Choroba Parkinsona (PD) - Projekty finansowane przez NCN

Nr wniosku: 149655, nr raportu: 12576. Kierownik (z rap.): dr hab. Elżbieta Kazimiera Lorenc-Koci
Choroba Parkinsona (PD) jest jednym z najczęściej występujących neurodegeneracyjnych
zaburzeń ruchu, które charakteryzuje się typowymi symptomami motorycznymi (bradykineza,
sztywność mięśniowa, tremor), a pod względem neurochemicznym drastycznym spadkiem dopaminy
(DA) w prążkowiu w skutek utraty czarnoprążkowiowych neuronów dopaminowych. Prekursor DA,
L-DOPA jest wciąż najbardziej skutecznym lekiem do objawowego leczenia PD. Z drugiej strony,
funkcje motoryczne są kontrolowane nie tylko przez DA ale także przez gazowy neuroprzekaźnik
tlenek azotu (NO). W PD, nieodłącznym następstwem utraty unerwienia dopaminergicznego w
prążkowiu są zmiany w transmisji nitrergicznej obserwowane w jądrach postawy pacjentów oraz
zwierząt będących modelem tej choroby. Rola NO w regulacji funkcji motorycznych w PD wydaje się
jednak skomplikowana gdyż zarówno hypofunkcja jak i hyperfunkcja systemu nitrergicznego jest
sugerowana. Zakładając niedoczynność układu nitrergicznego w PD, przyjęliśmy, że w terapii PD
oprócz uzupełnienia brakującej DA przez podanie L-DOPA jest także konieczna poprawa
neurotransmisji nitrergicznej przez podanie donora NO. Aby sprawdzić słuszność tej koncepcji, u
szczurów z jednostronnie uszkodzonym podaniem 6-OHDA czarnoprążkowiowym układem
dopaminowym badaliśmy wpływ chronicznych łącznych podań L-DOPA z niską dawką donora NO
molsidominy na wybrane parametry behawioralne i neurochemiczne. Poprzednio wykazaliśmy
korzystne efekty terapii łączonej na tkankowe poziomy DA powstającej z L-DOPA w pozbawionym
unerwienia dopaminergicznego prążkowiu i istocie czarnej (SN) oraz na zachowanie rotacyjne.
Badania te wskazują, że w obecności donora NO zwiększa się biodostępność L-DOPA dla mózgu.
Dodatkowo, niewielki aczkolwiek statystycznie istotny spadek pod wpływem molsidominy ilości
rotacji kontralateralnych indukowanych przez L-DOPA, interpretowany przez nas jako potencjalne
działanie antydyskinetyczne znalazł potwierdzenie w bezpośrednim pomiarze dyskinez w
genetycznym modelu PD. Oprócz dyskinez w PD często obserwuje się fluktuacje ciśnienia krwi.
Hypotonia ortostatyczna (OH) jest częstą cechą tej choroby, chociaż paradoksalnie 50% pacjentów
cierpi z powodu nadciśnienia w pozycji leżącej (HT). Leczenie HT jest trudne gdyż jego obniżanie
może pogarszać OH. Dlatego w leczeniu HT w PD zaleca się podawanie krótko-działających leków
przeciwnadciśnieniowych przed snem takich jak donor NO nitrogliceryna który obniżając HT w
pozycji leżącej nie pogarsza OH o poranku. W obecnym projekcie wykazaliśmy, że także
molsidomina podawana chronicznie w niskiej dawce, sama lub w kombinacji z L-DOPA, wywoływała
przejściowy spadek ciśnienia, który zanikał po 24 godzinach. Stąd też proponowane przez nas łączne
podania molsidominy i L-DOPA w terapii PD mogą być korzystne nie tylko ze względu na osłabianie
dyskinez ale także ze względu na obniżanie HT w pozycji leżącej. Hyperfunkcja układu nitrergicznego
była także postulowana w PD, dlatego też badaliśmy wpływ inhibitorów neuronalnej syntazy tlenku
azotu (nNOS) podawanych, oddzielnie lub w kombinacji z L-DOPA, na zachowanie asymetryczne
oraz na metabolizm DA w prążkowiu i SN szczurów z jednostronnie uszkodzonym układem
czarnoprążkowiowym. Chronicznie podawana L-DOPA wywoływała trwające 2,5 godziny rotacje
kontralateralne. Zastosowany preferencyjny inhibitor nNOS 7-NI, znacząco osłabiał intensywność
tych rotacji wydłużając czas ich trwania do 4,5 godziny podczas gdy nie-selektywny inhibitor LNAME nieznacznie osłabiał ich intensywności nie zmieniając czasu trwania. 7-NI istotnie zwiększał
tkankowe stężenie DA w układzie czarnoprążkowiowym i obniżał poziom DOPAC,
wewnątrzkomórkowego metabolitu DA powstającego w reakcji katalizowanej przez
monoaminooksydazę (MAO). Stąd też wzrost tkankowego stężenia DA może wynikać z zahamowania
MAO przez 7-NI. W przeciwieństwie do 7-NI, L-NAME znacząco obniżało stężenie DA i nie
wpływało na poziom DOPAC w ipsilateralnym prążkowiu w porównaniu do tych parametrów w
grupie otrzymującej tylko L-DOPA. Różnice w modulowaniu przez 7-NI i L-NAME zachowania
rotacyjnego i metabolizmu DA wynikają nie tylko z zahamowania aktywności nNOS ale także z
różnic w zdolności hamowania MAO. W kontekście tych wyników nie wydaję się aby inhibitory
nNOS mogły znaleźć zastosowanie w terapii PD.