 1
Tablica 1. cd. Najważniejsze zaburzenia układu sercowo-naczyniowego uwarunkowane genetycznie (dane pochodzą
z internetowej bazy OMIM [Online Mendelian Inheritance in Man])
Zespół podniebienno-sercowo-twarzowy
Kardiomiopatie
Malformacja serca
Aktyna, alfa, mięsień sercowy (ACTC)
Rodzinne zwapnienie aorty z nieprawidłowościami
immunologicznymi
Aktyna, alfa, mięsień szkieletowy 1 (ACTA1)
Kolagen, typ I, alfa-2 (COL1A2)
Kolagen, typ III, alfa-1 (COL3A1)
Kolagen, typ VI, alfa-1 (COL6A1)
Zespół Ehlersa-Danlosa, typ I (EDS1)
Ataksja, głuchota, i kardiomiopatia
Syntaza 6ATP (MTATP6)
Niedobór ATPazy
Jednostka łącząca ATP, podrodzina D, typ 3 (ABCD3)
Jednostka łącząca ATP, podrodzina G, typ 5 (ABCG5)
Elastyna (ELN)
Jednostka łącząca ATP, podrodzina G, typ 8 (ABCG8)
Zespół Marfana (MFS)
Białko łączące element odpowiedzi na cAMP 1 (CREB1)
Telangiektazja, dziedziczna krwotoczna, Rendu, Oslera i Webera
(HHT)
Zaćma i kardiomiopatia
Zaburzenia rytmu i przewodnictwa
Kardiomiopatia, zastoinowa, z hipogonadyzmem hipergonadotropowym
Receptor b1-adrenergiczny (ADRB1)
Kardiomiopatia, rozstrzeniowa, 1A (CMD1A)
Kinaza 1 receptora b-adrenergicznego (ADRBK1)
Kardiomiopatia, rozstrzeniowa, 1B (CMD1B)
Migotanie przedsionków
Kardiomiopatia, rozstrzeniowa, 1C (CMD1C)
Kardiomiopatia przedsionkowa z blokiem serca
Kardiomiopatia, rozstrzeniowa, 1E (CMD1E)
Białko połączeń GAP, a1 (GJA1)
Kardiomiopatia, rozstrzeniowa, 1F (CMD1F)
Białko 4 Gata-Binding (GATA4)
Kardiomiopatia, rozstrzeniowa, 1G (CMD1G)
Hipomagnezemia, pierwotna
Kardiomiopatia, rozstrzeniowa, 1H (CMD1H)
Zespół Jervella i Lange-Nielsena (JLNS1)
Kardiomiopatia, rozstrzeniowa, 1I (CMD1I)
Plakoglobina łącząca (JUP)
Kardiomiopatia, rozstrzeniowa, 1J (CMD1J)
Zespół długiego QT 1 (LQT 1)
Kardiomiopatia, rozstrzeniowa, 1K (CMD1K)
Zespół długiego QT 2 (LQT 2)
Kardiomiopatia, rozstrzeniowa, 3A (CMD3A)
Kanał potasowy, inwardly rectifying, podrodzina J, typ 2
(KCNJ2)
Kardiomiopatia, rozstrzeniowa, autosomalna recesywna
Kanał potasowy, inwardly rectifying, podrodzina J, typ 4
(KCNJ4)
Kanał potasowy, inwardly rectifying, podrodzina J, typ 5
(KCNJ5)
Kardiomiopatia związana z miopatią i nagłym zgonem
Kardiomiopatia, rozstrzeniowa, z zaburzeniami owłosienia
i keratodermią
Kardiomiopatia, rozstrzeniowa, sprzężona z chromosomem X
(XLCM)
Kardiomiopatia, rozstrzeniowa, idiopatyczna, mitochondrialna
Kanał potasowy, voltage-gated, podrodzina związana z ISK,
typ 2 (KCNE2)
Zespół kardiomiopatia-hipogonadyzm-kolagenoma Desmina
(DES)
Kanał potasowy, voltage-gated, podrodzina KQT, typ 2 (KCNQ2)
Miopatia związana z desminą
Pseudohiperkaliemia, rodzinna, wywołana przeciekiem czerwonych krwinek
Desmoplakina (DSP)
Kanał sodowy, voltage-gated, typ V, podjednostka a (SCN5A)
Dystrophia myotonica 2 (DM2)
Migotanie komór, napadowe rodzinne (VF)
Dystrofia mięśniowa Emery-Dreifussa
Częstoskurcz komorowy, rodzinny
Dystrofia mięśniowa Emery-Dreifussa, autosomalna dominująca
(EDMD2)
Częstoskurcz komorowy, wywołany stresem, polimorficzny
Zespół Wolffa-Parkinsona-White’a
Zespół Brugadów
Dystrophia myotonica 1
Dystrofia mięśniowa Emery-Dreifussa, autosomalna recesywna
(EDMD3)
Nietolerancja ortostatyczna
Encefalopatia, aksonalna, z martwiczą myopatią, kardiomiopatią
i zaćmą
Upośledzenie przewodnictwa w sercu
Miopatia miotubularna 1 (MTM 1)
Blok serca
Mikrocefalia — kardiomiopatia
Blok serca, wrodzony
Dystrofia mięśniowa, typ sercowy
Blok serca, postępujący 1
Dystrofia mięśniowa, wrodzona, 1B
Blok serca, postępujący 2
Dystrofia mięśniowa, wrodzona, typ megaconial
38
[email protected]
Molekularne aspekty chorób układu krążenia
Tablica 1. cd. Najważniejsze zaburzenia układu sercowo-naczyniowego uwarunkowane genetycznie (dane pochodzą
z internetowej bazy OMIM [Online Mendelian Inheritance in Man])
Dystrofia mięśniowa, obręcz kończyn, typ 1B (LGMD1B)
Kardiomiopatia, rodzinna przerostowa 5
Dystrofia mięśniowa, obręcz kończyn, typ 2C (LGMD2C)
Kardiomiopatia, rodzinna przerostowa z zespołem WPW
Dystrofia mięśniowa, obręcz kończyn, typ E 2E (LGMD2E)
Kinaza 2 lekkiego łańcucha miozyny (MYLK2)
Dystrofia mięśniowa, obręcz kończyn, z chorobą kości Pageta
Miozyna, łańcuch ciężki 6, mięsień sercowy, a (MYH6)
Dystrofia mięśniowa, pseudohipertroficzna postępująca, typ Y
Duchenne i Beckera
Miozyna, łańcuch ciężki 7, mięsień sercowy, b (MYH7)
Dystrofia mięśniowa, łopatkowo-ramienna
Miopatia miasteniczna
Miozyna, łańcuch lekki 3, zasadowy, komorowy, szkieletowy,
wolny (MYL3)
Czynnik miogenezy 6 (MYF6)
Białko C łączące miozynę, sercowe (MYBPC3)
Miopatia z niedoborem dehydrogenazy bursztynianu
i akonitazy
Miotrofina (MTPN)
Miopatia z niedoborem transferazy II karnitina palmitol
Troponina I, sercowa (TNNI3)
Miopatia, łagodna wrodzona ze złamaniami
Miopatia, dystalna 1 (MPD1)
Troponina I, izoforma mięśnia szkieletowego fast-twitch
(TNNI2)
Miopatia 1 nemaline, autosomalna dominująca (NEM1)
Troponina T2, sercowa (TNNT2)
Miopatia 2 nemaline, autosomalna recesywna (NEM2)
Kardiomiopatia, rodzinna restrykcyjna Fibroelastosis endocardialis (EFE)
Postępująca ofthalmoplegia zewnętrzna z zaawansowaną
kardiomiopatią, autosomalna recesywna
Miozyna, łańcuch lekki 2, regulatorowy, sercowy, wolny (MYL2)
Tropomiozyna 1 (TPM1)
Fibroelastosis endocardialis i koarktacja aorty brzusznej
Miopatia proksymalna miotoniczna (kardiomiopatia, rodzinna
przerostowa 1 (CMH1)
Arytmogenna dysplazja prawej komory, rodzinna 1 (ARVD1)
Kardiomiopatia, rodzinna przerostowa 1 (CMH1)
Arytmogenna dysplazja prawej komory, rodzinna 3 (ARVD3)
Kardiomiopatia, rodzinna przerostowa 2 (CMH2)
Arytmogenna dysplazja prawej komory, rodzinna 4 (ARVD4)
Kardiomiopatia, rodzinna przerostowa 3 (CMH3)
Arytmogenna dysplazja prawej komory, rodzinna 5 (ARVD5)
Kardiomiopatia, rodzinna przerostowa 4 (CMH4)
Arytmogenna dysplazja prawej komory, rodzinna 6 (ARVD6)
Należy podkreślić, że oczekiwania związane z zapobieganiem i leczeniem chorób z wykorzystaniem mechanizmów genetycznych są ogromne. Wynika to z faktu, że
jedynie około 20 chorób i związanych z nimi prawdopodobnie 200 genów odpowiada za 80% przypadków zgonów w krajach rozwiniętych.
MIOGENEZA
Miogeneza jest metodą postępowania wykorzystywaną — jak dotychczas — głównie u chorych z niewydolnością krążenia związaną z chorobą niedokrwienną
serca. Opiera się ona na podobnych założeniach jak arteriogeneza, prowadzi jednak do regeneracji nie tylko
naczyń krwionośnych, ale całego mięśnia sercowego.
Wynika to z zastosowania odrębnego materiału, którym
w przypadku miogenezy są wszczepiane w okolicę uszkodzonego fragmentu miokardium wielopotencjalne komórki pnia [7] lub mioblasty. W pierwszej dotychczas
opublikowanej pracy doświadczalnej dotyczącej modeli zwierzęcych wykazano, że komórki pnia mają zdolność
do różnicowania się zarówno w prawidłowo funkcjonujące miocyty serca, jak również w komórki śródbłonka
i mięśni gładkich naczyń krwionośnych [7]. Komórki wielopotencjalne uzyskiwano w badaniu metodą biopsji
[email protected]
Arytmogenna dysplazja prawej komory, rodzinna 2 (ARVD2)
szpiku i reakcji z odpowiednimi przeciwciałami monoklonalnymi, następnie wszczepiano je w mięsień sercowy
otaczający bliznę pozawałową w ciągu 3–5 godzin od
wywołania zawału. Drugą, niezwykle interesującą obserwacją autorów jest istotna statystycznie poprawa w zakresie parametrów hemodynamicznych u zwierząt poddanych zabiegowi w porównaniu ze zwierzętami, których nie poddano tej terapii, co ma bezpośredni związek
z korzystniejszym przebiegiem klinicznym. Podobne badania prowadzi się obecnie u ludzi, również dotyczące
przewlekłej postaci niewydolności krążenia. Trwają także prace nad usprawnieniem metody dostarczania komórek do serca — wydaje się, że więcej zalet ma droga przezskórna.
TRANSFER DNA DO KOMÓREK DOCELOWYCH
Jak wspomniano, trwają intensywne prace nad metodami polegającymi na zastępowaniu DNA odpowiedzialnego za rozwój niekorzystnych zmian nową informacją genetyczną dodaną bezpośrednio do komórek
organizmu. Historyczne znaczenie ma tu tak zwana
transfekcja DNA rozpuszczonym w fosforanie wapnia,
wykorzystuje się także liposomy lub bezpośrednie wstrzykiwanie plazmidów zawierających materiał genetyczny.
39
Forum Kardiologów 2002, tom 7, nr 1
Najbardziej obiecującą techniką jest jednak zastosowanie wektorów wirusowych, których naturalną cechą jest
zdolność do infekowania komórek i przekazywania im
DNA. Wektory te należą do różnych grup (retrowirusy,
adenowirusy, herpes simplex, wirusy ospy) i wykazują
różny tropizm, a zawarty w nich materiał genetyczny
może być promotorem lub inhibitorem syntezy określonych białek. Ilustracją tej metody postępowania jest opisane niedawno na modelu zwierzęcym zahamowanie
rozwoju miażdżycy po domięśniowym podaniu wirusa
kodującego apolipoproteinę E [8]. W innym doświadczeniu stosowano miejscowo gen peptydu natriuretycznego C, skutecznie zapobiegając powstawaniu remodelingu ściany naczynia i związanej z nim restenozy po przezskórnych zabiegach angioplastyki wieńcowej [9].
W podsumowaniu należy stwierdzić, że dysponujemy znaczną wiedzą na temat roli mechanizmów genetycznych w rozwoju chorób układu krążenia, zarówno
skojarzonych z czynnikami środowiskowymi (miażdżyca
i nadciśnienie tętnicze), jak i uwarunkowanych jednogenowo (niektóre przypadki zaburzeń rytmu i przewodnictwa, wad wrodzonych lub kardiomiopatii). Na szczególną uwagę zasługują tu kardiomiopatia rozstrzeniowa,
przerostowa lub arytmogenna dysplazja prawej komory. Wydaje się również, że znaczenie postaci dziedzicznych chorób układu krążenia w praktyce klinicznej będzie
wzrastało. Obecnie nie ma jeszcze sprawdzonych metod
leczenia tych jednostek z zastosowaniem terapii genowej, jednak przyszły rozwój takich metod może poprawić rokowanie w chorobach, będących najczęstszą przyczyną zgonów w krajach rozwiniętych. Trwają intensywne badania, a pierwsze doniesienia sugerują skuteczność
zastosowania miogenezy oraz transferu DNA za pomocą
wektorów wirusowych.
W rozwoju wielu chorób układu krążenia biorą udział
mechanizmy genetyczne. Dotyczy to zarówno
miażdżycy, jak i nadciśnienia tętniczego, gdzie duże
znaczenie ma współistnienie nie tylko czynników śro-
40
dowiskowych, ale także niektórych przypadków zaburzeń rytmu i przewodnictwa, wad wrodzonych lub
kardiomiopatii uwarunkowanych jednogenowo.
Wydaje się, że znaczenie kliniczne tych chorób będzie
wzrastało, co wiąże się z koniecznością dalszego rozwoju diagnostyki i profilaktyki. Nie ma dotychczas
skutecznej formy leczenia przyczynowego, jednak
widoczne są postępy w opracowywaniu metod opartych na molekularnych mechanizmach różnicowania
się komórek, czego przykładem jest miogeneza lub
użycie wektorów wirusowych zawierających DNA.
Słowa kluczowe: choroby układu krążenia,
genetyka, miogeneza, wektory wirusowe
PIŚMIENNICTWO
1. Ortiz-Lopez R., Li H., Su J. i wsp. Evidence for a dystrophin
missense mutation as a cause of X-linked dilated cardiomyopathy. Circulation 1997; 95: 2434–2440.
2. Muntoni F., Cau M., Ganau A. i wsp. Brief report: deletion
of the dystrophin muscle-promoter region associated with
X-linked dilated cardiomyopathy. N. Eng. J. Med. 1993; 329:
921–925.
3. Berko B., Swift M. X-linked dilated cardiomyopathy. N. Eng.
J. Med. 1987; 316: 1186–1191.
4. Arbustini E., Diegoli M., Morbini P. i wsp. Prevalence and
characteristcs of dystrophin defects in adult male patients
with dilated cardiomyopathy. J. Am. Coll. Cardiol. 2000; 35:
1760–1768.
5. Towbin J.A., Hejtmancik Fielding J., Brink P. i wsp. X-linked
dilated cardiomyopathy. Molecular genetic evidence of linkage to the Duchenne muscular dystrophy (dystrophin)
gene at the Xp21 locus. Circulation 1993; 87: 1854–1865.
6. Muntoni F., Di Lenarda A., Porcu M. i wsp. Dystrophin gene
abnormalities in two patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. Heart 1997; 78: 608–612.
7. Orlic D, Kajstura J, Jakoniuk I. i wsp. Bone marrow cells regenerate infarcted myocardium. Nature 2001; 410: 701–
–705.
8. Harris J.D., Schepelmann S., Athanasopoulos T. i wsp. Inhibition of atherosclerosis in apoliporotein-E-deficient mice
following muscle transduction with adeno-associated virus
vectors encoding human apolipoprotein-E. Gene. Ther.
2002; 9: 21–29.
9. Morishige K., Shimokawa H., Yamawaki T. i wsp. Local adenovirus-mediated transfer of C-type natriuretic peptide
suppresses vascular remodeling in porcine coronary arteries in vivo. J. Am. Coll. Cardiol. 2000; 15: 1040–1047.
[email protected]