czytaj PDF - Endokrynologia Pediatryczna

Vol. 5/2006 Nr 4(17)
Endokrynologia Pediatryczna
Pediatric Endocrinology
Znaczenie ghreliny i obestatyny w molekularnym aspekcie rozwoju
otyłości. Potencjalna rola osi podwzgórze–przysadka–tarczyca
The meaning of ghrelin and obestatin in the molecular aspect
of the development of the obesity. The potential role of subthalamic–
–pituitary–thyroid axis
Artur Bossowski, Mirosława Urban
II Klinika Chorób Dzieci Akademii Medycznej w Białymstoku
Adres do korespondencji:
Artur Bossowski, II Klinika Chorób Dzieci AM w Białymstoku, ul. Waszyngtona 17, 15-274 Białystok, tel./fax 0857450730,
e-mail: [email protected]
Słowa kluczowe: ghrelina, obestatyna, otyłość, tarczyca, polimorfizm genów
Key words: ghrelin, obestatin, obesity, thyroid, genes polymorphism
STRESZCZENIE/ABSTRACT
Dotychczasowe badania wykazały że otyłość prosta to zespół wielogenowy, którego ekspresja jest modulowana
przez czynniki środowiskowe, a także szereg zmodyfikowanych genów oddziałujących na siebie wzajemnie. Ważną
rolę w regulacji przyjmowania pokarmów odgrywają uwalniane w żołądku peptydy ghrelina i obestatyna, pochodzące
ze wspólnego genu preproghreliny, a mające przeciwstawne działanie. Wykazano, iż nieprawidłowe ich wydzielanie
spowodowane mutacją w obrębie genu preprogreliny może odpowiadać za rozwój otyłości. Obecność genotypu Leu72Leu
sprzyja bowiem rozwojowi tkanki tłuszczowej, wzrostowi stężenia trójglicerydów, a także BMI, co znamiennie koreluje
ze wzrostem TSH. Zatem w chorobach tarczycy przebiegających ze zwiększonym poziomem hormonu tyreotropowego
rozwój otyłości może być pośrednio związany z zaburzeniami uwalniania ghreliny/obestatyny a także efektem działania
uwalnianych przez tkankę tłuszczową białkowych regulatorów przemian metabolicznych (adiponektyny, rezystyny,
visfatyny czy leptyny). Wczesne wykrycie czułych wskaźników procesu chorobowego będzie być może pomocne w
prewencji rozwoju nadmiernych przyrostów masy ciała, prowadzących do otyłości w schorzeniach tarczycy i ograniczy
związane z tym powikłania sercowo-naczyniowe. Endokrynol. Ped., 5/2006;4(17):47-53
Hitherto existing research showed that obesity is a multigenes syndrom whose expression is inflected by
environmental factors and also the row of modifying genes affecting one another mutually. The important part in
the regulation of the intake of foods plays ghrelin and obestatin. These peptides are released from the stomach,
originating from the common gene preproghrelin, and have opposed activity. One showed, that their inappropriate
47
Endokrynologia_17.indd
47
2007-01-02, 09:56
Endokrynol. Ped., 5/2006;4(17):47-53
Praca przeglądowa
secretion resulting from the mutation within the gene preproghrelin can be accountable for the development of the
obesity. The presence of the genotype Leu72Leu favours the development of the adipose tissue, the increase of the
concentration of triglycerides as well as BMI, what characteristicly correlates with the increase of TSH. So, in thyroid
disorders with enlarged level of the thyrotropin hormone the development of the obesity can be indirectly connected
with disturbances of releasing ghrelin/obestatin and also with the effect of the activity of albuminous regulators of
metabolic transformations (adiponectin, resistin, visfatin or leptin). The early detection of sensitive indicators of the
sickness-process will be probably helpful in prevention of the development of excessive increases of the body mass
leading to the obesity in thyroid disorders and will limit connected with this cardiovascular complications.
Pediatr. Endocrinol., 5/2006;4(17):47-53
Osiągnięcia badawcze nauk podstawowych
obecnego półwiecza (w tym genetyki, biologii molekularnej, immunologii) przyczyniły się znacząco do lepszego rozumienia istoty zjawisk etiopatogenetycznych, warunkujących rozwój licznych
chorób trapiących ludzkość. Osiągnięcia te dotyczą wielu chorób wieku dziecięco-młodzieżowego z grupy autoagresyjnych, metabolicznych, endokrynologicznych czy nowotworowych. Obecne
półwiecze udokumentowało także lekarzom praktykom, że pierwsza manifestacja kliniczna wielu
z tych chorób obniżyła znacząco granice wiekowe, czego przykładem może być: cukrzyca, choroba Gravesa-Basedowa, choroba wrzodowa, astma wczesnodziecięca czy choroby reumatoidalne,
wiązane dotychczas zwyczajowo z wiekiem dorastania lub dorosłym. Techniki biologii molekularnej czy immunologii pozwalają śledzić zachodzące w ustroju człowieka zjawiska fizjologiczne oraz
wcześnie wykryć na poziomie elementarnych struktur komórkowych procesy patologiczne (chorobotwórcze) rozstrzygające się w różnych komórkach,
narządach czy układach organizmu ludzkiego, niejednokrotnie wyprzedzające wystąpienie objawów
klinicznych.
Otyłość, nadciśnienie czy cukrzyca są coraz
powszechniej występującymi czynnikami ryzyka
miażdżycy w populacji wieku rozwojowego [1].
Otyłość już w wieku młodzieńczym związana jest z
nietolerancją glukozy, nieprawidłowościami w gospodarce lipidowej, nadciśnieniem. Nieliczne wieloletnie prospektywne badania potwierdzają zwiększoną śmiertelność z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego u osób otyłych już jako dzieci
[2]. Na cukrzycę typu 2 choruje obecnie duża grupa dzieci i młodzieży, a prognozy wskazują, że zachorowalność na tę chorobę w populacji wieku rozwojowego będzie rosła. Dzieci chore na cukrzycę
są w szczególny sposób narażone na wczesny rozwój miażdżycy. Obecność bowiem wysokich stężeń cholesterolu, głównie frakcji LDL, jest jednym
z głównych czynników rozwoju procesu ateroskle-
rozy spowodowanej akumulacją lipidów w ścianie
naczynia [3]. Okazuje się ponadto, że patologia ta
jest bardziej złożona, ponieważ pomimo wprowadzenia zmiany stylu życia oraz nowych leków farmakologicznych, powodujących obniżenie stężenia cholesterolu, choroby układu sercowo-naczyniowego pozostają nadal główną przyczyną śmierci w krajach cywilizacji zachodniej [4]. W rzeczywistości zmiany miażdżycowe rozwijają się jako
szereg następujących po sobie wysoko specyficznych komórkowych i molekularnych reakcji, które w najlepszy sposób mogą być sumarycznie opisane jako choroba zapalna. Zjawiska poprzedzające rozwój blaszki miażdżycowej oraz towarzyszące
już istniejącym przypominają przemiany zachodzące w ognisku zapalnym. Obecnie rozpatruje się rozwój blaszki miażdżycowej jako strukturalne zmiany w naczyniu, polegające na akumulacji komórek
zapalnych i lipidów wewnątrz warstw naczynia, jak
również jako nadmierną akumulację macierzy międzykomórkowej. Ostatnie badania eksperymentalne dowodzą, iż rekrutacja leukocytów do ściany naczynia i ich migracja poprzez warstwę zaaktywowanego endotelium jest przyspieszana przez cząsteczki adhezyjne. Degradacja macierzy międzykomórkowej elementów błony wewnętrznej intimy
w czasie diapedezy komórek zapalnych może mieć
wpływ na zmniejszenie bariery ochronnej śródbłonka naczyniowego, zwiększać napływ protein i lipoprotein do wewnętrznych warstw naczynia. Dostające się do naczynia poprzez dysfunkcyjny śródbłonek komórki wchodzą w reakcje z elementami macierzy międzykomórkowej ściany naczynia, z utlenionymi LDL i zwiększają produkcję cytokin przez
zgromadzone w ścianie naczynia makrofagi [5].
Zmiany te rozwijają się w otyłości w związku
nie tylko ze złymi nawykami żywieniowymi czy też
brakiem aktywności fizycznej, ale w dużej mierze
są spowodowane predyspozycją genetyczną. Przemawia za tym przede wszystkim rodzinna skłonność do rozwoju otyłości. Dotychczas zidentyfikowano około sześć pojedynczych genów, których
48
Endokrynologia_17.indd
48
2007-01-02, 09:56
Bossowski A. i inni – Znaczenie ghreliny i obestatyny w molekularnym aspekcie rozwoju otyłości
mutacje zaburzają funkcją peptydów biorących
udział w szlaku przekaźnikowym leptynowo-melanokortykotropowym na poziomie podwzgórza.
Wśród nich wyróżnia się mutacje genów i receptora leptyny, proopiomelanokortyny, konwertazy prohormonalnej 1 oraz melanokortynowego receptora
typu 4 (Mc4r) [6].
Dotychczasowe badania wykazały, że otyłość
prosta to zespół wielogenowy, którego ekspresja
jest modulowana przez czynniki środowiskowe, a
także szereg zmodyfikowanych genów oddziałujących na siebie wzajemnie. Wśród takich, które są
dobrze poznane i odpowiedzialne za fenotyp otyłości, jest gen ghreliny. U ludzi ten 28-aminokwasowy peptyd oktaacetylowany w pozycji 3, kodowany przez cześć pierwszego i drugiego egzonu genu
preproghreliny wytwarzany jest w żołądku, pobudza łaknienie, powoduje przyrost masy ciała i jest
najsilniejszym stymulatorem wydzielania hormonu wzrostu [7]. W trakcie głodu dochodzi do wzrostu jego stężenia w surowicy krwi, a następnie stymulacji podwzgórza do syntezy i uwalniania neuropeptydu P i AGRP (aqouti related peptide). W efekcie dochodzi do redukcji wydatków energetycznych, zmniejszenia termogenezy w brunatnej tkance tłuszczowej oraz lipogenezy w wątrobie i tkance tłuszczowej. Z kolei AGRP unieczynnia receptor
Mc4, prowadząc do zahamowania anorektycznego
działania α-MSH i w efekcie zwiększenia łaknienia i przyrostu masy ciała. W odwrotny sposób po
przyjęciu pokarmu zachowuje się stężenie ghreliny
(zmniejsza się) i leptyny (zwiększa się), co w konsekwencji zahamowuje syntezę NPY oraz AGRP w
jądrze łukowatym podwzgórza, zwiększając także
syntezę peptydów o działaniu hamującym apetyt, tj.
α-MSH i przyczyniając się do ograniczenia poboru
pokarmów [8]. Wobec tego należy sądzić, iż regulacja przyjmowania pokarmów, odbywająca się przy
udziale między innymi ghreliny, może przedstawiać
istotne znaczenie w rozwoju otyłości, w której należałoby się spodziewać jej wzrostu. Badania naukowe dowiodły jednak tylko w jednej grupie badawczej takie wyniki, podczas gdy w pozostałych wartości stężeń tego peptydu na czczo u otyłych pacjentów zarówno u dzieci, jak i dorosłych były obniżone. O czym może to świadczyć? Otóż należy brać
pod uwagę wpływ czynników genetycznych, których rola w syntezie i uwalnianiu ghreliny wydaje się znacząca. Być może niedostateczne wydzielanie peptydu w grupie otyłych ma związek z obecnością mutacji w obrębie genu preproghreliny czy
też prawdopodobnie w samym jego receptorze [9].
Obecność bowiem receptora GHS (growth hormone secretague receptor – GHSR) stwierdzono nie
tylko w podwzgórzu i przysadce, ale także w tarczycy, nadnerczach, jajniku, jądrach, tkance tłuszczowej, mięśniach szkieletowych, sercu, płucach,
węzłach chłonnych czy skórze [10, 11]. Zidentyfikowano dwa podtypy receptora GHS, typ 1a i 1b,
z których tylko pierwszy wykazywał aktywność
biologiczną [12]. W chwili obecnej poza dość dobrze poznanym wpływem ghreliny poprzez receptor GHS w podwzgórzu niewiele wiadomo o jego
efektach metabolicznego działania w tkankach obwodowych, w tym tarczycy. Przedstawione dotychczas w literaturze dane dotyczą obecności siedmiu
różnych mutacji pojedynczych nukleotydów w egzonie 1 i 2 genu kodującego region GHSR zarówno
u osób z nadwagą lub otyłością, jak również wśród
osób z prawidłową masą ciała, które jednak występowały w podobnej częstości. W przedstawionych
wynikach brakowało natomiast określenia zależności pomiędzy powyższymi polimorfizmami a zaburzeniami gospodarki lipidowej, węglowodanowej czy nadciśnieniem tętniczym, które są powikłaniami związanymi z otyłością [13]. Zdecydowanie szersze badania wykonano w odniesieniu do sekwencji genu preprogreliny, uzyskując trzy jej różne warianty, przy czym dwie dotyczyły egzonu 2, tj.
mutacje Arg51Gln i Leu72Met, a jedna znajdowała się w obrębie intronu. Pierwsza z nich obejmowała zastąpienie pojedynczej zasady G346A i znajduje się w kodonie 28 dojrzałej ghreliny. Mutacja
w aminokwasie 51, prowadząca do zmiany Arg na
Gln, jest przyczyną zaburzenia prawidłowego funkcjonowania endoproteazy oraz syntezy niewłaściwej pod względem aktywności cząsteczki dojrzałej ghreliny. Wariant ten występował z częstością
6,3% u badanych z otyłością [9]. W przypadku mutacji Leu72Met znajdującej się w obszarze poza regionem kodowania cząsteczki ghreliny stwierdzono jej obecność w większej ilości u otyłych, wiążąc
ten fakt z występowaniem otyłości w młodym wieku [14]. Ostatni wariant G274A dotyczył intronu,
niekodującego regionu genu preproghreliny, który
dotyczył dwóch osób z otyłością. Badania przeprowadzone przez Ukkola i wsp. na grupie 3004 osób
w trzech programach naukowo-badawczych: QFS
(Quebec Family Study), SOS (Swedish Obese Subjects Study) i HERITAGE (Heritage Family Study)
dotyczyły poszukiwania związku pomiędzy występowaniem określonego genotypu a pojawieniem się
fenotypu otyłości w oparciu o gen preproghreliny
[15]. Wykazano między innymi znamiennie niższe
49
Endokrynologia_17.indd
49
2007-01-02, 09:56
Praca przeglądowa
Endokrynol. Ped., 5/2006;4(17):47-53
stężenie ghreliny u nosicieli mutacji Arg51Gln w
porównaniu z osobami, u których mutacja nie występowała. Nie znaleziono bezpośredniej zależności
pomiędzy mutacją Arg51Gln a fenotypem otyłości.
Dodatkowo określano częstość występowania genotypów Leu72Leu, Leu72Mat i Met72Met w cząsteczce preproghreliny w odniesieniu do BMI (body
mass index), poziomu trójglicerydów i ryzyka wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych. Stwierdzono, że genotyp Met72Met w grupie badanych
wiązał się z występowaniem mniejszych wartości
BMI oraz mniejszą zawartością tkanki tłuszczowej.
U osób z takim genotypem obserwowano natomiast
wyższe stężenia ghreliny w porównaniu z osobami
z genotypem Leu72Leu i Leu72Met. Dodatkowo
nosiciele Met72 byli mniej narażeni na wystąpienie
nadciśnienia tętniczego i powikłań sercowo-naczyniowych związanych z otyłością, co przemawiać
może za działaniem ochronnym allelu Met72 w obrębie preproghreliny. W przypadkach zaś genotypu
Leu72Leu obserwowano zwiększenie tkanki tłuszczowej szczególnie trzewnej oraz pozytywną korelacją ze stężeniem trójglicerydów. Dodatkowo osoby te były w większym stopniu narażone na wystąpienie udaru mózgu i choroby niedokrwiennej serca. Zdaniem Korbonits i wsp. nosicielstwo mutacji
Leu72Met może być odpowiedzialne nie tylko za
rozwój otyłości, ale także cukrzycy u młodych osób
w związku ze zmniejszonym wydzielaniem insuliny podczas pierwszej fazy doustnego testu obciążenia glukozą [16]. Inni autorzy podkreślają także związek polimorfizmu Arg51Gln w rozwoju cukrzycy typu 2 i nadciśnienia tętniczego [17]. Homozygoci z 51Gln wykazują większe BMI, mniejsze
stężenie IGF-1 i większe HbA1c. U otyłych z nosicielstwem mutacji allelu 51Gln poziomy ghreliny
są mniejsze i u nich znacznie częściej dochodzi do
rozwoju cukrzycy typu 2.
Ważną rolę w regulacji masy ciała odgrywa niedawno odkryty przez badaczy Uniwersytetu Standford w USA 23-aminokwasowy peptyd będący częścią preproghreliny i syntetyzowany w żołądku,
zwany obestatyną. Pochodzący ze wspólnego prekursora co ghrelina czyli preprogrelina oddziałuje na receptor orfanowy GPR39. Reakcja nim wywoływana jest jednak przeciwna do powodowanej
ghreliną i dotyczy efektu anorektycznego, prowadząc do zmniejszenia stymulacji łaknienia, opróżnienia żołądka i osłabienia kurczliwości jelit, a w
końcu obniżenia masy ciała [18].
Powyższe analizy wskazują na istotną rolę podłoża molekularnego w rozwoju otyłości. Waż-
nym zagadnieniem wydaje się wykazanie zależności działania ghreliny i obestatyny na czynność osi
przysadkowo-tarczycowej oraz ich wzajemne relacje w schorzeniach tarczycy, przebiegających z otyłością i bez niej. Stanowi to wręcz dziewiczy obszar w polu naukowym, szczególnie w odniesieniu
do różnych stanów klinicznego wyrównania hormonalnego gruczołu tarczowego.
Schorzenia tarczycy przebiegają ze zmianami
masy ciała, w nadczynności tarczycy dochodzi do
obniżenia tej masy, zaś w niedoczynności obserwuje się jej wzrost. Niewiele jest danych epidemiologicznych dotyczących zmian masy ciała u pacjentów z prawidłową funkcją tarczycy. Nyrnes i wsp.
obserwowali w swoich badaniach u pacjentów monitorowanych przez siedem lat pozytywne zależności pomiędzy BMI a stężeniem TSH, podkreślając
ścisły związek zmian stężeń hormonów tarczycy w
odniesieniu do masy ciała i zawartości tkanki tłuszczowej [19]. Fakt ten wiąże się z obecnością receptorów dla TSH i hormonów tarczycy w tkance tłuszczowej, co tym samym może zwiększać lub zmniejszać aktywność przemian lipidowych w zależności
od stanu klinicznego w gruczole tarczowym [20].
Dochodzi bowiem do pobudzenia procesów lipolizy bądź lipogenezy, co lokalnie jest związane z aktywacją postreceptorowych sygnałów noradrenergicznych lub adrenergicznych. Seri i wsp. wykazali, że u 98 kobiet, które w ciągu sześciu miesięcy zmniejszyły ok. 10% masy ciała, dochodziło do
istotnego obniżenia TSH [21]. Mechanizm odpowiedzialny za tę zależność nie jest do końca znany,
być może wynika to z uwalniania rezystyny, adiponektyny, visfatyny czy leptyny przez tkankę tłuszczową [22, 23]. Poziom tej ostatniej w świetle obecnej wiedzy zależy od ilości tkanki tłuszczowej, natomiast sama leptyna może stymulować in vitro
biosyntezę TSH [24]. Wykazano ponadto możliwość jednoczesnego wydzielania leptyny i TSH zarówno u dzieci, jak i dorosłych [25, 26]. W siedmioletniej obserwacji klinicznej u pacjentów ze zwiększonym wskaźnikiem masy ciała wykazano także
wzrost stężenia TSH.
W związku z tym ostatnio coraz częściej podkreśla się wpływ subklinicznych zaburzeń funkcji gruczołu tarczowego na wzrost śmiertelności z powodu chorób układu krążenia. Przykładem jest subkliniczna niedoczynność tarczycy, określona jako podwyższenie poziomu TSH przy prawidłowych poziomach hormonów tarczycy, które mogą przebiegać z
dyslipidemią i zwiększonym ryzykiem zapadalności na chorobę niedokrwienną serca. Dane z litera-
50
Endokrynologia_17.indd
50
2007-01-02, 09:56
Bossowski A. i inni – Znaczenie ghreliny i obestatyny w molekularnym aspekcie rozwoju otyłości
tury wykazały, że u osób z subkliniczną niedoczynnością tarczycy występuje wyższy odsetek pacjentów z nadciśnieniem, hipertriglicerydemią, podwyższonym wskaźnikiem cholesterol/HDL i otyłością niż w grupie zdrowych z eutyreozą [27]. Podwyższone natomiast stężenie cholesterolu w jawnej
niedoczynności tarczycy stanowi silny substrat dla
stresu oksydacyjnego i zwiększa jednocześnie podatność na oksydację cząsteczki LDL, która może
mieć szkodliwy wpływ na komórki śródbłonka, doprowadzając do rozwoju miażdżycy. Leczenie w tej
sytuacji L-tyroksyną, doprowadzające do eutyreozy i stopniowej poprawy klinicznej, także powodowało spadek cholesterolu, trójglicerydów i LDL.
W grupie tej po uzyskaniu eutyreozy nie obserwowano zależności pomiędzy stężeniem TSH a insulinowrażliwością ani stężeniem trójglicerydów na
czczo, natomiast wykazano dodatnią korelację ze
stężeniem LDL. Efekt ten zmieniał się w zależności
od wrażliwości na insulinę – był nieobecny u osób z
prawidłową insulinowrażliwością i silnie dodatni u
osób z opornością na insulinę [28].
Natomiast w subklinicznej nadczynności tarczycy, definiowanej jako obniżone stężenie TSH przy
prawidłowych poziomach hormonów tarczycy będącej czynnikiem ryzyka migotania przedsionków,
profil lipidowy jest zazwyczaj prawidłowy. Opisywano tu jednak obniżone wartości HDL w osoczu,
co wynikało ze zwiększonej aktywności lipazy wątrobowej, która przekształca HDL2 do HDL3 i remodeluje cząstki HDL. W jawnej zaś nadczynności tarczycy obniżonemu lub prawidłowemu HDL
towarzyszy obniżony całkowity cholesterol i LDL.
Hormony tarczycy mogą pobudzać aktywność reduktazy HMG-CoA, kluczowego enzymu biosyntezy cholesterolu, której mRNA HMG-CoA oznaczane w komórkach jednojądrzastych są podwyższone
[29]. Olbrzymie przyspieszenie przemiany LDL powoduje ostatecznie zmniejszenie stężenia cholesterolu i LDL w osoczu. W niedawno przeprowadzonych badaniach wykazano, że tkanka tłuszczowa
zlokalizowana na udach i brzuchu ma dużo większy udział niż zapasy tłuszczu z innych obszarów
w przyspieszonej lipolizie w nadczynności tarczycy oraz że są one oporne na działanie insuliny. Przemiany w tkance lipidowej pod wpływem hormonów
tarczycy wiążą się także z uwalnianiem przez same
adipocyty białek regulujących przemiany energetyczne ustroju. Zaobserwowano bowiem w nadczynności tarczycy istotny wzrost stężenia adiponektyny i rezystyny wraz z ich dodatnimi korelacjami z fT3 i fT4 oraz ujemnymi z TSH, przy niezmie-
nionym poziomie leptyny w odniesieniu do stopnia wyrównania hormonalnego [22]. Zdaniem Zimmermann-Belsing i wsp. w chorobie Gravesa-Basedowa gdzie dochodzi do spadku masy tłuszczowej, wykazano obniżenie poziomu leptyny, który
istotnie wzrósł po 12-miesięcznej terapii tyreostatykiem [30]. Autorzy ci w innym doniesieniu wykazali także wpływ leczenia nadczynności tarczycy powodujący wzrost BMI na obniżenie stężenia
IGF-1, IGF-1 i IGFPB-3 [31]. Doniesienia te przemawiają za wpływem nadmiaru hormonów tarczycy na czynność osi GH-IGF-1 oraz uwalniane przez
tkankę tłuszczowa białka regulatorowe przemian
metabolicznych. Interesujące doniesienie przedstawiają Wahrenberg i wsp. badając zdolność sekrecyjną tkanki tłuszczowej uzyskanej po podskórnej
biopsji od pacjentów z chorobą Gravesa-Basedowa
względem aktywności procesu immunologicznego
[32]. Wykazano bowiem, że proces autoimmunologiczny tarczycy uczestniczy w regulacji uwalniania
cytokiny 6 przez tkankę tłuszczową, nie powodując przy tym wzrostu uwalniania TNF-α czy PAI-1
(plasminogen activator inhibition-1). Wydaje się zatem prawdopodobna możliwość występowania zależności pomiędzy parametrami aktywności procesu immunologicznego u pacjentów z chorobą Gravesa-Basedowa a wskaźnikami uwalnianymi przez
tkankę tłuszczową, lipidami surowicy krwi czy też
niedawno poznanymi peptydami uwalnianymi z żołądka (ghreliną, obestatyną) i polimorfizmem w ich
receptorach oraz preproghrelinie. Gimenez-Palop i
in. wykazali obniżony poziom ghreliny u pacjentów
z nieleczoną nadczynnością tarczycy przy jej sukcesywnym wzroście w trakcie leczenia przeciwtarczycowego tiamazolem, obserwując ponadto istotną zależność pomiędzy poziomem ghreliny a insulinoopornością w tej grupie pacjentów [33, 34]. Zdaniem Caminos i wsp. zmiany poziomu hormonów
tarczycy mają istotny wpływ na stopień ekspresji
genu ghreliny, uzyskując podwyższony jej poziom
w niedoczynności, a obniżony w nadczynności gruczołu tarczowego [35].
Wykazanie zależności pomiędzy parametrami
procesu immunologicznego a zachodzącymi przemianami metabolicznymi w nadczynności czy niedoczynności tarczycy może pozwolić na lepsze poznanie patologicznych przemian wewnątrzustrojowych, będących przyczyną hamowania lub stymulacji osi podwzgórze–przysadka–tarczyca. Wykorzystanie metod stymulacji i hodowli komórek
pęcherzykowych tarczycy może umożliwić ocenę
ekspresji receptorów ghreliny (GHSR) czy obesta51
Endokrynologia_17.indd
51
2007-01-02, 09:56
Praca przeglądowa
Endokrynol. Ped., 5/2006;4(17):47-53
tyny (GPR39) oraz markerów immunologicznych w
tkance gruczołu tarczowego przed i po stymulacji
TSH czy też IL-1, IL-6 i PHA. Połączenie tych wzajemnych zależności w przebiegu schorzeń tarczycy
przebiegających z otyłością lub bez niej stanowi
właściwy kierunek w poszukiwaniu czułych wskaź-
ników aktywności procesu chorobowego. Wczesne
ich wykrycie będzie być może pomocne w prewencji rozwoju nadmiernych przyrostów masy ciała,
prowadzących do otyłości w schorzeniach tarczycy
i ograniczy związane z tym powikłania sercowo-naczyniowe.
PIŚMIENNICTWO/REFERENCES
[1]
[2]
[3]
[4]
[5]
[6]
[7]
[8]
[9]
[10]
[11]
[12]
[13]
[14]
[15]
[16]
[17]
[18]
[19]
[20]
[21]
[22]
[23]
[24]
Reiner T., Kiess W., Kapellen T., Ander W.: Insulin sensitivity among obese children and adolescents, according to degree of
weight loss. Pediatrics, 2004:114, 1569–1573.
Weiss R., Dziura J., Burgert T.S. et al.: Obesity and the metabolic syndrome in children and adolescents. N. Eng. J. Med.,
2004:350, 2362–2374.
Reiner T., Ander W., Kapellen T. et al.: Clinical characteristics of type 2 diabetes mellitus in overweight European Caucasian
adolescents. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes, 2005:113, 167–170.
Pankow J.S., Jacobs D.R. Jr., Steinberger J. et al.: Insulin resistance and cardiovascular disease risk factors in children of
parents with the insulin resistance (metabolic) syndrome. Diabetes Care, 2004:27, 775–780.
Głowińska B., Urban M., Bossowski A., Szczepańska-Kostro J.: Endothelial dysfunction in children and adolescents with
obesity and hypertension. Assessment based on cell adhesion moleculelevels. Kardiol. Pol., 2001:1, 35–43.
Cummings D.E., Schwartz M.W.: Genetics and pathophysiology of human obesity. Ann. Rev. Med., 2003:54, 453.
Kojima M., Hosoda H., Date Y. et al.: Ghrelin is a growth hormone releasing acylated peptide from stomach. Nature, 1999:
402, 656.
Woods S.C., Seeley R.J.: Understanding the physiology of obesity review of recent developments in obesity research. Int. J.
Obes., 2002:26, 88.
Ukkola Q., Ravussin E., Jacobson P. et al.: Mutations in the preproghrelin/ghrelin gene associated with obesity in humans. J.
Clin. Endocrinol. Metab., 2001:86, 3996.
Muccioli G., Ghe C., Ghino M.C. et al.: Specific receptors for synthetic GH secretagogues in the human brain and pituitary
gland. J. Endocrinol., 1998:157, 99.
Papotti M., Ghe C., Cassoni P. et al.: Growth for mone secretagogue binding sites in peripheral human tissues. J. Clin.
Endocrinol. Metab., 2000:85, 3803.
Howard A.D., Feighner S.D., Cully D.F. et al.: A receptor in pituary and hipothalamus that functions in growth hormone
release. Science, 1996:273, 974.
Wang H., Geller F., Dempfle A. et al.: Ghrelin receptor gene: identification of several sequence variants in extremly obese
children and adolescents, healthy normal-weight and underweight students, and children with short normal stature. J. Clin.
Endocrinol. Metab., 2004:89,157.
Hosoda H., Kojima M., Mizushima T. et al.: Structural divergence of human ghrelin. Indentification of multiple ghrelin-derived
molecules produced by posttranslational proccesing. J. Biol. Chem., 2003:278, 64.
Ukkola Q., Ravussin E., Jacobson P. et al.: Role of ghrelin polymorphisms in obesity based on three different studies. Obes.
Research., 2002:8, 782.
Korbonits M., Gueorguiev M., O’Grady E. et al.: A variation in the ghrelin gene increases weight and decreases insulin
secretion in tall, obese children. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2002:87, 4005.
Póykkó S., Ukkola O., Kauma H. et al.: Ghrelin Arg51Gln mutation is a risk factor for type 2 diabetes and hypertension in a
random sample of middle-aged subjects. Diabetologia, 2003:46, 455.
Zhang J.V., Ren P.G., Avsian-Kretchmer O. et al.: Obestatin, a peptide encoded by the ghrelin gene, opposes ghrelin’s effects
on food intake. Science, 2005:11, 996–999.
Nyrnes A., Jorde R., Sundsfjord J.: Serum TSH is positively associated with BMI. Inter. J. Obes., 2006:30, 100.
Kershaw E.E., Flier J.S.: Adipose tissue as an endocrine organ. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2004:89, 2548.
Sari R., Balci M.K., Altunbas H. et al.: The effect of body weight loss on thyroid volume and function in obese women. Clin.
Endocrinol., 2003:59, 258.
Yaturu S., Prado S., Grimes S.R.: Changes in adipocyte hormones leptin, resistin and adiponectin in thyroid dysfunction. J.
Cell. Biochem., 2004:15, 93.
Fukuhara A., Matsuda M., Nishizawa M. et al.: Visfatin: a protein secreted by visceral fat that mimics the effects of insulin.
Science, 2005:307, 426–430.
Ortiga-Carvalho T.M., Oliveira K.J., Soares B.A. et al.: The role of leptin in the regulation of TSH secretion in the fed state: in
vivo and in vitro studies. J. Endocrinol., 2002:174, 121.
52
Endokrynologia_17.indd
52
2007-01-02, 09:56
Bossowski A. i inni – Znaczenie ghreliny i obestatyny w molekularnym aspekcie rozwoju otyłości
[25] Ghizzoni L., Mastorakos G., Ziveri M. et al.: Interactions of leptin and thyrotropin 24-h secretory profiles in short normal
children. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001:86, 2065.
[26] Mantzoros C.S., Ozata M., Negrao A.B. et al.: Synchronicity of frequently sampled thyrotropin (TSH) and leptin concentrations
in healthy adults and leptin-deficient subjects: evidence for possible partial TSH regulation by leptin in humans. J. Clin.
Endocrinol. Metab., 2001:86, 3284.
[27] Luboshitzky R., Aviv A., Herer P. et al.:. Risk factors for cardiovascular disease in women with subclinical hypothyroidism.
Thyroid, 2002:12, 421–425.
[28] Bakker S.J., Maaten J.C., Popp-Snijders C. et al.: The relationship between thyrotropin and low density lipoprotein cholesterol
is modified by insulin sensitivity in euthyroid subjects. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001:86,1206–1211.
[29] Ness G.C., Dugan R.E., Lakshmanan M.R. et al.: Stimulation of hepatic-hydroxy-methyl-glutaryl Coenzyme A reductase
activity in hypophysectomizes rats by L-triiodothyronine. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1973:70, 3839.
[30] Zimmermann-Belsing T., Dreyer M., Holst J.J. et al.: The relationship between the serum leptin concentrations of thyrotoxic
patients during traetment and their total fat mass is different from that of normal subjects. Clin. Endocrinol., 1998:49, 589.
[31] Zimmermann-Belsing T., Juul A., Juul Holst J. et al.: The insulin-like growth axis in patients with autoimmune thyrotoxicosis:
effect of antithyroid drug treatment. Growth. Horm. IGF. Res., 2004:14, 235.
[32] Wahrenberg H., Wennlund A., Hoffstedt J.: Increased adipose tissue secretion of interleukin-6, but not of leptin, plasminogen
activator inhibitor-1 or tumor necrosis factor alpha, in Graves’ hyperthyroidism. Eur. J. Endocrinol., 2002:146, 607.
[33] Gimenez-Palop O.: Circulating ghrelin in thyroid dysfunction is related to insulin resistance and not to hunger, food intake or
anthropometric changes. Eur. J. Endocrinol., 2005:153, 73–79.
[34] Rojdmark S.: Hunger-satiety signals in patients with Graves’ thyrotoxicosis before, during and after long-term pharmacological
treatment. Endocrine., 2005:27, 55–61.
[35] Caminos JE.: Influence of thyroid status and growth hormone deficiency on ghrelin. Eur. J. Endocrinol., 2002:147, 159–163.
53
Endokrynologia_17.indd
53
2007-01-02, 09:56