pobierz

Acta Haematologica Polonica 2010, 41, Nr 2, str. 297–301
PRACA KAZUISTYCZNA – Case Report
BOśENA SOKOŁOWSKA1, KSENIA BYKOWSKA2, TOMASZ GROMEK1, ANNA DMOSZYŃSKA1
Zakrzepica Ŝyły wrotnej i śledzionowej – wczesna manifestacja kliniczna
nadpłytkowości samoistnej – opis przypadku
Portal and splenic vein thrombosis – as the first presenting symptom of ET
– case report
1
Klinika Hematonkologii i Transplantacji Szpiku Uniwersytetu Medycznego w Lublinie
Kierownik: Prof. dr hab. Anna Dmoszyńska
2
Zakład Hemostazy i Zakrzepic Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie
Kierownik: Prof. dr hab. Jerzy Windyga
STRESZCZENIE
Przedstawiamy przypadek 37 letniej kobiety u której zakrzepica Ŝyły wrotnej i śledzionowej wystąpiła 7 lat przed
rozpoznaniem nadpłytkowości samoistnej
SŁOWA KLUCZOWE: Zakrzepica Ŝył jamy brzusznej – Nadpłytkowość samoistna – Mutacja JAK2V617F – Trombofilia
SUMMARY
The present study describes portal and splenic vein thrombosis which occurred an a 37 year old female patient 7 years
before ET was diagnosed.
KEY WORDS: Abdominal vein thrombosis – Essential thrombocythemia – JAK2 V67F mutation – Thrombophilia
Powikłania zakrzepowe stanowią główną przyczynę śmierci chorych z nadpłytkowością samoistną
(ET – essential thrombocythemia) i czerwienicą prawdziwą (PV – polycythemia vera).Pojawienie się
ich nie wynika wyłącznie z towarzyszącej tym chorobom podwyŜszonej liczby płytek. Występują one
bowiem z podobną częstością u chorych u których liczba płytek jest większa i mniejsza niŜ 400 G/l
(odpowiednio 8,3% i 9,3%) [1].Wśród postaci zakrzepic Ŝylnych obserwowanych u chorych najczęstsza
jest zakrzepica Ŝył głębokich kończyn dolnych. Ponadto występują: zakrzepice Ŝył powierzchownych
kończyn górnych i dolnych oraz zakrzepice Ŝylne w nietypowym miejscu. Ostatnio pojawiają się doniesienia o występowaniu zakrzepic w zatokach Ŝylnych mózgu i w naczyniach Ŝylnych jamy brzusznej dotyczących częściej młodych kobiet [2]. RóŜne postacie zakrzepic Ŝylnych i tętniczych występują
z podobną częstością w czasie trwania choroby. Jedynym wyjątkiem jest zakrzepica Ŝył jamy brzusznej,
która moŜe być wczesną manifestacją choroby, spotykaną jeszcze przed postawieniem właściwego
rozpoznania w okresie gdy liczba płytek mieści się w granicach normy [3].
OPIS PRZYPADKU
37-letnia kobieta została przyjęta w listopadzie 1999 roku do oddziału gastroenterologii z powodu
dolegliwości bólowych w nadbrzuszu, które pojawiły się przed miesiącem i stale nasilały się. W maju
tego samego roku chora leczona była z powodu zakrzepowego zapalenia Ŝył kończyny dolnej lewej
(DVT). Do czasu wystąpienia DVT pacjentka przez kilka lat przyjmowała doustne leki hormonalne (estrogeny i gestageny).Przeprowadzona diagnostyka obrazowa: usg, badanie dopplerowskie
298
B. SOKOŁOWSKA i wsp.
(1.10.1999) jamy brzusznej ujawniły poszerzenie Ŝyły wrotnej do śr. 15 mm z obecnością niejednorodnej hiperechogenicznej skrzepliny, zakrzepicę Ŝyły śledzionowej z poszerzeniem jej światła w odcinku
proksymalnym do 16 mm, zakrzepnięte i poszerzone naczynia Ŝylne we wnęce śledziony oraz znacznego stopnia powiększenie śledziony do wymiaru 180×65 mm. Ponadto w wykonanym w tym czasie badaniu komputerowym jamy brzusznej stwierdzono obecność ogniska zawałowego w obrębie górnego
bieguna śledziony. W morfologii krwi: WBC 6,8 G/l, HGB 14,2 g%, MCV 98 fl, RBC 4,49 T/l, a liczba
płytek mieściła się w granicach normy i wynosiła 316 G/l. W ramach diagnostyki przyczyny wystąpienia nawracających epizodów zakrzepowych oznaczono: aktywność antytrombiny (95% –norma), oceniono stosując badania koagulologiczne układ antykoagulacyjny białka C: zbadano poziomy białek C
i S (oba w normie), nie stwierdzono w teście skriningowym oporności na aktywne białka C, poziom
fibrynogenu wynoszący 238 mg% mieścił sie w granicach normy, nie wykryto obecności krąŜącego
antykoagulanta, d-dimery były w normie. Po ponad miesięcznym leczeniu heparyną drobnocząsteczkową (Clexane 2×80 mg) uzyskano ustąpienie dolegliwości bólowych oraz częściową rekanalizację w
zakrzepniętych Ŝyłach. W stałym leczeniu antykoagulacyjnym podawano acenokumarol w dawce pozwalającej na utrzymanie międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR) pomiędzy 2 a 3.
W lutym 2004 roku usg jamy brzusznej wykazało dalsze powiększenie rozmiarów śledziony do wymiarów 240×100 mm,obecność zakrzepicy Ŝyły śledzionowej oraz licznych naczyń krąŜenia obocznego we
wnęce śledziony i wątroby. Wątroba o nierównomiernym rozkładzie echa nie wykazywała zmian ogniskowych, nie było równieŜ wodobrzusza. Zadecydowano o wykonaniu zabiegu podwiązania Ŝylaków
przełyku. Podczas tego zabiegu jedynym powikłaniem była krótkotrwała hipotonia. W okresie od
14.03.do 18.03.2004 chora przebywała na oddziale gastrologii z powodu bólów brzucha. W ciągu
dwóch dni poprzedzających hospitalizację wystąpiły trzy epizody napadowego bólu brzucha, bez innych towarzyszących objawów i bez związku z jedzeniem. W morfologii krwi liczba krwinek płytkowych nadal w granicach normy (223 G/l), obniŜyła się natomiast wartość hemoglobiny (10,3 g%),
zmniejszyła się objętość krwinki czerwonej do 76 fl, obniŜył się równieŜ poziom Ŝelaza do 18,1 ug/l
a takŜe pojawiła się leukopenia (3,6 G/l). Enzymy wątrobowe mieściły się w granicach normy (ASPAT
25 U/l, ALAT 33 U/l).W jamie brzusznej nie wykazano obecności wolnego płynu, natomiast w układzie Ŝyły wrotnej pojawiły się cechy nadciśnienia. Badanie video skopowe jelita grubego wykazało w
dnie kątnicy obecność małego polipa (1 mm) oraz guzki krwawnicze odbytu II0. Zgłaszanych przez
chorą dolegliwości bólowych nie wiązano wówczas z obecnością zakrzepicy w dorzeczu Ŝyły wrotnej
a raczej z przebytym zabiegiem obliteracji Ŝylaków przełyku. W leczeniu zastosowano leki przeciwbólowe i rozkurczowe uzyskując ustąpienie dolegliwości. W ciągu następnych trzech dni pojawiły się
bóle brzucha wymagające ponownej hospitalizacji w oddziale gastrologii. W badaniu fizycznym obserwowano wodobrzusze, w badaniach laboratoryjnych – narastanie enzymów wątrobowych (ALAT
123 U/l, ASPAT 87 U/l, GGTP 131 U/l). USG potwierdziło obecność umiarkowanej ilości płynu w jamie otrzewnej przede wszystkim przyśledzionowo i w miednicy małej, ślad płynu przywątrobowo.
Wystąpienie wodobrzusza sugerowało wyraźnie związek dolegliwości bólowych z przewlekłym procesem zakrzepowym w dorzeczu Ŝyły wrotnej. Wobec tego powrócono do leczenia heparynę drobnocząsteczkową w dawce 80 mg 1×dz, podano leki odwadniające, uzyskując ustąpienie wodobrzusza. Leczenie zachowawcze prowadzono przez okres dalszych pięciu miesięcy. W dniu 20.08.2004 roku wykonano splenektomię uzasadniając potrzebę jej wykonania utrzymywaniem się splenomegalii i objawów
hipersplenizmu. Po zabiegu enzymy wątrobowe znacznie się obniŜyły natomiast wystąpiła nadpłytkowość :trombocyty 1003 G/l, którą moŜna było wówczas uznać za reaktywną. W grudnia 2006 roku
chora zgłosiła się po raz pierwszy do hematologa. Od czasu wykonania zabiegu splenektomii liczba
płytek nie obniŜyła się a nawet wzrosła do 1400 G/l. Wobec utrzymywania się znacznie podwyŜszonej
liczby płytek przez okres 1,5 roku po splenektomii zadecydowano o przeprowadzeniu badań diagnostycznych w kierunku nadpłytkowości samoistnej .W dniu 12.01.2006 roku wykonano trepanobiopsję
szpiku. W opisie czytamy: szpik średniobogatokomókowy wypełnia ok. 60% powierzchni jamek, układ
erytroblastyczny i granulocytarny proporcjonalnie reprezentowane z zachowanym dojrzewaniem. Do-
Zakrzepica Ŝyły wrotnej i śledzionowej
299
minuje układ megakariocytarny nad pozostałymi układami. Megakariocyty po około 40–50 w jamce,
duŜe z hipersegmentacją jąder, układające się w grupy. Rysunek włókien siateczki prawidłowy. We
wniosku napisano: obraz mikroskopowy odpowiada nadpłytkowości samoistnej. W styczniu 2006 roku
liczba płytek wynosiła 967 G/l, w listopadzie juŜ 1300 G/l a w dniu 27.12.2006 – 1704 G/l. Chorą zakwalifikowano do leczenia anagrelidyną. Stosując dawkę leku 2/2/2,5 mg uzyskano maksymalne obniŜenie liczby płytek do 719 G/l. Sporadycznie chora zgłaszała uczucie kołatania serca. Dopiero dołączenie hydroksykarbamidu, od lutego 2008, pozwoliło na uzyskanie normalizacji liczby płytek. Obecnie chora otrzymuje anagrelidynę w dawce 2 mg/dz. i hydroksykarbamid w dawce 500 mg/dz. W czasie
narastania liczby płytek, jeszcze przed postawieniem właściwej diagnozy pacjentka skarŜyła się na objawy erytromelalgii pod postacią mrowienia palców rąk i stóp, a czasami pieczenia, zaczerwienienia
i bólu podeszwowej powierzchni stóp. Objawy te łagodniały po zastosowaniu aspiryny (czasami do
3 tabl. a 75 mg/dz.), przy obniŜeniu liczby płytek poniŜej 800G/l, ale praktycznie ustąpiły dopiero gdy
liczba płytek mieściła się w pobliŜu górnej granicy normy tzn. ok. 400G/l. W marcu 2007 roku po raz
pierwszy oznaczono miano przeciwciał przeciwjądrowych, które wynosiło 1:1280. W kwietniu 2007
roku stwierdzono obecność mutacji punktowej JAK2 V617F. W grudniu tego samego roku ponownie
wykonano rozszerzone badanie układu krzepnięcia w którym poziomy: fibrynogenu, czynnika XII,
VIII, białka C, wolnego białka S, antytrombiny, aktywności i antygenu czynnika von Willebranda mieściły się w granicach normy. Poszukiwano mutacji prozakrzepowych. Nie stwierdzono u chorej obecności mutacji Leiden genu czynnika V i mutacji genu protrombiny. Wykryto natomiast homozygotyczną postać mutacji genu MTHFR (metylenotetrahydrofolianu) natomiast poziomy homocysteiny, witaminy B12 i kwasu foliowego były prawidłowe. W wywiadzie u chorej stwierdzono podwyŜszenie poziomu cholesterolu do 240 mg%. Po leczeniu cholesterol obniŜył się do 201 mg% (21.10.2006). Z powodu przerostu endometrium i obfitych krwawień miesięcznych chora była dwukrotnie poddawana
operacjom ginekologicznym. W kwietniu 2009 roku wykonano abrazję jamy macicy, szyjki macicy
i usunięto polip szyjki macicy. Liczba płytek wynosiła przed zabiegiem 390 G/l. Po zabiegu nie obserwowano powikłań krwotocznych. We wrześniu tego samego roku wykonano ponowną abrazję jamy
macicy, liczba płytek wynosiła przed zabiegiem 581 G/l, po zabiegu 605 G/l. Dwa dni po zabiegu wystąpiło krwawienia z dróg rodnych, które spowodowało obniŜenie wartości hemoglobiny do 10 g/dl. Po
leczeniu preparatami Ŝelaza doustnego uzyskano powrót hemoglobiny do normy.
OMÓWIENIE
Nie zostało dotychczas wyjaśnione dlaczego u chorych z ET spotykana jest zakrzepica o tak nietypowej lokalizacji jak Ŝyły trzewne a więc: Ŝyła śledzionowa, wątrobowa i wrotna. Wśród potencjalnych
przyczyn wymienia się: zwiększenie przepływu w Ŝyle wrotnej, zastoinową splenomegalię oraz obecność pozaszpikowych ognisk krwiotworzenia w wątrobie i śledzionie [4]. Analizując z kolei chorych
z zakrzepicą Ŝył wątrobowych i Ŝyły wrotnej oceniono, Ŝe w 40–60% przypadków przyczyną jest utajony zespół mieloproliferacyjny [5]. Przed erą oznaczania mutacji punktowej JAK2 V617F próbowano
wyłonić kryteria diagnostyczne najbardziej przydatne w rozpoznawaniu zespołu mieloproliferacyjnego
u chorych z zakrzepicą Ŝył trzewnych. Obecność zakrzepicy o tej lokalizacji prowadzi często to nadciśnienia wrotnego, hemodilucji i hipersplenizmu czego wynikiem są zmiany w morfologii krwi powodujące, Ŝe kryteria hematologiczne są mało wiarygodne. W pracy Yasmine Chait z roku 2005 stwierdzono, Ŝe najbardziej przydatne jest po pierwsze badanie histopatologiczne szpiku w którym obecność
skupisk megakariocytów z charakterystyczną hipersegmentacją ich jąder jest typowe dla ET a na drugim miejscu ocena tworzenia endogennych kolonii erytroidalnych co z kolei jest typowe dla PV [6].
Podejrzenie zespołu mieloproliferacyjnego powinna budzić ponadto obecność znaczącej splenomegalii
z liczbą płytek przekraczającą 200 G/l. To ostatnie kryterium od początku obecne było w prezentowanym przypadku ale prawidłowa liczba płytek (316 G/l) spowodowała, Ŝe nikt nie brał pod uwagę zespołu mieloproliferacyjnego jako przyczyny zakrzepicy. Poszukiwano natomiast drugiej uznanej przyczyny
300
B. SOKOŁOWSKA i wsp.
zakrzepicy dotyczącej Ŝył trzewnych a więc trombofilii. Oznaczono stosując metody koagulologiczne
aktywność antytrombiny, poziomy białek C i S, oporność na aktywne białko C, poziom fibrynogenu,
poszukiwano obecności krąŜącego antykoagulanta. Wyniki wszystkich tych oznaczeń mieściły się
w normie. Badania genetyczne nie wykazały obecności prozakrzepowej mutacji Leiden genu czynnika
V i mutacji genu protrombiny. Nie stwierdzono obecności hiperhomocysteinemii, która jest często obserwowana u chorych z mieloproliferacjami i najczęściej wynika z niedoboru kwasu foliowego [7].
U opisywanej pacjentki nie stwierdziliśmy równieŜ niedoboru kwasu foliowego ale wszystkie te oznaczenia (poziomów: homocysteiny, kwasu foliowego, witaminy B12) wykonywane były juŜ po rozpoznaniu choroby, a nie wiemy jak wyglądały ich poziomy w momencie wystąpienia zakrzepicy. Wykryto
natomiast homozygotyczną postać mutacji genu MTHFR. Obecność mutacji prozakrzepowych w tym
mutacji genu MTHFR u chorych z ET nie została przez niektórych autorów uznana za czynnik ryzyka
zakrzepicy [8]. W zdecydowanej większości przypadków mutacja ta ma charakter heterozygotyczny.
Homozygotyczna postać, jak to potwierdza przedstawiany przez nas przypadek wydaje się zwiększać
ryzyko zakrzepicy nawet bez obecności hyperhomocysteinemii i obniŜonego poziomu kwasu foliowego. Dodatkowo u tej chorej obecne były inne czynniki ryzyka zakrzepicy takie jak: poprzedzające epizod zakrzepowy leczenie hormonalne, wysokie miano przeciwciał antyfosfolipidowych oraz hipercholesterolemia.
Wykonanie splenektomii spowodowało wystąpienie nadpłytkowości, którą początkowo traktowano
jako reaktywną. Jednak jej utrzymywanie się przez ponad 1,5 roku wskazywało na konieczność wykonania badań diagnostycznych w kierunku zespołu mieloproliferacyjnego. Ostatecznie rozpoznanie ET
postawiono u chorej na podstawie badania histopatologicznego szpiku, w 7 lat po wystąpieniu epizodu
zakrzepicy Ŝyły wrotnej i śledzionowej. Dopiero rok później wykryto u chorej obecność mutacji JAK2
V617F, gdyŜ wcześniej nie było moŜliwości wykonania tego badania. Oznaczenie obecności tej mutacji
jest bardzo pomocne w diagnostyce mieloproliferacji. Występuje ona u 95% chorych z czerwienicą
prawdziwą i u 50% chorych z nadpłytkowością samoistną. Mutację te odkryto w roku 2005 i bardzo
szybko, bo juŜ w roku 2008 została ona wprowadzona jako kryterium diagnostyczne mieloproliferacji
[9]. ChociaŜ nie wykazano jednoznacznie, Ŝe u chorych z nadpłytkowością samoistną u których obecna
jest mutacja JAK2 występuje zwiększone ryzyko zakrzepicy [10, 11, 12] to jednak są autorzy którzy
potwierdzają związek mutacji JAK2 z zakrzepicą Ŝył trzewnych i utajoną postacią nadpłytkowości samoistnej [13]. Według Allegra jej obecność powinna być traktowana jako stan podwyŜszonego ryzyka
zakrzepicy Ŝył mózgowych, naczyń wieńcowych i zakrzepicy Ŝył trzewnych, natomiast nie zwiększa
ryzyka zakrzepicy Ŝył głębokich [14].
Podsumowując: w przypadku wystąpienia zakrzepicy w obrębie Ŝył jamy brzusznej konieczne jest
przede wszystkim poszukiwanie obecności mutacji JAK2 V617F. Badanie to wykonuje się z krwi obwodowej co nie jest obciąŜające dla pacjenta. Wykrycie obecności tej mutacji wymaga sprecyzowania
rozpoznania tzn. ustalenia typu zespołu mieloproliferacyjnego w oparciu o badanie histopatologiczne
szpiku. Równolegle konieczne jest poszukiwanie zmian o charakterze trombofilii, bowiem współistnienie z zespołem mieloproliferacyjnym innych czynników ryzyka zakrzepicy znacznie zwiększa ryzyko
jej wystąpienia. Brak precyzyjnej diagnozy moŜe spowodować, Ŝe kolejny epizod zakrzepowy moŜe
zakończyć się zgonem pacjenta. Zwracamy zwłaszcza uwagę na fakt, Ŝe zakrzepica Ŝył trzewnych moŜe
być pierwszym objawem zespołu mieloproliferacyjnego i naleŜy go brać pod uwagę nawet wówczas
gdy liczba płytek jest prawidłowa.
PIŚMIENNICTWO
1.
2.
Vanucchi AM, Barbui T. Thrombocytosis and thrombosis. American Society of Hematology Education Program Book.
Altanta, Georgia, December 8-11.2007; 363-370.
Perea G, Remacha A, Besses C, Jimenez M, Florensa L, Cervantes F. Is polycythemia vera a serious disease in young
adults? Haematologica 2001; 86: 534-544.
Zakrzepica Ŝyły wrotnej i śledzionowej
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
301
Jamrozek-Jedlińska M, Grzywacz A, Jedliński I, Zawilska K. Zakrzepica Ŝył jamy brzusznej jako wczesny objaw zespolu
mieloproliferacyjnego. Acta Haematologica Polonica 2009; 40(1): 115-119.
Landolfi, Di Gennaro L, Falanga A. Thrombosis in myeloproliferative disorders: pathogenetic facts and speculation.
Leukemia 2008; 22: 2010-2028.
Briere JB. Budd-Chiari Sindrome and Portal Vein Thrombosis associated with Myeloproliferative disorders: diagnosis
and management.Semin Thromb Haemaost 2006; 32: 208-218.
Chait Y, Condat B, Casalz-Hatem D, Rufat P, Atmani S, Chaoui D et al. Relevance of the criteria commonly used to
diagnose myeloproliferative disorder In patients with splanchnic thrombosis. Br J Haematol 2005; 129: 553-560.
Faurschou M, Nielsen OJ, Jensen MK, Hasselbalch HC. High prevalence of hyperhomocysteinemia due to marginal
deficiency of cobalamin or a folate in chronic myeloproliferative disorders. Am J Hematol 2000; 65: 136-140.
Dicato MA, Schroell B, Berchem CJ.V Leiden mutations, prothrombin and methylene-tetrahydrofolate reductase are not
risk factors for thromboembolic disease in essential thrombocythemia. Blood 1999; 94: 111a.
Tefferi A, Vardiman J. W. Classification and diagnosis of myeloproliferative neoplasms: the 2008 World Health Organization criteria and point –of –care diagnostics algorithms .Leukemia 2008; 22: 14-22.
Finazzi G, Rambaldi A, Guerini V, Carobbo A, Barbui T. Risk of thrombosis In patients with Essential Thrombocythemia
and Polycythemia vera according to JAK 2 V617F mutation status. Hematologica 2007; 92: 135-136.
Antonioli E, Guglielmieli P, Pancrazzi A et al. Clinical implications of the JAK2 V617F mutation In Essenial Thrombocythemia .Leukemia 2005; 19: 1847-1849.
Kittur J, Knudson RA, Lasho TL et al. Clinical correlates of JAK2 V617F allele burden In Essential Thrombocythemia.
Cancer 2007; 109: 2279-2284.
Michiels JJ, Commandeur S, Hoogenboom GJ, Wegman JJ, Scholten L, van Rijssel Rh, De Raeve H. JAK2(V617F)
positive early stage myeloproliferative disease(essential thrombocythemia) as the cause of portal vein thrombosis in two
middle-aged women :therapeutic implication in view of the literature. Ann Hematol. 2007; 86(11): Epub 2007 Aug 9.
Allegra A, Alonci A, Penna G, D’Angelo A, Rizzotti P, Granata A, Musolino C. JAK 2 V617F – positive latent Essential
thrombocythemia and splanchnic vein thrombosis: the role of bone marrow biopsy for the diagnosis of myeloproliferative
disease. Acta Hameatol. 2009; 121(4): 218-20.Epub 2009 May 29.
Praca wpłynęła do Redakcji 19.03.2010 r. i została zakwalifikowana do druku 22.03.2010 r.
Adres pierwszego Autora:
Klinika Hematoonkologii i Transplantacji Szpiku UM w Lublinie
20-081 Lublin
ul. Staszica 11