BezpieczeĘstwo stosowania Fluorochinolonów w aspekcie

&ARM0RZEGL.AUK†
COPYRIGHT‚'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO)33.†
"EZPIECZEÊSTWOSTOSOWANIAFLUOROCHINOLONÌW
WASPEKCIENIEPO˜’DANYCHREAKCJIFOTOUCZULAJ’CYCH
3AFETYOFFLUOROQUINOLONESINRELATIONTOPHOTOTOXICREACTIONS
!RTUR"EBEROK%WA"USZMAN
+ATEDRAI:AKŒAD#HEMIII!NALIZY,EKÌW7YDZIAŒ&ARMACEUTYCZNYgL’SKIEGO5NIWERSYTETU-EDYCZNEGO
W+ATOWICACH
+IEROWNIK%WA"USZMAN
Streszczenie:
Fluorochinolony zostały wprowadzone do lecznictwa w latach 80 XX wieku i należą do grupy związków
o szerokim spektrum działania przeciwbakteryjnego. Do
działań niepożądanych tej grupy leków zalicza się zaburzenia ze strony układu pokarmowego, sercowo-naczyniowego, ośrodkowego układu nerwowego oraz rozwój
reakcji fotouczulających (reakcje fotoalergiczne i fototoksyczne) prowadzący do uszkodzeń narządu wzroku i skóry. Nowsze pochodne fluorochinolonów należą
do związków o większej aktywności farmakologicznej
o lepszych właściwościach farmakokinetycznych, ale
i o większej zdolności do wywoływania działań fototoksycznych. Fototoksyczność zależna jest od stężenia,
struktury fluorochinolonów oraz dawki promieniowania
UV. Ten typ reakcji zwązany jest głównie z obecnością
atomu fluoru lub chloru w pozycji 6 i 8. Obecność grupy
metoksylowej w ten samej pozycji skutkuje fotostabilnością. Fototoksyczność fluorochinolonów związana jest
z produkcją reaktywnych form tlenu (głównie tlen singletowy i ponadtlenki) przy jednoczesnej ekspozycji na promieniowanie UV-A. Dalsze badania nad fototoksycznością fluorochinolonów są konieczne w celu ograniczenia
rozwoju ich niepożądanych działań fototoksycznych.
Abstract:
The fluoroquinolone antibiotics were introduced to clinical
therapy from the 1980s and are effective against a broad
spectrum of bacterial spieces. Adverse effects beyond
gastrointestinal, central nervous system, cardiovasculary
system toxicity, photosensitivity (photoallergic and phototoxic reactions) with skin and eye damage. The newer
fluoroquinolones are generally more potent antimicrobial
agents with more desirable pharmacokinetic properties
and improved activity, but there has also been an icrease in
the incidence or severity of phototoxicity. The phototoxicity depends on their chemical structure, concentration,
UV radiation dose. This type of reactions is mostly influenced by halogenation (fluorination, chlorination) of the 6
and 8-position. A methoxy group at this position confers
photostability. The fluoroquinolones phototoxic reactions
are assoociated with formation of reactive oxygen species
(mainly singlet oxygen and superoxides) in humans when
exposed to UVA sunlight. Further trials on fluoroquinolones phototoxicity are required to restrict their dangerous
phototoxic side effects.
Keywords: fluoroquinolones, photosensivity, photoallergy, phototoxicity, fluoroquinolones side effects
Słowa kluczowe: fluorochinolony, reakcje fotouczulające, fotoalergia, fototoksyczność, działania niepożądane
fluorochinolonów
Bezpieczeństwo i tolerancja stosowanych w lecznictwie środków farmaceutycznych są bardzo ważne zarówno
z punktu widzenia osoby przyjmującej lek, jak i zlecającej
terapię. Ze stosowaniem wielu leków, w tym także fluorochinolonów, wiążą się ogromne korzyści terapeutyczne, ale
i także wielka odpowiedzialność.
Fluorochinolony stanowią grupę syntetycznych antybiotyków stosowanych w leczeniu infekcji nerek, dróg moczowych, układu oddechowego, a także w okulistyce i dermatologii [1,2].
‡ŸRAi-yl®uŸJ®l-t-ylMechanizm działania fluorochinolonów polega na hamowaniu syntezy DNA w komórkach bakteryjnych poprzez inhibicyjny wpływ na aktywność topoizomeraz DNA:
topoizomerazy typu II (gyraza DNA) i topoizomerazy
typu IV odpowiedzialnych za replikację, transkrypcję, naprawę i rekombinację bakteryjnego DNA. Skutkiem tego
jest rozluźnienie struktury i zwiększenie przestrzeni zajmowanej przez DNA w komórce bakteryjnej. Leki te ha-
&ARM0RZEGL.AUK
mują tworzenie kompleksu między DNA a gyrazą DNA
i topoizomerazą typu IV [1,3]. Aktywność wobec bakterii
Gram (-) związana jest z inhibicją gyrazy DNA, zaś wobec
Gram (+) - z inhibicją topoizomerazy [4].
Fluorochinolony penetrują do komórki bakterii Gram (-)
za pośrednictwem dwóch mechanizmów. Pierwszy, zależny
od poryn – białek transportowych tworzących kanały dla
różnego rodzaju substancji, prowadzi do szybkiej kumulacji
substancji leczniczej w komórce bakteryjnej. Drugi, zależny
od lipopolisacharydów, związany jest z chelatowaniem jonów magnezu w błonie komórkowej. W przypadku bakterii
Gram (+), penetracja zależna jest od stopnia hydrofobowości cząsteczki fluorochinolonu [3].
Niektóre bakterie, w szczególności bakterie Gram (+), posiadają zdolność do zwiększonego wypompowywania leku z komórki (mutacje wypływu), co przy licznych chromosomalnych
mutacjach w genach kodujących gyrazę DNA i topoizomerazę
IV stanowi główną przyczynę rozwijającej się oporności bakteryjnej [3,5]. Należy jednak zaznaczyć, iż unikalny mechanizm
działania przeciwbakteryjnego, będący wynikiem hamowania
aktywności topoizomerazy II i IV, może być jednym z czynników ograniczających rozwój oporności na tę grupę leków [3].
¤‡Ÿ+-qR¸y|²ÉŸulÖJ®¬Ÿ7¥J|ªÔŸAiRulA®yԟ
-ŸJ®l-t-ylRuŸ‚–®RAlª7-p R–¬oy¬u
Fluorochinolony są pochodnymi kwasu nalidyksowego
(niefluoropodstawiona pochodna 4-chinolonu) o wąskim
spektrum działania przeciwbakteryjnego [3].
Podstawowa jednostka strukturalna fluorochinolonów
została przedstawiona na rys.1 [3]. Z punktu widzenia farmakologicznego i toksykologicznego modyfikacje chemiczne dotyczą pozycji 1, 7 i 8 [1,6] – Tabela I.
Wśród funkcjonalnie koniecznych elementów strukturalnych, warunkujących przeciwbakteryjną aktywność fluorochinolonów, wyróżnia się obecność podstawnika przy azocie
(R1= alkil, cykloalkil, układ aromatyczny), wiązania nienasyconego przy C2 i C3 oraz obecność grupy karboksylowej
w pozycji 3 i karbonylowej w pozycji 4. Grupa karboksylowa
i karbonylowa umożliwia wiązanie fluorochinolonu do pojedynczej nici DNA za pośrednictwem wiązań wodorowych
[3,7]. Obecność fluoru w pozycji 6 prowadzi do wzrostu
aktywności wobec bakterii Gram (+) poprzez wzrost inhibicyjnego wpływu na bakteryjną gyrazę DNA. Występowanie w strukturze fluorochinolonów różnych podstawników
w pozycji 7 zwiększa siłę i zakres działania w stosunku do
bakterii Gram (-) i Pseudomonas aeruginosa (podstawnik
piperazynowy w ciprofloksacynie czy metylopiperazynowy
w lomefloksacynie) oraz Gram (+) (podstawnik pirolidynowy w gemifloksacynie) [3,6,7]. Bicykliczny aminowy łańcuch boczny w tej pozycji prowadzi do zwiększenia właściwości lipofilowych (moksifloksacyna) w porównaniu do
O
COOH
F
R7
R8
N
R1
Rys. 1. Podstawowa jednostka strukturalna fluorochinolonów
innych fluorochinolonów, a co za tym idzie powoduje lepsze
wchłanianie i wnikanie do tkanki [3].
¡‡ŸRyR–-AoRŸ_¥|–|Aily|q|y}ª
Ze względu na różną aktywność przeciwbakteryjną oraz
budowę chemiczną fluorochinolony można podzielić na
cztery generacje [4,6,8]:
I generacja (pochodne 4-chinolonu, nie zawierające fluoru): kwas nalidyksowy, kwas pipemidowy, cinoksacyna
o umiarkowanym działaniu wobec bakterii Gram (-).
II generacja: ciprofloksacyna, ofloksacyna, lomefloksacyna, norfloksacyna, pefloksacyna, lewofloksacyna,
fleroksacyna, enoksacyna o rozszerzonej aktywności
wobec bakterii Gram (-) i atypowym patogenom (m.in.
Pseudomonas aeruginosa).
III generacja: sparfloksacyna, grepafloksacyna, gatifloksacyna o rozszerzonej aktywności wobec bakterii Gram
(-) i większej aktywności wobec Gram (+) w porównaniu do II generacji
IV generacja: klinafloksacyna, moksifloksacyna, trowafloksacyna, gemifloksacyna, tosufloksacyna oraz prulifloksacyna (prolek, nowa pochodna, niedawno zarejstrowana)
o dużej aktywności wobec bakterii Gram (+) i beztlenowcom
przy jednoczesnej aktywności wobec bakterii Gram (-).
`‡Ÿ®l-t-yl-ŸylR‚|¸ÔJ-yR
Fluorochinolony, podobnie jak inne leki przeciwbakteryjne obarczone są licznymi działaniami niepożądanymi,
których występowanie zależne jest od dawki i budowy chemicznej. Dotyczą one zaburzeń ze strony układu:
Pokarmowego (2-20% pacjentów stosujących fluorochinolony) – wymioty, biegunka, ból brzucha, zaburzenia
smakowe, anoreksja [1,6]
Nerwowego (1-2% pacjentów stosujących fluorochinolony) – zawroty i bóle głowy, senność, rzadziej niepokój,
majaczenie, dezorientacja, psychozy, ataki padaczkowe
(szczególnie podczas stosowania fluorochinolonów
z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi i teofliliną).
W porównaniu do innych leków przeciwbakteryjnych
prawdopodobieństwo powstania ośrodkowych działań
niepożądanych jest większe o około 10% [1,4,6]
Sercowo-naczyniowego – wydłużenie odcinka QT, arytmia [1,6,9]
Mięśniowo-szkieletowego – zapalenie i zerwanie ścięgna [1,4,6,9]
Moczowego – uszkodzenie nerek [1,6]
Wydzielania wewnętrznego – zaburzenia homeostazy
glukozy [1,4].
Istnieje związek pomiędzy kardiotoksycznym działaniem fluorochinolonów a budową chemiczną. Obecność
grupy aminowej czy metylowej potęguje toksyczność
skierowaną na układ sercowo-naczyniowy. Obecność podstawnika w pozycji 1 i 7 determinuje interakcje z teofiliną oraz warunkuje antagonizm w stosunku do receptorów
GABA-ergicznych, co może być przyczyną silnego pobudzenia ośrodkowego układu nerwowego i napadów drgawek [1,7].
COPYRIGHT‚'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO)33.†
Do działań niepożądanych fluorochinolonów zalicza się
także toksyczny wpływ na narząd wzroku i skórę. W obrębie
oka stwierdzono:
Siatkówka – zmiany degeneracyjne, martwicze, uszkodzenie pręcików i słupków, w ciężkich przypadkach
utrata wzroku, wakuolizacja i rozrost nabłonka barwnikowego siatkówki (RPE) [10,11,12]
Rogówka – odkładanie złogów – precypitatów (około
17% pacjentów stosujących fluorochinolony) [3,10,11]
Naczyniówka – stany zapalne [4,10].
W obrębie skóry – stany zapalne, wysypka, świąd, fotodermatozy, martwica naskórka [4,11,13].
Działanie to prowadzi do fototoksycznego uszkodzenia
fibroblastów skóry, licznych fotodermatoz, oparzeń słonecznych, zmian degeneracyjnych siatkówki (uszkodzenie
i apoptoza warstwy komórek fotoreceptorowych) czy zmian
barwnikowych powiek [3,6,12,17,18]. U zwierząt doświadczalnych (myszy) obserwuje się między innymi rumień
i obrzęk uszu [17]. Większość fototoksycznych działań niepożądanych ustępuje po zakończeniu terapii [14].
Za najbardziej fototoksyczną pochodną fluorochinolonów uważa się lomefloksacynę (6%-10% pacjentów stosujących fluorochinolony), zaś za najmniej fototoksyczną
- moksifloksacynę [1,2]. Szereg aktywności fototoksycznej
fluorochinolonów przedstawia się następująco (od najbardziej do najmniej aktywnych) [1,6,14]:
^‡ŸR-pAoRŸ\| |¥A®¥q-oÔAR
Fluorochinolony cechuje różna aktywność fotouczulająca (około 2% leczonych tą grupą leków). Jest ona zależna
od stężenia, struktury fluorochinolonów oraz dawki promieniowania UV [1,14,15]. Wyróżnia się dwa typy reakcji
fotouczulających związanych ze stosowaniem fluorochinolonów: reakcje fotoalergiczne oraz fototoksyczne [1,3].
^‡‡ŸR-pAoRŸ\| |-qR–alA®yR
Przypuszcza się, iż rozwój reakcji fotoalergicznych następuje wskutek kowalencyjnego wiązania leku do białek
podczas jednoczesnej ekspozycji na promieniowanie UV, co
inicjuje zależną od limfocytów T odpowiedź immunologiczną [8]. Wyniki badań wskazują na udział komórek Langerhansa skóry w rozwoju reakcji fotoalergicznych. Zaobserwowano, że pod wpływem promieniowania UV dochodzi
do powstania kompleksu między komórkami Langerhansa
a fluorochinolonami. Powstały kompleks pełni funkcję antygenu dla limfocytów T i generuje odpowiedź układu immunologicznego [8,16]. Bazując na doniesieniach klinicznych
i eksperymentalnych, za najbardziej fotoalergizujące pochodne
fluorochinolonów uważa się enoksacynę oraz fleroksacynę [8].
Reakcje fotoalergiczne skierowane są głównie na skórę.
Prowadzą do licznych schorzeń dermatologicznych w postaci stanów zapalnych czy martwicy naskórka [11,13].
^‡‡‡Ÿ'‚t¬ªŸ‚|J˜ -ªylp}ªŸy-Ÿªt-²Alª|k
²AlŸ\| |-qR–alA®yR
W przypadku reakcji fotoalergicznych podstawnik piperazynylowy lub metylopiperazynylowy w pozycji 7 pod
wpływem promieniowania UV ulega degradacji, która umożliwia połączenie się cząsteczki fluorochinolonu z komórkami
Langerhansa i wytworzenie alergenów, co w konsekwencji
indukuje odpowiedź układu immunologicznego [9,16].
^‡¤‡ŸR-pAoRŸ\| | |p˜¬A®yR
Reakcje fototoksyczne cechuje złożony i wieloczynnikowy mechanizm działania. W przeciwieństwie do reakcji
fotoalergicznych, reakcje fototoksyczne występują częściej
i nie wymagają wcześniejszego kontaktu z lekiem [1].
Strukturami najbardziej narażonymi na fototoksyczne
działanie fluorochinolonów są narząd wzroku i skóra [3,6].
lomefloksacyna > fleroksacyna > sparfloksacyna >
enoksacyna > pefloksacyna > ciprofloksacyna > lewofloksacyna > norfloksacyna > gatifloksacyna > moksifloksacyna.
^‡¤‡Ÿ'‚t¬ªŸ‚|J˜ -ªylp}ªŸy-Ÿªt-²Alª|k
²AlŸ\| | |p˜¬A®yR
Fototoksyczność tej grupy leków związana jest głównie
z obecnością atomu fluoru w pozycji 6 i 8 (lomefloksacyna,
sparfloksacyna) czy fluoru w pozycji 6 i chloru w pozycji 8
(klinafloksacyna), dlatego też lomefloksacynę i sparfloksacynę charakteryzuje największa zdolność do wywoływania
reakcji fototoksycznych [1,3,6,14]. Z drugiej strony, obecność grupy metoksylowej w pozycji 8 skutkuje fotostabilnością i redukcją działania fototoksycznego (gatifloksacyna,
moksifloksacyna) przy jednoczesnym osłabieniu działania
przeciwbakteryjnego, w szczególności przeciwko bakteriom Gram(-) takim jak Pseudomonas aeruginosa [1,3,19].
Szereg aktywności fototoksycznej w zależności od rodzaju
podtawnika w pozycji 8 przedstawia się następująco [1]:
CF > CCl > N > CH > COCH3
Badania nad działaniem fototoksycznym fluorochinolonów wskazują, że nie tylko rodzaj podstawnika w pozycji 6
i 8, ale także w pozycji 1, wywiera wpływ na aktywność
fototoksyczną tej grupy leków. Zaobserowano, iż obecność
grupy izoksazylowej w pozycji 1 (np. lewofloksacyna) skutkuje osłabieniem działania fototoksycznego w przeciwieństwie do pochodnych posiadających w pozycji 1 grupę etylową (lomefloksacyna), cyklopropylową (sparfloksacyna,
ciprofloksacyna) [19].
^‡¤‡¤‡Ÿ|˜ ¥q|ª-yRŸuRAi-yl®u¬ŸJ®l-t-yl-Ÿ
\| | |p˜¬A®yRa|
Na podstawie przeprowadzonych badań nad fototoksycznym działaniem fluorochinolonów sugeruje się, że
fototoksyczność tej grupy leków związana jest głównie
z procesem fotodegradacji, prowadzącym pod wpływem
promieniowania UV do wytworzenia reaktywnych form
tlenu i uszkodzenia mitochondriów [1,3,20,21]. Stopień
fototoksycznego działania fluorochinolonów uważa się za
proporcjonalny do całkowitej ilości zdegradowanego leku,
&ARM0RZEGL.AUK
co przekłada się na całkowitą ilość Tabela I. Wzory chemiczne wybranych fluorochinolonów
wytworzonych reaktywnych form
Rodzaj podstawnika
tlenu [20]. Powstające w wyniku
Fluorochinolon
interakcji fluorochinolonów z proR1
R7
mieniowaniem UV nadtlenki i tlen
singletowy prawdopodobnie odpowiedzialne są za rozerwanie błony
Ciprofloksacyna
N
HN
mitochondrialnej i aktywację kaspazy-3, a w rezultacie śmierć komórki [3,6,20,21,22].
Produkcja reaktywnych form
Ofloksacyna
tlenu może prowadzić do kumuLewofloksacyna
N
H3C N
O
lacji białka p53, uszkodzenia łańCH3
– izomer S(-)
cucha DNA (fotogenotoksyczność
ofloksacyny
i fotomutagenność) czy uszkodzenia błon lipidowych [3,20,21,22].
H3C
Zależna od światła defluoryzacja w pozycji 8 generuje wysoce
Lomefloksacyna
C2 H 5
HN
N
reaktywne aromatyczne karbeny,
które uczestniczą w rozwoju reakcji fototoksycznych. W obecności
wody i tlenu karbeny przekształPefloksacyna
C 2H 5
N
H3C N
cane są do reaktywnych chinonoimin i nadtlenku wodoru, a następnie do rodników hydroksylowych.
Wszystkie te produkty mogą prowadzić do licznych uszkodzeń
Norfloksacyna
C 2H5
N
HN
DNA [3]. Zaznacza się także zdolność fluorochinolonów do wywoływania reakcji fotokarcynogennych
[16]. Obserwowano rozwój nowoFleroksacyna
CH2-CH2-F
N
H3C N
tworów (rak płaskokomórkowy)
u myszy, którym podawano lomefloksacynę, jako skutek uszkodzenia DNA [1,15,22].
Enoksacyna
C2H5
N
HN
Wolnorodnikowy mechanizm
działania fototoksycznego fluorochinolonów wydaje się mieć
H3C
dobrze udokumentowane podstawy naukowe, niemniej jednak za
HN
Sparfloksacyna
N
istotne należy uznać doniesienia
o bardzo wysokim powinowactwie
H3C
omawianych leków do biopolimerów melaninowych [23]. Pigment
ten charakteryzuje duża aktywność
H3C
fotoprotekcyjna – zmniejszenie
Grepafloksacyna
oddziaływania leków z receptoHN
N
rami tkankowymi, pochłanianie,
rozpraszanie
promieniowania
UV, usuwanie wolnych rodników
H3C
[24,25]. Fotoprotekcyjne właściGatifloksacyna
wości melaniny mogą zapobiegać
HN
N
inicjacji fototoksycznego działania fluorochinolonów [3], ale
z drugiej strony - kumulacja leku
w tkankach upigmentowanych,
N
zaburzona zdolność pigmentu do
Klinafloksacyna
pułapkowania wolnych rodników,
H2N
zmiany właściwości fizyko-chemicznych melanin po związaniu
R8
C
H
F
C
H
C
H
F
N
F
C
H
O CH3
Cl
COPYRIGHT‚'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO)33.†
Piśmiennictwo:
F
N
1. Mandell L, Tillotson G. Safety of
fluoroquinolones: an update. Can J
N
Infect. Dis 2002; 1, 54-61.
H2N
2. Zhanel GG i wsp.: A critical
F
review of the fluoroquinolones.
Drugs 2002; 62:13-59.
H3C O
N
3. Thompson AM. Ocular toxiGemifloksacyna
N
city of fluoroquinolones. Clin
Experiment Ophthalmol 2007;
H2N
35:566-577.
4. Oliphant CM, Green GM. QuN
H
inolones: a comprehensive review.
N
Moksifloksacyna
Clin Pharmacol 2002; 65:455-464.
O CH3
5. Piddock LJ. Mechanisms of fluoroquinolone resistance: an update 1994-1998. Drugs 1999; 58:
F
11-18.
N
6. Owens RC, Ambrose Jr. AnTosufloksacyna
N
timicrobial safety: focus on
H2N
fluoroquinolones. CID 2005;
F
41:144-157.
7. Domagala J.M. Structure-actiz lekiem oraz powolne uwalnianie leku z połączeń z biopovity
and
structure-side
effect relationship for the qulimerem melaninowym wydłużają ekspozycję upigmentoinolone
antibacterials.
J
Antimicrob Chemother 1994;
wanych tkanek na szkodliwe działanie leków pod wpływem
33:
685-706.
promieniowania UV [12,26,27].
8. Ohshima A i wsp.: Formation of antigenic quinolone
photoadducts on Langerhans cells initiates photoallergy
‡Ÿ|J˜¥u|ª-ylR
to systemically administered quinolone in mice. J Invest
Dermatol 2000; 114: 569-575.
Fluorochinolony stanowią grupę leków przeciwbakte9.
Stahlmann R. Clinical toxicological aspects of fluoroquryjnych, których kliniczne zastosowanie sięga ponad 20 lat.
inolones. Toxicol Lett 2002; 28:269-277.
Cechuje je wysoka skuteczność kliniczna w zwalczaniu po10.
Mitra A, Tsesmetzoglou E, McElvanney A. Corneal
ważnych zakażeń dróg moczowych, układu oddechowego,
deposits and topical ofloxacin-the effect of pharmacy
narządu wzroku, skóry i tkanek miękkich. Wszystkie jednak
in the management of microbial keratitis. Eye 2007;
wywierają silniejsze lub słabsze działania niepożądane, wśród
21:410-412.
których wyróżnić można zaburzenia ze strony układu nerwo11.
Hamanaka M i wsp.: Melanocyte melanin augments
wego, sercowo-naczyniowego, mięśniowo-szkieletowego
sparfloxacin-induced phototoxicity. J Dermatol Sci
oraz rozwój reakcji fotouczulających w postaci reakcji foto1999; 21:27-33.
alergicznych i fototoksycznych [1,3,6]. W przeciwieństwie
12.
Shimoda K, Michiyuki K. Apoptotic photoreceptor cell
do reakcji fotoalergicznych, mechanizm rozwoju zmian
death induced by quinolone phototoxicity in mice. Toxifototoksycznych jest wieloczynnikowy, w którym główną
col Lett 1999; 105: 9-15.
rolę odgrywają wolne rodniki generowane w procesie foto13.
Christie MJ i wsp.: Generalized seizure and toxic epidegradacji. Za istotny uważa się fakt tworzenia kompleksów
dermal necrolysis following levofloxacin exposure. Ann
fluorochinolonów z biopolimerami melaninowymi, co może
Pharmacother 2005; 39: 953-955.
potęgować rozwój zmian fototoksycznych, ale także chronić
14.
Zhang T i wsp.: Reliability of phototoxic tests of fluprzed szkodliwym działaniem tych leków. Reakcje fototokoroquinolones in vitro. Acta Pharmacol Sin 2003;
syczne mogą prowadzić do rozwoju poważnych następstw
24:453-459.
w wyniku których może dojść do utraty wzroku czy rozwoju
15. Klecak G, Urbach F, Urwyler H. Fluoroquinolones antinowotworów skóry [3,6,10,17,18].
bacterials enhance UVA-induced skin tumors. J PhotoKorzyści wynikające ze stosowania fluorochinolonów
chem Photobiol B 1997; 37:174-181.
często przewyższają ryzyko wystąpienia zmian fotouczulających. Są to zatem leki bezpieczne, a ich działania niepożą- 16. Tokura Y i wsp.: Quinolone-photoconjugated major
histocompatibility complex class II-binding peptides
dane można byłoby znacznie obniżyć stosując odpowiednie
with lysine are antigenic for T cells mediating murine
działania prewencyjne, obejmujące uwzględnienie czynniquinolone photoallergy. J Invest Dermatol 2001; 117:
ków ryzyka oraz kontrolę podczas ich stosowania. Dalsze
1206-1211.
poszukiwania nowych pochodnych fluorochinolonów, które
cechowałoby niskie ryzyko wystąpienia zmian fotoouczula- 17. Owen K. Comparative grepafloxacin phototoxicity
in mouse skin. J Antimicrob Chemother 1998;42:
jących przy jednocześnie dużej aktywności przeciwbakte261-264.
ryjnej są w pełni uzasadnione.
Trowafloksacyna
&ARM0RZEGL.AUK
18. Stevens SX, Fouraker BD, Jensen HG. Intraocular safety
of ciprofloxacin. Arch Ophtalmol 1991;109: 1737-1743.
19. Hayashi N, Nakata Y, Yazaki A. New findings on the
structure-phototoxicity relationship and photostability of
fluoroquinolones with various substituents at position 1.
Antimicrob Agents Chemother 2004; 48:799-803.
20. Shimoda K i wsp.: Possible relationship between phototoxicity and photodegradation of sitafloxacin,a quinolone antibacterial agent, in the auricular skin of albino
mice. Toxicol Sci 2000; 56:290-296.
21. Sanchez G i wsp.: Induced and photoinduced DNA damage by quinolones: ciprofloxacin, ofloxacin and nalidixic acid determined by comet assay. Photochem Photobiol 2005; 81: 819-822.
22. Marrot L, Meunier JR. Skin DNA photodamage and its
biological consequences. J Am Acad Dermatol 2008;
58:139-148.
Adres do korespondencji
Prof. dr hab. n. farm. inż. Ewa Buszman
41-200 Sosnowiec, ul. Jagielońska 4
Tel. (32) 364 16 11
e-mail: [email protected]
23. Ono C, Tanaka M. Binding characteristics of fluoroquinolones to synthetic levodopa melanin. J Pharm Pharmacol 2003; 55:1127-1133.
24. Tolleson W.H. Human melanocyte biology, toxicology,
and pathology. J Environ Sci Health 2005; 23:105-161.
25. Seagle B-L L i wsp.: Melanin photoprotection in the human retinal pigment epithelium and its correlation with
light-induced cell apoptosis. PNAS 2005;102:89788983.
26. Hu DN, Savage HE, Roberts JE. Uveal melanocytes, ocular pigment epithelium, and Muller cells
in culture: in vitro toxicology. Int J Toxicol 2002;
21:465-472.
27. Buszman E, Różańska R. Interaction of quinidine, disopyramide and metoprolol with melanin in vitro in relation to drug-induced ocular toxicity. Pharmazie 2003;
58:507-511.