Sterydoterapia miejscowa

T E R A P I A
Sterydoterapia miejscowa
ostrych i przewlek³ych nie¿ytów
górnych dróg oddechowych
Topical corticotherapy in the treatment of seasonal
and perennial allergic rhinitis
Summary
Prof. dr hab. n. med.
Edward Zawisza
Intranasal corticosteroids, such as budesonide and fluticasone propionate are widely prescribed in the
treatment of seasonal and perennial allergic rhinitis. Daily budesonide and fluticasone nasal spray fund
to provide similar efficacy in controling symptoms of allergic rhinitis.
Poradnia Chorób
Alergicznych i
Zapalnych
Oddzia³
Laryngologiczny
Szpital Bielañski
...............................................
Donosowe kortykosteroidy takie jak propionian flutikasonu i budesonid s¹ szeroko
stosowane zarówno w sezonowych jak i ca³orocznych nie¿ytach nosa. Obydwa preparaty
znakomicie kontroluj¹ objawy alergicznych nie¿ytów górnych dróg oddechowych.
S
tosowane donosowo sterydy s¹ bardzo
skuteczne zarówno w zapobieganiu jak
i leczeniu objawów powsta³ych zarówno we
wczesnej jak i póŸnej fazie reakcji alergicznej (3).
Mechanizm dzia³ania donosowych kortykosteroidów jest z³o¿ony i do koñca niewyjaœniony. Nie jest
wiadome, w jaki sposób lek ten penetruje b³onê
œluzow¹ nosa i dzia³a na komórki docelowe.
Wp³ywa on specyficznie na mediatory i komórki
zapalne zaanga¿owane w proces alergiczny.
Sterydy wp³ywaj¹ g³ównie na mediatory takie jak
prostaglandyny i leukotrieny.
Maj¹ te¿ wp³yw na stabilizacje komórki tucznej,
zmniejszaj¹ iloœæ i os³abiaj¹ funkcjê limfocytów T.
W szczególnoœci dotyczy to komórek TH2.
Si³a dzia³ania
Miejscow¹ si³ê dzia³ania oceniamy na
podstawie stopnia skurczu naczyñ krwionoœnych
badanych na modelu skórnym. Najsilniej kurcz¹
skórne naczynia krwionoœne fluticasone propionate
i mometazone fuorate.
Stopieñ skurczu nie koreluje bezpoœrednio
z dzia³aniem przeciwzapalnym, ale odzwierciedla
dzia³anie kliniczne leku. Innym markerem si³y
dzia³ania glukokortykosteroidów mo¿e byæ ich
zdolnoœæ do wi¹zania siê z receptorem
steroidowym w komórkach. Ranking si³y wiazania
(affinity) od najmniejszej do najwiêkszej
przedstawia siê nastêpuj¹co: dexomethasone,
tramcinolone acetonie, budesonide, fluticasone,
propionate i momethasone . (4)
IV wydzia³ Nauki
o Zdrowiu AM w
Warszawie
Drugim natomiast jest iloœæ, która po
przedostaniu siê do gard³a jest po³ykana i wch³aniana do krwioobiegu z przewodu pokarmowego.
Biodostêponoœæ mometazonu i flutikazonu jest
bardzo niska i wynosi poni¿ej 1% W zalecanych
dawkach sterydy donosowe nie wywo³uj¹ objawów
ubocznych (4,5). Tradycyjnie dla oceny ogólnej
aktywnoœci corticosteroidów mierzy siê funkcjê osi
przysadkowo – nadnerczowej. Budezonid w dawkach 200mq na dobê nie wp³ywaj¹ na funkcjê osi
przysadkowo – nadnerczowej (6).
Miejscowe objawy uboczne
Podawanie glikokortykosteroidów donosowo
wywo³uje podra¿nienie b³ony œluzowej nosa.
Lokalne objawy uboczne takie jak: pieczenie,
suchoœæ, kichanie, bóle g³owy, krwawienia z nosa
wystêpuj¹ od 5% do 10% pacjentów w zale¿noœci
od tego, jaki lek podajemy.(7)
Perforacje przegrody nosa s¹ bardzo rzadkie
i mo¿na ich unikn¹æ podaj¹c lek na boczn¹ œcianê
nosa a nie na przegrodê. Rozwi¹zaniem tego
problemu jest propagowany przez amerykanów
schemat podawania leków donosowych na
przemian, praw¹ rêka do lewego nozdrza
i odwrotnie. W ten sposób zmniejszamy ryzyko
podania leku na przegrodê nosa. Nale¿y tak¿e
unikaæ mechanicznego uszkodzenia œluzówki
poprzez "nosek" aparatu wprowadzaj¹cego
aerozol.
Rola histaminy
w regulacji uk³adu immunologicznego
Ogólne objawy uboczne
Uzale¿nione s¹ one od dwóch aspektów.
Pierwszym z nich jest iloœæ wch³oniêta
bezpoœrednio poprzez b³onê œluzow¹ nosa.
Dr n. med.
Jan Bardadin
Histamina bierze udzia³ w progresji uk³adu
immunologicznego poprzez wydzieanie prozapalnych cytokin takich jak IL-1 , IL-1 i IL-6, a tak¿e,
chemokin takich jak RANTES i IL-8. Histamina
S³owa kluczowe :
Donosowe
kortykosteroidy,
sezonowych jak i
ca³orocznych
nie¿ytach nosa
Key words :
Intranasal
corticosteroids,
seasonal and
perennial allergic
rhinitis
Zima 2005
A L E R G I A 27
T E R A P I A
1
TABELA
Najczêœciej stosowane preparaty
I Nazwa leku
Beconase, Nazobec, Vancenase (beclometazon)
Zmniejsza liczbê i aktywnoœæ komórek zapalnych prowadz¹c
do obni¿enia zapalenia alergicznego
Dawka dla doros³ych
2 x dziennie po 2 dozy (42mco/dawka) do ka¿dego otworu
nosowego.
Dawkowanie u dzieci
< 6 lat nie stosuje siê
> 6 lat dawki jak u doros³ych
Przeciwwskazania
uczulenie na lek
Intereakcje
nieustalone
Stosowanie w ci¹¿y
nie ustalono
Objawy uboczne
je¿eli stosuje siê wysokie dawki to mo¿e dojœæ do supresji
kory nadnerczy. Nale¿y monitorowaæ wzrost dzieci (mo¿e przy
b. Wysokich dawkach dochodziæ do zahamowania wzrostu)
Jednak¿e najczêstszym objawem ubocznym jest miejscowe
podra¿nienie b³ony œluzowej nosa.
Nale¿y zwróciæ uwagê na sumowanie siê dawki podawanej donosowo i dooskrzelowo.
Mo¿e wówczas wyst¹piæ zespó³ Cushinga ( twarz ksiê¿ycowa, przybytek wagi)
28 A L E R G I A
Zima 2005
II Nazwa leku
Nasalide, Nasarel, Syntaris (flunizolid)
Dawka dla doros³ych
2 razy dziennie po 2 dawki do ka¿dego otworu nosowego
(25 mcg/dawkê)
Dawka dla dzieci
< 6 lat nie stosowany
6-14 lat – 1 dawka do ka¿dego otworu nosowego 2 razy
dziennie
>14 lat jak u doros³ych
Przeciwwskazania
udokumentowana alergia na lek
Interreakcje
nie ustalono
Ci¹¿a
nie ustalono
Objawy uboczne
nie ustalono
III Nazwa leku
Buderhin, Rhinocort (budezonid)
Dawka dla doros³ych
2 razy dziennie po 2 dawki do ka¿dego otworu nosowego
(32 mcg/dawkê)
Dawka dla dzieci
< 6 lat nie ustalono
Przeciwwskazania
udokumentowane uczulenie
Interreakcje
nie ustalono
Ci¹¿a
nie ustalono
Objawy uboczne
nie ustalono
IV Nazwa leku
Flixonase (propionian fluticasonu)
Dawka dla doros³ych
1-2 dawki do ka¿dego otworu nosowego (50mcg/dawkê) raz
na dzieñ
Dawka dla dzieci
< 4 lat nie ustalono
> 4 lat jak u doros³ych
Objawy uboczne
nie ustalono
V Nazwa leku
Nasonex (mometason)
Dawka dla doros³ych
2 dawki 1 razy dziennie do ka¿dego otworu nosowego
(50 mcg/dawkê)
Dawka dla dzieci
< 3 lat nie ustalono
3 –11 lat 1 dawka 1 razy dziennie do otworu nosowego
> 12 lat jak u doros³ych
Interreakcje
nie donoszono
Ci¹¿a
nie ustalono
Objawy uboczne
nie ustalono
T E R A P I A
indukuje ekspresjê chemokin CC takich jak MCP-1
(monocyte c hemofactic protein 1), MC P2
(monocyte chemotactic protein 2) poprzez
pobudzenie receptora histaminowego H1.
Wp³yw histaminy na migracjê eozynofilów
zale¿y od dawki tego mediatora. Wysokie dawki
blokuj¹ nap³yw eozynofili poprzez stymulacjê
receptora H2, natomiast niskie dawki nasila
chemotaksjê poprzez stymulacjê receptora H1.
Zarówno niedojrza³e jak i dojrza³e komórki
dendrytyczne przedstawiaj¹ na swojej powierzchni
wszystkie 4 typy receptorów. B³êdem lekarzy
rodzinnych jest nieuzasadniona obawa przed
stosowaniem sterydów donosowych. Nale¿y
pamiêtaci, ¿e ³agodne przypadki ANN rzadko
trafiaja do lekarza. Zwykle pacjent sam za¿ywa lek
antyhistaminowy. W przypadku, gdy on nie
pomaga pacjet trafia do lekarza rodzinnego, który
powinien przepisac steryd donosowy. Mamy
wówczas do czynienia z postaci¹ œredni¹ lub
œrednio-ciê¿k¹ nie¿ytu.
Miejscowe zmiany morfologiczne
pod wp³ywem kortykosteroidów
Nawet d³ugotrwa³e stosowanie kortykosteroidów nie powoduje istotnych zmian w morfologii
b³ony œluzowej nosa. Badania w mikroskopie
elektronowym wymazów z b³ony œluzowej z nosa,
po rocznej sterydoterapii nie wykaza³y zmian
w nab³onku.
W innym badaniu obejmuj¹cym 90 pacjentów
ze sta³ym (ca³orocznym) nie¿ytem nosa, b³ona
œluzowa wykazywa³a tendencjê do normalizacji
morfologicznej pod wp³ywem stosowanego
beclometazonu przez 12 miesiêcy. Oceniaj¹c
wp³yw mometasonu na b³onê œluzow¹ nosa
w przebiegu 12 miesiêcznej terapii Minshall E,
zauwa¿y³ zmniejszenie metaplazji komórkowej,
brak wp³ywu na gruboœæ nab³onka oraz brak
symptomów atrofii. Pocz¹tkowe, niewielkie zreszt¹
objawy podra¿nienia, wystêpuj¹ce po podawaniu
aerozoli powietrznych ust¹pi³y lub zmniejszy³y siê
znacznie po zastosowaniu roztworów wodnych.
Brak wyraŸnych objawów ubocznych przy
stosowaniu tych preparatów (Buderhin, Flixonase)
umo¿liwi³o stosowanie ich u dzieci.
200ug/dzieñ by³ równie skuteczny jak octan
traminolonu (220ug/dzieñ), belcometazon (336-400
ug/dzieñ) i flunizolid (200ug/dzieñ).
Propionian fluticasonu jest skuteczny w terapii
ANN podawany raz na dobê. W badaniu oceniano
skutecznoϾ propionianu fluticasonu (Flixonase)
w 2 dawkach po 100ug dawkowane dwa razy
dziennie i 200ug jeden raz dziennie. Wykazano
sta tys tyc zni e zna mie nne
efe kty
lec zen ia
w porównaniu z placebo dla obu sposobów
dawkowania. Objawy ze strony nosa ustêpowa³y
równie szybko, zwiêksza³a siê te¿ iloœæ wolnych od
objawów dni (11).
Podobne efekty lecznicze uzyskano w terapii
ca³orocznego alergicznego nie¿ytu nosa.
Budesonid
Budesonid jest wskazany w leczeniu
sezonowego i ca³orocznego nie¿ytu nosa u doros³ych i dzieci powy¿ej 6 roku ¿ycia. Lek ten
wymaga szczegó³owego opisu ze wzglêdu na
niezwyk³¹ popularnoœæ i tanioœæ tego preparatu.
Jest on dostêpny na polskim rynku pod nazwa
Buderhin.
W porównaniu z innymi poprzednio z syntetyzowanymi preparatami wykazuje on niezwykle silne
powinowactwo do receptorów glukokortykoidowych.(12).
W standartowych testach In vitro i na modelach
zwierzêcych budesonid wykazuje 200 razy
silniejsze powinowactwo do receptora
glukokortykoidowego oraz 1000 razy silniejsze
dzia³anie przeciwzapalne ni¿ kortizol.
Budesonid jest racemiczn¹ mieszanin¹
2 epimerów 22R i 22S, które nie mog¹ zamieniaæ
siê jeden w drugi (interconvert). Obydwa epimery
wykazuj¹ bardzo siln¹ glukokortykoidow¹
aktywnoœæ. Epimer 22R ma 2 razy wiêksz¹ ni¿ 22S
epimer. Redukcja iloœci i aktywnoœci komórek
zapalnych w œluzówce nosa jest istotnym
elementem dzia³ania terapeutycznego budesonidu.
Zwiêksza on uwalnianie histaminy z bazofilów,
hamuje mediowan¹ przez monocyty cytotoksycznoœæ, obni¿a iloœæ i aktywnoœæ eozynofilów oraz
indukuje aktywnoϾ neutralnych endopeptydaz
(13).
c.d. na str. 16
Badania kliniczne
Propionian fluticasonu
1
RYCINA
Struktura chemiczna tego preparatu i jego metabolitów.
W szeregu badaniach wykazano, ¿e propionian
fluticasonu jest bardzo skuteczny w leczeniu
sezonowego i ca³orocznego nie¿ytu nosa.
Skutecznie zwalcza on takie objawy jak kichanie,
œwi¹d, blokadê nosa oraz wyp³yw wodnistej
wydzieliny z nosa.
Znacznie zwiêksza on iloœæ wolnych od
objawów dni oraz redukuje albo eliminuje
koniecznoœæ stosowania leków antyhistaminowych
i betamimetyków (8).
Propionian fluticasonu jest stosowany w postaci
wodnych aerozoli, które w jednej dawce zawieraja
50ug czynnika aktywnego. Zalecany jest od
stosowania u doros³ych i u dzieci od 4 roku
zycia.(9).
W badaniach porównawczych flutikason
Zima 2005
A L E R G I A 29
Z
P O G R A N I C Z A
A L E R G O L O G I I
fazie cyklu p³cio wego. Doust ne podan ie
progesteronu powoduje w tym przypadku
ca³kowit¹ remisjê dolegliwoœci oraz obni¿enie
liczby eozynofilów [28].
Inne przypadki pokrzywki objawowej
i obrzêku naczynioruchowego
Pokrzywka barwnikowa i obrzêk naczynioruchowy
(urticaria pigmentosa et angioedema) jest objawem
mastocytozy uk³adowej przebiegaj¹cej z naciekami
mastocytowymi w ró¿nych tkankach i narz¹dach
organizmu, miêdzy innymi w skórze [4]. Na skutek
infiltracji komórkowej skóry obserwuje siê
nadmiern¹ jej wra¿liwoœæ na bodŸce fizyczne, które
uwalniaj¹ mediatory w skupiskach komórek
tucznych. Dra¿nienie skóry w takich przypadkach
powoduje zmiany miejscowe typowe dla znamion
Dariera, w obszarze których znajduj¹ siê liczne
plamki barwnikowe. Gromadz¹ siê one g³ównie na
tu³owiu i powstaj¹ w wyniku masywnego nacieku
melaniny w ich obrêbie, powoduj¹cej uporczywy
œwi¹d skóry. Pokrzywka objawowa i obrzêk
naczyniowy towarzyszy zespo³owi hipereozynofilii
samoistnej. Innym przyk³adem patogenetycznej roli
krwinek kwasoch³onnych w patogenezie pokrzywki
i obrzêku naczynioruchowego jest zespól opisany
przez Gleicha w 1984 r. [29]. W zespole tym,
oprócz zmian pokrzywkowo- obrzêkowych
po³¹czonych z du¿ym wzrostem liczby eozynofilów
obserwowano przyrost masy cia³a i gor¹czkê,
wystêpuj¹cych napadowo i ustêpuj¹cych po
prednizolonie . W okresie miêdzy napadami tej
odmiany pokrzywki objawowej i obrzêku
naczynioruchowego pacjenci byli wolni od
jakichkolwiek objawów choroby uk³adowej lub
narz¹dowej.
!
Piœmiennictwo
1. Panaszek B. Wspó³czesne pogl¹dy na podzia³ i patogenezê pokrzywki i obrzêku naczynioruchowego. Adv Clin Exp Med 2004,13,337-341. 2. Sabroe RA,
Greaves MW. What is urticaria? Physiological and histological considerations and classification. W: Urticaria and angioedema, red. MW Greaves, AP Kaplan,
Marcel Dekker, Inc., New York 2004,1-18. 3. Champion R.H., Roberts SOB., Carpenter R.G., Roger J.H.: Urticaria and angio- oedema: a review of 554
patients. Brit. J. Dermatol. 1969, 81,588-597. 4. Panaszek B, Barg W, Ma³olepszy J, i wsp. Eozynofilia obwodowa i tkankowa u pacjenta z obrzêkiem
naczynioruchowym wywo³anym inhibitorem enzymu konwertuj¹cego angiotensynê (ACE) – opis przypadku i przegl¹d piœmiennictwa. Pol Arch Med Wewn
2003,5,1339-1343. 5. Panaszek B. Pokrzywka i obrzêk naczyniowy. W: Choroby alergiczne i astma, red. J. Ma³olepszy. Volumed, Wroc³aw, 1996, 729-778. 6.
Soter NA. Acute and chronic urticaria and angioedema. J Am Acad Dermatol. 1991,25,146-154. 7. Panaszek B, Ma³olepszy J, Kuryszko J, i wsp. Specific
pollen allergen activates eosinophils in a patient with chronic allergic contact urticaria. Arch Immunol Ther Exp 1994,42, 253- 258. 8. Kikuchi Y, Kaplan AP.
Mechanisms of autoimmune activation of basophiles in chronic urticaria . J. Allergy Clin Immunol, 2001,107,1056-1062 9. Badoux A, Levy DA.
Psychologic symptoms in asthma and chronic urticaria. Ann Allergy 1994,72,229-234. 10. Ferrer M, Luquin E, Sanchez-Ibarrola A. i wsp. Secretion of
cytokines, histamine and leukotrienes in chronic urticaria. Int Arch Allergy Immunol, 2002,129,254-260. 11. Ying S, Kikuchi Y, Meng Q, i wsp. TH1/TH2
cytokines and cells in skin biopsy specimens from patients with chronic idiopathic urticaria: comparison with the allergen-induced late-phase cutaneous
reaction. J Allergy Clin Immunol, 2002,109,694-700. 12. McKenzie RC, Sander DN. The role of keratokinocyte cytokines in inflamation. J Invest Dermatol
1990,95,100-107. 13. Haas N, Hermes B, Henz BM. Adhesion molecules and cellular infiltrate: histology of urticaria. J Invest Dermatol Symp Proc,
2001,6,137-138. 14. Misery L, Meyronet D, Pichon M, i wsp. Aquadynia: a role for VIP? , Ann Dermatol Venerol, 2003,130,195-198. 15. Mechiche H, Koroglu A,
Elaerts J, i wsp. Vascular effects of neurokinins in humans. Therapie 2001, 56,205-211. 16. Greaves MW, Kaplan AP. Systemic disorders with urticaria and/or
angioedema. W: Urticaria and angioedema, red. MW Greaves, AP Kaplan, Marcel Dekker, Inc., New York 2004,441-452. 17. Bisaccia E, Adamo V, Rozan SW.
Urticarial vasculitis progressing to systemic lupus erythematosus. Arch Dermatol 1988,124,1088-1090. 18. Lepsker D, Veran Y, Grunenberger F, i wsp. The
Schnitzler syndrome. Four new cases and a review of the literature. Medicine 2001,80,37-44. 19. Soter NA. Acute and chronic urticaria and angioedema. J
Am Acad Dermatol 1991,25,146-154. 20. Holgate ST, Church MK, Austen KF. Allergy. Grower Medical Publishing, London, 1993,21,1-12. 21. Greaves MW,
Lawlor F. Angioedema: Manifestations and management. J Am Acad Dermatol 1991,25,155-165. 22. Paw³owicz R, Panaszek B. Znaczenie patogenetyczne i
kliniczne zaka¿enia Helicobacter Pylori w przewlek³ej pokrzywce i obrzêku naczynioruchowym. Pol Merk Lek 2004,17,399-402. 23. Heymann WR. Acquired
angioedema. J Am Acad Dermatol 1997,36,611-715. 24. Grattan CE, Francis DM, Slater NG, i wsp. Plasmapheresis for severe, unremitting, chronic urticaria.
Lancet 1992,339,1078-1080. 25. Weston WL, Hogan PA. Vascular reactions. W: Pediatric dermatology, red. Schachner LA, Handen RC, Churchill Livingstone
Inc, New York, Tokyo 1995, 915-952. 26. Wolska H. Nadwra¿liwoœæ na œwiat³o s³oneczne. Dermatologia 1996,1,7-13. 27. Isaacs NJ, Ertel NH. Urticaria and
pruritis: uncommon manifestations
of
hyperthyroidism. J Allergy Clin Immunol 1971,48,73-81. 28. Mittman RJ, Bernstein DI, Steinberg DR, i wsp.
Progesterone- responsive urticaria and eosinophilia. J Allergy Clin Immunol 1989,84,304-310. 29. Gleich GJ. Episodic angioedema assocciated with
eosinophilia. N Engl J Med 1984,310,1621-1626.
c.d. ze str. 29
Sterydoterapia miejscowa
ostrych i przewlek³ych nie¿ytów górnych dróg oddechowych
Du¿e znaczenie w indukcji objawów
chorobowych alergicznego nie¿ytu nosa ma
proteina chemotaktyczna dla monocytów ((MCP-3 i
MCP-4). Iloœæ tych protein wyraŸnie wzrasta po
alergenowej stymulacji b³ony œluzowej nosa.
Budesonid wyraŸnie usuwa lub zmniejsza iloœæ
tych protein w b³onie œluzowej nosa.
Miejscowe glukokortykosteroidy dzia³aj¹
niezale¿nie od antygenu wywo³uj¹cego rhinitis
allergica. Powinny byæ stosowane na pocz¹tku
terapii. W odró¿nieniu od leków antyhistaminowych
nie potrzeba ich odstawiaæ przed wykonaniem
testów skórnych.
!
Piœmiennictwo
1. Mygind N. „Glucocorticosteroids and Rhinitis” Allergy 1993; 48: 476-90. 2. Mabry RL. “ Pharmacotherapy of allergic rhinitis: corticosteroids” Otolaryngol.
Head. Neck Surgery 1995; 113: 120-5. 3. Kanno A. Yamakoshi T. “Mode of action of a topical steroid on immediate phase reaction after antigen challenge and
nonspecific nasal hyperreactivity in nasal allegry.” Int.Arch. Allergy. Immunol. 2001; 108 (suppl 1): S 16 – 25. 4. Corren J. “ Intranasal corticosteroids for allergic
rhinitis: how do different agents compare”J. Allergy. Clin. Immunol. 1999; 104(4) S 144-9. 5. Tripathy A., Patterson R. “Impact of allergic rhinitis on quality of life”
Pharmacoeconomics 2001; 19(9): 891-9. 6. Wihl JA., Andersson KE.” Systemic effect of two nasally administered glucocorticosteroids” Allegry 1997; 52:620-6.
7. AstraZeneca. Rhinocort aqua nasal spray (budesonide) product monograph. Wilmington DE.2001. 8. Mabry RL.”Pharmacotherapy of allergic rhinitis:
corticosteroids.” Otolaryngol Head Neck Surg. 1995; 113: 120 – 5. 9. GlaxoSmithKline. Flonase (fluticasone propionate) product monograf. Research Triangle
Park NC. 2001. 10. Stern MA., Dahl R., Nielsen LP. „A comparison of agreors suspelisions of budesonide nasal spray (128 micrograms and 256 micrograms
once daily) and fluticasone propionate nasal spray (200 micromgrams once daily) in the treatment of patients with severe seasonal allergic rhinitis to
ragweed.” Ann. Allergy. 1994;72, 435-40. 11. Dolovich J. O`Connor M. “Double – bhind comparison of intranasal fluticasone propionate 200ug once daily with
200ug twice daily in the treatment of patients with sereve seasonal allergic rhinitis to ragweed.” Ann. Allergy 1994;72 435-40. 12. Derendorf H., Hochhans G.,
“Pharmacohinetics and phowmacodynamics of inhaled corticosteroids.: J. Allergy. Clin. Immunol. 1998; 101; S 440 - 6. 13. Borson DB., Gruenert Dc.,
“Glucocorticoids induce neutral endopeptidase in transformed human tracheal epithelial cells.” Am. J. Physiol. 1991; 260: L 83-9. 14. Sorensen H, Mygind N
„Long term treatment of nasal polyps with beclamethasone dipropionate areosol “ Morfological studies and conclusions. Acta Otolaryngol. 1976:182;260-2. 15.
Orgel HA. Melzer EO.”Intranasal fluorocortin butyl in patients with parennial rhinitis: a 12- month efficacy and safety study including nasal biopsy” J Allergy
Clin. Immunol. 1991:88:257-64. 16. Minshall E Ghaffar O “Assessment by nasal biopsy of long term use of mometasone fuorate aqueous nasal spray
(Nasonex) in the treatment of perennial rhinitis Otolaryngol Head Neck SurG. 1998:118;648-54.
16 A L E R G I A
Zima 2005