docNowotwory podścieliska w przewodzie pokarmowym
download 
Reklamacja Transkrypt
Nowotwory podścieliska w przewodzie pokarmowym
radiolog.pl Nowotwory podścieliska w przewodzie pokarmowym - występowanie rodzinne Guzy podścieliskowe przewodu pokarmowego (GIST) choć są najczęstszymi nowotworami mezenchymalnymi, występują stosunkowo rzadko i stanowią około 1% wszystkich guzów nowotworowych zlokalizowanych w przewodzie pokarmowym [1]. Etiologia nie została do końca poznana. Uważa się, że guzy GIST mogą rozwijać się z komórek nerwowych zwojów śródściennych przewodu pokarmowego - tzw komórek Cajala (ICC - z ang. Intestinal Cajal Cells) - komórek mięśniówki gładkiej przewodu pokarmowego albo komórek wielopotencjalnych pnia [2]. Guzy podścieliskowe przewodu pokarmowego (GIST) choć są najczęstszymi nowotworami mezenchymalnymi, występują stosunkowo rzadko i stanowią około 1% wszystkich guzów nowotworowych zlokalizowanych w przewodzie pokarmowym [1]. Etiologia nie została do końca poznana. Uważa się, że guzy GIST mogą rozwijać się z komórek nerwowych zwojów śródściennych przewodu pokarmowego - tzw komórek Cajala (ICC - z ang. Intestinal Cajal Cells) komórek mięśniówki gładkiej przewodu pokarmowego albo komórek wielopotencjalnych pnia [2]. W patogenezie guzów GIST, za czynnik prowadzący do inicjacji transformacji nowotworowej uważana jest mutacja dotycząca genów c-kit i PDGFRA. Zwykle dochodzi do mutacji aktywacyjnej w egzonie 11, rzadziej w 9 i 13. Obecność białkowego produktu onkogenu c-kit (antygen CD117 lub receptor czynnika komórek pnia - z ang. Stem Cell Factor Receptor) stwierdzona za pomocą badań immunohistochemicznych stanowi podstawę dla rozpoznania tego typu nowotworu [3]. Większość przypadków GIST stanowią guzy występujące sporadycznie. Odnotowano zaledwie kilkanaście przypadków rodzinnego występowania GIST na świecie. W przypadku rodzinnego występowania tych guzów, obserwuje się obecność mutacji konstytucyjnych genów c-kit i PDGFRA [4]. Genetyka i biologia Do ekspresji genu c-kit dochodzi w prawidłowych warunkach w komórkach macierzystych szpiku kostnego, mastocytach, komórkach rozrodczych, komórkach Cajala. Badania przeprowadzone na modelach zwierzęcych pokazały, że białko c-kit odgrywa ważną rolę w procesie hematopoezy, melanogenezy, gametogenezy, oraz różnicowaniu i rozwoju komórek Cajala [5]. Białko c-kit należy do rodziny receptorów przezbłonowych o aktywności kinazy tyrozynowej (RTKIII), do których zalicza się także min. płytkowy czynnik wzrostu alfa i beta (PDGFRA i PDGFRB) oraz receptor CSF typu 1 (czynnik stymulujący kolonie). Białko c-kit zawiera pozakomórkowe domeny z pięcioma pętlami, które przypominają budowę immunoglobuliny, domenę przezbłonową o właściwościach silnie hydrofobowych oraz domenę wewnątrzkomórkową, która wykazuje aktywność kinazy tyrozynowej. Aktywacja receptora prowadzi do jego dimeryzacji, fosforylacji substratu i autofosforylacji, a następnie internalizacji receptora, aktywacji kinaz białkowych oraz fosfolipaz i transkrypcji innych protoonkogenów [6]. Mutacje w obrębie onkogenu c-kit mogą prowadzić do niezależnej od ligandu fosforylacji (aktywacji) kinazy tyrozynowej c-kit, co, jak się uważa, odgrywa podstawową rolę w patogenezie guzów podścieliskowych przewodu © 2000-2017 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 1/3 radiolog.pl pokarmowego. W dziedzicznym występowaniu guzów stromalnych przewodu pokarmowego, prawdopodobną rolę odgrywa dziedziczenie autosomalne dominujące o wysokim stopniu penetracji. Osoby chore zwykle posiadają prawidłową i zmutowaną postać genu c-kit. Szansa na przekazanie zmutowanego genu i zachorowania w przypadku, kiedy jeden z rodziców jest zdrowy a drugi obciążony mutacją, wynosi zatem 50%. W przypadku posiadania zmutowanego genu c-kit prawdopodobieństwo rozwoju guzów podścieliska przewodu pokarmowego jest bardzo wysokie. Dotychczas opisano kilkanaście przypadków rodzinnego występowania GIST. U większości rodzin z dziedziczną postacią GIST stwierdzono mutacje konstytucyjne genu c-kit, w jednym przypadku stwierdzono konstytucyjną mutację genu PDGRFA [7,8]. Podobnie jak w przypadków większości zespołów rodzinnego występowania nowotworów, dziedzicznie występujące guzy podścieliska przewodu pokarmowego związane są z zachorowaniem na szereg innych nowotworów pierwotnych, a także charakterystycznych zmian łagodnych i nienowotworowych. W udokumentowanych przypadkach rodzinnego występowania GIST opisuje się różnorodne zmiany pigmentacyjne skóry pojawiające się we wczesnym dzieciństwie jak plamy soczewicowate, znamiona melonocytowe, pokrzywka barwnikowa (utricaria pigmentosa), oraz inne niezdefiniowane zmiany hiperpigmentacyjne [9]. Z badań Knudsona i wsp wynika, że w transformacji nowotworowej odgrywają rolę co najmniej dwie mutacje [10]. W większości przypadków nowotworów dziedzicznych, jedna mutacja jest dziedziczona (germinalna), natomiast do rozwoju nowotworu konieczna jest dodatkowa mutacja somatyczna. Ostatnie dane pochodzące z badań na myszach transgenicznych oraz badań histologicznych u osób z rodzin obciążonych GIST pokazują, że germinalna mutacja genu c-kit prowadzi do hiperplazji komórek Cajala [11]. Dodatkowe mutacje, min. często występujące delecje chromosomów 14 i 22, mogą spowodować transformację nowotworową. Dostarcza to dowodów świadczących o podobnym mechanizmie genetycznym progresji nowotworowej u osób ze sporadycznie występującym jak i rodzinnym GIST. Diagnostyka Wraz z odkryciem onkogenu c-kit 1998 roku oraz zarejestrowaniem imatinibu w terapii GIST w 2002, istnieje większe prawdopodobieństwo prawidłowego rozpoznania zarówno sporadycznych jak i dziedzicznych GIST. W przeszłości, część rodzinnie występujących GIST diagnozowano jako mięsaki gładkokomórkowe, mięśniaki gładkokomórkowe, neurofibromatozy itp. [12,13]. Obraz kliniczny jest zróżnicowany i mało charakterystyczny. Do pierwszych objawów rozwijającego się guza GIST mogą należeć: niedokrwistość, nudności, uczucie pełności w jamie brzusznej, wzdęcia, zaparcia oraz dysfagia. W przypadku rodzinnie występującego GIST na skórze mogą pojawić się przebarwienia (hyperpigmentacja) szczególnie w obrębie palców rąk, łokci, kolan, twarzy oraz pachwin [14]. Przebieg kliniczny rodzinnie występujących GIST różni się od przebiegu guzów występujących sporadycznie. Dziedziczne guzy stromalne mogą lokalizować się w kilku miejscach przewodu pokarmowego, podczas gdy sporadyczne GIST rozwijają się zwykle w jednym miejscu, przez co możliwe jest ich wczesne usunięcie i wyleczenie. Jak wspomniano już wcześniej, u pacjentów dziedzicznie obciążonych mutacją c-kit może dojść do rozwoju stanu przednowotworowego, jakim jest hiperplazja komórek Cajala w całym przewodzie pokarmowym. Co ciekawe, okazuje się, że © 2000-2017 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 2/3 radiolog.pl pomimo tendencji do wieloogniskowości, przebieg kliniczny opisuje się jako względnie indolentny, co oznacza mniejszą skłonność do tworzenia przerzutów nowotworowych [14]. W przypadku podejrzenia obecności guza stromalnego w jamie brzusznej, wykorzystuje się metody endoskopowe, ultrasonografię oraz tomografię komputerową lub rezonans magnetyczny. Podstawę rozpoznania GIST stanowi badanie immunohistochemiczne w kierunku obecności białka c-kit [15]. Leczenie Zdaniem większości autorów, indolentny i wieloogniskowy przebieg rodzinnie występujących guzów GIST wskazuje raczej na zasadność zastosowania leczenia zachowawczego. Zabieg chirurgiczny powinien być wykonany raczej w przypadku ewentualnych powikłań lub dużych rozmiarów guzów. Trwają badania nad korzyściami z zastosowania imanitinibu w terapii oraz prewencji dziedzicznych guzów stromalnych. Poradnictwo genetyczne W uzasadnionych przypadkach podejrzenia rodzinnie występujących guzów stromalnych przewodu pokarmowego, zaleca się wykonanie testów w kierunku obecności mutacji genu c-kit lub PDGFRA. Podsumowanie Rodzinne występowanie guzów typu GIST jest zjawiskiem bardzo rzadkim, pomimo tego we wszystkich przypadkach GIST należy zebrać dokładny wywiad w kierunku występowania nowotworów przewodu pokarmowego. Jest to istotne zarówno z powodu nieco innego przebiegu klinicznego tych guzów ale także dużego ryzyka dziedziczenia mutacji o wysokim stopniu penetracji. © 2000-2017 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 3/3
