Analiza przyczyn niedosłuchu oraz zastosowanego leczenia u

PRACE ORYGINALNE
Bogumi³a MILEWSKA-BOBULA1
Bo¿ena LIPKA1
Marzanna RADZISZEWSKA-KONOPKA2
Ewelina SIELSKA-BADUREK3
Katarzyna NIEPOKÓJ4
Katarzyna WERTHEIM-TYSSAROWSKA4
Ma³gorzata MUELLER-MALESIÑSKA5
Maja DE INES5
Urszula LECHOWICZ5
Edyta KSI¥¯EK-ZIELIÑSKA1
Agnieszka PAPROTA1
Joanna GAJEWSKA1
Klinika Niemowlêca Instytutu
„Pomnik - Centrum Zdrowia Dziecka”
w Warszawie
Kierownik:
Prof. dr hab. n. med.
Bogumi³a Milewska-Bobula
1
Mazowieckie Centrum
Alergologiczno-LaryngologicznoAudiologiczne „ALA” w Warszawie
Kierownik:
Lek. Marek Kie³czewski
2
Zak³ad Audiologii, Foniatrii i Laryngologii
Instytutu „Pomnik - Centrum Zdrowia Dziecka”
w Warszawie
p.o. Kierownika:
Dr n. med. Danuta Chojnacka-W¹do³owska
3
Zak³ad Genetyki Medycznej Instytutu Matki
i Dziecka w Warszawie
Kierownik:
Prof. dr hab. n. med. Tadeusz Mazurczak
4
Instytut Fizjologii i Patologii S³uchu
w Warszawie
Kierownik:
Prof. dr hab. n. med. Henryk Skar¿yñski
5
Dodatkowe s³owa kluczowe:
niedos³uch
badania przesiewowe noworodków
wrodzone zaka¿enie cytomegalowirusowe
mutacje w genie GJB2
wczesna interwencja terapeutyczna
Additional key words:
hearing loss
neonatal screening
congenital cytomegalovirus infection
GJB2 mutations
early therapeutic interventions
Adres do korespondencji:
Klinika Niemowlêca IPCZD
Al. Dzieci Polskich 20
04-730 Warszawa
Tel. 22 815 74 64, fax. 22 815 74 67
e-mail: [email protected]
54
Analiza przyczyn niedos³uchu oraz
zastosowanego leczenia u dzieci w materiale
Kliniki Niemowlêcej Instytutu
„Pomnik - Centrum Zdrowia Dziecka”
w Warszawie
Analysis of causes and treatment of hearing loss
in children from Department of Infant Diseases
The Children's Memorial Health Institute, Warsaw
Celem badania by³o okreœlenie czêstoœci wystêpowania ró¿nych przyczyn
wrodzonego niedos³uchu w analizowanej grupie dzieci oraz przeœledzenie wieku rozpoczêcia leczenia. Materia³ obejmuje 197 dzieci z niedos³uchem, hospitalizowanych w Klinice
Niemowlêcej IPCZD w okresie 20072009. Metody: 3-stopniowe badanie
deficytów s³uchowych, wielospecjalistyczna ocena kliniczna, serologiczne
i molekularne badania wybranych zaka¿eñ wrodzonych, badania mutacji
genu GJB2, neuroobrazowanie. Wyniki: U 14 dzieci z negatywnym wynikiem
badania przesiewowego, podczas dalszych badañ wykryto niedos³uch; u 14
z pozytywnym wynikiem badania przesiewowego, niedos³uch zosta³ wykluczony; u 5 noworodków nie wykonano
badania przesiewowego. U 179/197
dzieci potwierdzenie niedos³uchu uzyskano do 6 miesi¹ca ¿ycia (90%). Dominowa³ niedos³uch zmys³owo-nerwowy (176/197), obustronny (157/197),
g³êboki i umiarkowany; niedos³uch
przewodzeniowy lub mieszany rozpoznano u 21/197 dzieci. U 97/176 dzieci
z niedos³uchem zmys³owo-nerwowym,
rozpoznano zaka¿enie wirusem cytomegalii, u 47/176 mutacje w genie
GJB2, równoczesne zaka¿enie CMV i
mutacjê u 21, u 26 przyczyna niedos³uchu nie zosta³a zidentyfikowana. Aparaty s³uchowe zastosowano u 128 dzieci, w tym u 76 w I pó³roczu ¿ycia; wszczepy œlimakowe otrzyma³o 36 dzieci,
przewa¿nie w 1 i 2 roku ¿ycia. Poprawê s³yszenia uzyskano u 33 dzieci.
Wnioski: 1. Wczesna identyfikacja niemowl¹t z niedos³uchem pozwala na
wczeœniejsze rozpoczêcie kompleksowego leczenia i poprawê s³uchu. 2.
Znaczny odsetek dzieci z niedos³uchem w przebiegu wrodzonego zaka¿enia wirusem cytomegalii wskazuje
na potrzebê wykonywania badañ identyfikuj¹cych to zaka¿enie u noworodków z nieprawid³owym wynikiem baPrzegl¹d Lekarski 2011 / 68 / 1
The aim was to identify the frequency of different causes of congenital hearing loss and to investigate the
age of treatment intervention. Material:
197 children with hearing loss, hospitalized in the Department of Infant Diseases between 2007-2009. Methods:
three-level audiological examinations,
clinical investigations, specific tests
for selected congenital infections and
GJB2 mutations, neuroimaging. Results: in 14 children with negative
screening test hearing loss was confirmed; in 14 with positive was excluded; in 5 newborns screening test
was not performed. In 179/197 the confirmation of hearing impairment was
obtained up to 6 months (90%). Sensorineural (176/197), bilateral (157/197)
hearing loss dominated; conductive
and mixed was in 21/197. In 97/176
children with sensorineural hearing
loss, congenital CMV infection was
confirmed; in 47/176 - GJB2 mutations;
in 21 simultaneous CMV infection and
GJB2 mutation; in 26 the reason was
not identified. The hearing aids were
applied in 128, in 76 up to 6 months;
the cochlear implants received 36,
mainly in the 1st. and 2nd. year of life.
The improvement of hearing was obtained in 33. Conclusions: 1. Early
identification of infants with hearing
loss allows for an earlier introducing
of comprehensive treatment and improvement of hearing. 2. The significant proportion of children with hearing loss in the course of congenital
cytomegalovirus infection indicates
the need to carry out tests to identify
infection in newborns with abnormal
hearing screening test. 3. Cochlear
implants are now in Poland the standard method of treatment in partial and
complete deafness in children, also the
youngest.
B. Milewska-Bobula i wsp.
dania przesiewowego s³uchu. 3. Wszczep œlimakowy jest obecnie w Polsce standardow¹ metod¹ leczenia w czêœciowej i pe³nej g³uchocie u dzieci, tak¿e najm³odszych.
Wstêp
W ostatnich latach w wielu krajach dokona³ siê istotny postêp w zakresie wczesnego (w okresie niemowlêcym) rozpoznawania i leczenia wrodzonego, prelingwalnego niedos³uchu, co potwierdzaj¹ równie¿
dane z w³asnego oœrodka [14]. W Polsce,
istotn¹ poprawê w zakresie wczesnej wykrywalnoœci niedos³uchu umo¿liwi³o zorganizowanie i wprowadzenie w praktyce przez
Fundacjê „Wielka Orkiestra Œwi¹tecznej
Pomocy” Programu Powszechnych Przesiewowych Badañ S³uchu u Noworodków
oraz wydanie odnoœnego rozporz¹dzenia
Ministra Zdrowia. Dane o dokonuj¹cym siê
postêpie w zakresie wczesnego wykrywania niedos³uchu stanowi¹ miêdzy innymi
wyniki badañ w³asnych [14], których kontynuacj¹ jest obecne doniesienie.
Celem badañ by³o przeœledzenie czêstoœci wystêpowania ró¿nych czynników odpowiedzialnych za wyst¹pienie u dzieci wrodzonego niedos³uchu oraz czasokresu i rodzaju zastosowanego leczenia.
Materia³ i metody
W latach 2007-2009 badaniami w Klinice Niemowlêcej IPCZD objêto 211 niemowl¹t w wieku od 2 do 11
miesiêcy ¿ycia, z podejrzeniem lub rozpoznaniem niedos³uchu. Niedos³uch potwierdzono u 197 niemowl¹t (78
dziewczynek i 119 ch³opców) i ta grupa zosta³a poddana dalszej analizie. Badania przesiewowe s³uchu wykonywano w oddzia³ach noworodkowych w ramach Programu Powszechnych Przesiewowych Badañ S³uchu u
Noworodków metod¹ otoemisji akustycznej, a nastêpnie dzieci objête by³y opiek¹ audiologiczn¹ w celu potwierdzenia niedos³uchu przez 3 oœrodki wspó³pracuj¹ce. U wszystkich dzieci skierowanych do Kliniki Niemowlêcej wykonano badania seroimmunologiczne i molekularne w kierunku wybranych zaka¿eñ wrodzonych (cytomegalia, ró¿yczka, toksoplazmoza, opryszczka), badania neuroobrazowe ultrasonograficzne oraz tomografiê komputerow¹ mózgu i/lub badania mózgu metod¹
rezonansu magnetycznego, badania biochemiczne, a
tak¿e przeprowadzono specjalistyczne konsultacje (neurologiczna, okulistyczna, rehabilitacyjna, audiologiczna
- jeœli wczeœniej nie dokonano takiej oceny). Dzieci kierowano tak¿e na badania molekularne w celu wykrycia
mutacji genu GJB2 (badania i porady genetyczne udzielane by³y w 2 oœrodkach wspó³pracuj¹cych). Wszystkie
dzieci z niedos³uchem objête zosta³y wielospecjalistyczn¹ rehabilitacj¹ w celu nauki mowy oraz ogólnousprawniaj¹c¹. Kwalifikacji do zaopatrzenia w aparaty s³uchowe dokonywali audiolodzy, podobnie jak do wykonania
wszczepu œlimakowego w zale¿noœci od stopnia niedos³uchu i lokalizacji (niedos³uch obustronny vs jednostronny). U niemowl¹t z wielonarz¹dowym, aktywnym zaka¿eniem wirusem cytomegalii (CMV) stosowano do¿ylne
leczenie przeciwwirusowe gancyklowirem (Cymevene,
Roche) po uzyskaniu pozytywnej opinii lokalnej Komisji
Bioetycznej i œwiadomej zgody obojga rodziców / ustawowych przedstawicieli dzieci.
Wyniki
Wybrane dane demograficzne dotycz¹ce pourodzeniowej oceny noworodków i w
odniesieniu do p³ci dzieci przedstawia tabela I. W analizowanej grupie przewa¿ali
ch³opcy (60%). Wiêkszoœæ dzieci urodzi³a
siê w terminie porodu, z mas¹ cia³a powy¿ej 2500g i uzyska³a w skali Apgar ocenê
od 8 do 10 pkt., jednak 48 noworodków urodzi³o siê przedwczeœnie, 38 z mas¹ cia³a
Przegl¹d Lekarski 2011 / 68 / 1
do 2500g i 41 w zamartwicy. W ciê¿kiej zamartwicy urodzi³o siê 6 dziewczynek i 3
ch³opców, 20 noworodków prezentowa³o
cechy opóŸnionego wzrastania wewn¹trzmacicznego. U 14 dzieci z pocz¹tkowej grupy 211, po przeprowadzonych badaniach w
wieku od 2 do 7 mies. ¿ycia niedos³uch wykluczono.
U 5/197 noworodków nie wykonano
przesiewowego badania s³uchu; 3 z nich
by³o w ciê¿kim stanie klinicznym.
Spoœród 197 dzieci z niedos³uchem, u
14, u których wynik badania przesiewowego s³uchu by³ prawid³owy, niedos³uch rozpoznano w wieku od 1 do 11 mies. ¿ycia;
jedno- lub obustronny, od stopnia lekkiego
do g³êbokiego. Dwoje dzieci na 14 urodzi³o
siê przedwczeœnie, u 3 w okresie noworodkowym stosowano antybiotyki aminoglikozydowe. U 7 niemowl¹t z tej grupy podczas
dalszych badañ jako przyczynê niedos³uchu
zmys³owo-nerwowego potwierdzono zaka¿enie wirusem cytomegalii, u 2 mutacjê w
genie GJB2 (u jednego z równoczesnym
zaka¿eniem CMV), u 3 rozpoznano niedos³uch przewodzeniowy, u kolejnych 3 nie
ustalono przyczyny niedos³uchu.
Z wyj¹tkiem 28/197 niemowl¹t, u których
potwierdzenie niedos³uchu mia³o miejsce w
II pó³roczu ¿ycia, u 169/197 uzyskano je w
ci¹gu pierwszych 6 miesiêcy ¿ycia, przy
czym u 24 w 1 mies. ¿ycia, u 63 w 2 lub 3
mies. ¿ycia oraz u 82 pomiêdzy 4 a 6 mies.
¿ycia (tabela II).
W ca³ej analizowanej grupie 197 niemowl¹t dominowa³ niedos³uch zmys³owonerwowy (176/197) obustronny (157/197),
g³êboki lub umiarkowany (tabela III).
U 21/197 niemowl¹t rozpoznano niedos³uch przewodzeniowy lub mieszany. W grupie tej by³o 3 niemowl¹t z potwierdzonymi
badaniem cytogenetycznym lub molekularnym zespo³ami genetycznymi, 6 z wadami
twarzoczaszki, nieprawid³ow¹ budow¹ zewnêtrznych przewodów s³uchowych, z rozszczepem podniebienia twardego i miêkkiego, 7 dzieci urodzi³o siê przedwczeœnie, w
zamartwicy i/lub z cechami hipotrofii wewn¹trzmacicznej, u 5 w okresie noworodkowym stosowano aminoglikozydy, u 4 rozpoznano prawdopodobnie nabyte zaka¿enie wirusem cytomegalii. U poszczególnych
dzieci stwierdzono równoczesne wystêpowanie ró¿nych czynników powoduj¹cych
niedos³uch. W 13 przypadkach rozpoznano
niedos³uch obustronny, w 8 jednostronny.
Przewa¿a³ niedos³uch umiarkowany lub lekki. W leczeniu dzieci z niedos³uchem przewodzeniowym w 7 przypadkach zastosowano drena¿ jam bêbenkowych. U 3 dzieci w
trakcie obserwacji klinicznej uzyskano normê s³uchu, u 6 wyst¹pi³a poprawa, zmar³o
jedno dziecko z zespo³em wad wrodzonych.
Niedos³uch nerwowo-zmys³owy potwierdzono u 176 na 197 analizowanych niemowl¹t. Najczêstsz¹ przyczyn¹ by³o wrodzone
zaka¿enie wirusem cytomegalii - 97/176
(55%) i mutacje w genie GJB2 - 47/176 dzieci (26,7%). Spoœród dzieci z zaka¿eniem
CMV u 2 rozpoznano równoczesne zaka-
¿enie wirusem ró¿yczki.
Badania molekularne genu GJB2 wykonano u 105/197 dzieci: u 4 badanie jest w
trakcie opracowywania. Potwierdzenie mutacji uzyskano w 47 przypadkach na 105
zbadanych oraz na 176 dzieci z niedos³uchem zmys³owo-nerwowym. U 3 dzieci rozpoznano niedos³uch wystêpuj¹cy z innymi
wadami. Oprócz najczêœciej wystêpuj¹cej
mutacji 35delG, zidentyfikowano tak¿e delecjê 313del14 i 35delC.
U 37 dzieci stwierdzono obecnoϾ mutacji 35delG w stanie homozygotycznym.
Inne mutacje w obu allelach genu GJB2
wykazano w 5 przypadkach: 35delG/
109G>A, 35delG/313del14, 313del14/
101T>C, 35delG/IVS1+1G>A oraz 35delG/
235delC. U 5 dzieci wykryto mutacjê tylko
w jednym allelu; za ka¿dym razem by³a to
mutacja 35delG.
Niedos³uch stwierdzono u 19 dzieci z
równoczesnym zaka¿eniem CMV i mutacj¹
35delG w genie GJB2 w stanie homozygotycznym oraz u 2 z nastêpuj¹cymi mutacjami: 35delG/109G>A i 35delG/235delC.
U 33/176 dzieci w okresie noworodkowym stosowano aminoglikozydy; wœród nich
24 urodzi³o siê przedwczeœnie, 9 z cechami
klinicznymi zahamowania wzrastania wewn¹trzmacicznego.
Zaka¿enie wirusem cytomegalii jako
wy³¹czn¹ przyczynê niedos³uchu rozpoznano u 19 niemowl¹t, u 14 wy³¹cznie mutacjê
genow¹ 35delG w obu allelach genu GJB2,
u 21 rozpoznano równoczesne zaka¿enie
CMV i mutacjê genow¹, u dalszych 12 dzieci wykryto równoczeœnie po 3 czynniki, które mog³y byæ przyczyn¹ niedos³uchu.
U 26 dzieci nie zidentyfikowano sprawczego czynnika niedos³uchu.
Leczenie dzieci z niedos³uchem obejmowa³o zaopatrzenie w aparaty s³uchowe, implantacjê wszczepów œlimakowych oraz drena¿ jam bêbenkowych. Wszystkie dzieci z
niedos³uchem objête zosta³y rehabilitacj¹ i
nauk¹ mowy, a tak¿e rehabilitacj¹ ogólnousprawniaj¹c¹ stosownie do stwierdzanych
objawów klinicznych. U niemowl¹t z pe³noobjawow¹ cytomegali¹ wrodzon¹ zastosowano leczenie przeciwwirusowe oraz w zale¿noœci od stwierdzanych innych chorób
odpowiednie leczenie przyczynowe i/lub
objawowe.
W aparaty s³uchowe zaopatrzono 128
dzieci w nastêpuj¹cym wieku:
- do 3 miesi¹ca ¿ycia - 16 dzieci
- pomiêdzy 4 a 6 mies. ¿ycia - 60 dzieci
- pomiêdzy 7 a 9 mies. ¿ycia - 37 dzieci
- pomiêdzy 10 a 12 mies. ¿ycia - 8 dzieci
- po ukoñczeniu 12 mies. ¿ycia - 7 dzieci
Wszczepy œlimakowe wykonano u 36
dzieci, z przewag¹ w 1 roku ¿ycia - 9 i w 2
roku ¿ycia - 23 oraz sporadycznie u dzieci
starszych, tj. u 3 w 3 roku ¿ycia i u jednego
w 4 roku ¿ycia (tabela II).
Drena¿ jam bêbenkowych wykonano u
7 niemowl¹t z niedos³uchem przewodzeniowym.
W okresie obserwacji klinicznej trwaj¹cej od 9 do 30 miesiêcy, poprawê po zasto55
Tabela I
Pourodzeniowa ocena noworodków z uwzglêdnieniem podzia³u wed³ug p³ci.
Postnatal evaluation of newborns with division by gender.
Wiek p³odow y (ty g.)
P³eæ
M asa cia³a (g)
Punktacja Apgar (1-10 pkt.)
I UG R
<28
29-37
38-42
<1500
1501-2500
>2500
1-3
4-7
8-10
m êska
4
30
85
8
18
93
3
23
93
15
¿eñska
2
12
64
5
7
66
6
9
63
5
Razem
6
42
149
13
25
159
9
32
156
20
IUGR - opóŸnienie wzrastania wewn¹trzmacicznego
Tabela II
Wiek rozpoznania niedos³uchu oraz zaopatrzenia dzieci w aparaty s³uchowe i wykonania wszczepów
œlimakowych.
Age of diagnosis of hearing loss and the supply of children with hearing aids and cochlear implants.
1. rok ¿y cia (m iesi¹ce)
do 3
4-6
7-9
10-12
rozpoznanie niedos³uchu
87
82
23
5
zaopatrzenie w aparaty s³uchow e
16
60
37
8
w szczepy œlim akow e
9
2.rok ¿y cia
3i4
rok ¿y cia
Liczba
dzieci
-
-
197
7
-
128
23
4
36
Tabela III
Charakter niedos³uchu (obustronny, jednostronny) oraz stopieñ nasilenia niedos³uchu z uwzglêdnieniem
liczby uszu z niedos³uchem i ogólnej liczby dzieci.
Nature of hearing loss (bilateral, unilateral) and severity of hearing deficit with the number of ears with hearing loss
and the total number of children.
Niedos³uch / liczba uszu
Lekki
Um iarkow any
Ciê¿ki
G³êboki
Liczba dzieci
Obustronny
25
123
24
142
157
Jednostronny
5
10
5
20
40
sowanym leczeniu uzyskano u 33 dzieci.
Poprawê lub wyleczenie w grupie dzieci z
niedos³uchem przewodzeniowym po drena¿u jam bêbenkowych uzyskano u wszystkich, u których wykonano zabieg - 7 dzieci.
Poprawa s³yszenia mia³a miejsce u 3 dzieci
z zaka¿eniem CMV jako przyczyn¹ niedos³uchu, u których w leczeniu stosowano
wy³¹cznie gancyklowir (niedos³uch jednostronny lub obustronny umiarkowany) oraz
u kolejnych 10, u których poza leczeniem
przeciwwirusowym stosowano aparaty s³uchowe. Oœmioro dzieci z zaka¿eniem wirusem cytomegalii, u których zastosowano
leczenie przeciwwirusowe, aparaty s³uchowe, a nastêpnie wszczep œlimakowy jest w
trakcie obserwacji; z wyj¹tkiem jednego
pacjenta s¹ to dzieci z obustronnym g³êbokim niedos³uchem (u 2 stwierdzono równoczeœnie mutacjê w genie GJB2). Tak¿e u 3
dzieci z zaka¿eniem CMV, u których poza
rehabilitacj¹ nie stosowano innego rodzaju
leczenia uzyskano poprawê s³uchu (wyjœciowo niedos³uch ³agodny lub umiarkowany);
jedno z dzieci w okresie noworodkowym
leczone by³o antybiotykiem aminoglikozydowym. Poprawê s³yszenia uzyskano tak¿e u
2 pacjentów z niedos³uchem o pod³o¿u genetycznym, u których zastosowano aparaty s³uchowe.
Omówienie
Upowszechnienie w Polsce badañ przesiewowych s³uchu u noworodków spowodowa³o wczesn¹ identyfikacjê dzieci z wrodzonym niedos³uchem w znacz¹cym odsetku
przypadków, na co wskazuj¹ miêdzy innymi uzyskane dotychczas (pocz¹wszy od lat
56
90. ubieg³ego wieku) wyniki badañ w³asnych.
Dane uzyskane z badañ prowadzonych w
kolejnych latach wykazuj¹, ¿e liczba noworodków, u których nie wykonano badania
przesiewowego s³uchu bardzo siê zmniejszy³a: w latach 2002-2006 wynosi³a 10/149
(6,6%) objêtych obserwacj¹ [14], obecnie w
latach 2007-2009 wynosi 5/211 (2,3%) zbadanych.
Odsetek dzieci, które w okresie noworodkowym uzyska³y prawid³owy wynik badania metod¹ otoemisji akustycznej, zaœ u których podczas dalszej obserwacji i badañ
rozpoznano niedos³uch wynosi 14/197
(7,1%), sytuacja powy¿sza mo¿e wskazywaæ na:
- niedoskona³oœæ metody diagnostycznej i/lub wykonawstwa badañ;
- pojawienie siê niedos³uchu w okresie
póŸniejszym ni¿ wczesny noworodkowy.
Organizuj¹c w Polsce Program Powszechnych Przesiewowych Badañ S³uchu
u Noworodków przyjêto model zaproponowany przez Joint Committee on Infant Hearing (JCIH) zak³adaj¹cy prowadzenie skriningu przed ukoñczeniem 1. miesi¹ca ¿ycia, nastêpnie uzyskanie potwierdzenia do
3. miesi¹ca ¿ycia u dzieci z nieprawid³owym
wynikiem badania przesiewowego, aby móc
rozpocz¹æ interwencjê nie póŸniej ni¿ w 6.
miesi¹cu ¿ycia [17]. Obserwacje i badania
wielu autorów, którzy œledzili realizacjê badañ przesiewowych s³uchu wskazuj¹ zarówno na poprawnoœæ wykonywania badañ u
noworodków, stosowane metody diagnostyczne jak i wiek przeprowadzenia badañ.
W zakresie stosowanych technik diagnostycznych panuje na ogó³ przekonanie o ich
Przegl¹d Lekarski 2011 / 68 / 1
komplementarnoœci, jakkolwiek wskazuje
siê na przewagê metody potencja³ów wywo³anych pnia mózgu (mniej wyników fa³szywie dodatnich) mimo wy¿szych kosztów
eksploatacji i zu¿ycia czasu przez personel
wykonuj¹cy badanie nad metod¹ otoemisji
akustycznej [2,21,24]. Wada i wsp. zwracaj¹ uwagê na koniecznoœæ dalszego monitorowania niedos³uchu ze wzglêdu na uzyskiwanie wyników fa³szywie dodatnich lub fa³szywie ujemnych i ewentualn¹ potrzebê
dzia³añ interwencyjnych. Ci sami autorzy
sugeruj¹, aby nie limitowaæ wieku dziecka
do przeprowadzenia skriningu tylko do momentu wypisywania noworodka z oddzia³u
neonatologicznego, ale wprowadziæ badania przesiewowe do rutynowej opieki zdrowotnej w ci¹gu pierwszego miesi¹ca ¿ycia
[24]. Ze wzglêdów organizacyjnych, propozycja taka w warunkach polskich wydaje siê
niemo¿liwa do realizacji, jednak monitorowanie niedos³uchu u niemowl¹t powinno byæ
rutynow¹ praktyk¹, na co wskazuj¹ m.in.
wyniki aktualnych badañ w³asnych: w 14
przypadkach uzyskano fa³szywie dodatnie
wyniki badañ przesiewowych i na podstawie wyników badañ audiologicznych niedos³uch zosta³ wykluczony w okresie od 2 do
7 miesi¹ca ¿ycia dziecka. Równie¿ u 14
dzieci uzyskano wyniki fa³szywie ujemne. W
wiêkszoœci przypadków powtórne badanie
audiologiczne wykonywano u dzieci ze
wzglêdu na rozpoznanie zaka¿enia wirusem
cytomegalii (7 dzieci - 50%). W grupie tej
wykryto tak¿e mutacje w genie GJB2 oraz
niedos³uch przewodzeniowy. W piœmiennictwie zagranicznym zwraca siê uwagê na
mo¿liwoœæ póŸniejszego ni¿ bezpoœrednio
po urodzeniu ujawnienia siê niedos³uchu
wrodzonego i odnosi siê to zarówno do niedos³uchu wi¹¿¹cego siê z mutacjami w genie GJB2 [9,15], jak i niedos³uchu w przebiegu wrodzonego zaka¿enia wirusem cytomegalii [5,17]. Nance i wsp. zidentyfikowali 12 czynników ryzyka, które mog¹ powodowaæ, ¿e niektóre postacie niedos³uchu
prelingwalnego nie zostan¹ wykryte za pomoc¹ przesiewu noworodkowego i dlatego
autorzy podaj¹, ¿e aktualnie czêstoœæ wystêpowania niedos³uchu (Wlk. Brytania,
USA) wynosi 2,70/1000 osób i jest kwalifikowana dopiero w wieku 4 lat [17]. Kontestuj¹c obecnie istniej¹ce programy badañ
przesiewowych s³uchu wymienieni autorzy
uwa¿aj¹, ¿e ich niewydolnoœci¹ jest brak
skoncentrowania siê na etiologii niedos³uchu. Badacze amerykañscy (w Stanach
Zjednoczonych programem badañ przesiewowych s³uchu objêtych jest ponad 90%
noworodków) zwracaj¹ uwagê, ¿e w obecnie obowi¹zuj¹cych programach badañ nie
identyfikuje siê du¿ej liczby dzieci z niedos³uchem jednostronnym oraz ³agodnym obustronnym, który w przysz³oœci mo¿e wp³ywaæ na opóŸnienie rozwoju i trudnoœci w
edukacji dzieci. Dlatego nale¿y podj¹æ odpowiednie dzia³ania polegaj¹ce m.in. na
odpowiedniej kalibracji aparatury do badañ
(wykrywanie niedos³uchu >40 dB) [22]. Na
podobne zjawiska zwracaj¹ uwagê badacze
realizuj¹cy program w Polsce [8].
G³uchota prelingwalna spowodowana
jest czynnikami uwarunkowanymi genetycznie i œrodowiskowo [7,12]. Czynniki genetyczne s¹ odpowiedzialne za oko³o 50%
B. Milewska-Bobula i wsp.
wszystkich przypadków g³êbokiego niedos³uchu, a spoœród nich 70-80% stanowi izolowany niedos³uch dziedzicz¹cy siê recesywnie, zaœ pozosta³y odsetek to niedos³uch
wystêpuj¹cy z innymi wadami. Poznano wiêcej ni¿ 300 postaci g³uchoty wystêpuj¹cej w
zespo³ach genetycznych oraz przynajmniej
100 genów dla g³uchoty izolowanej zosta³o
opisanych i/lub zidentyfikowanych [10,17].
Mutacje w genie GJB2 s¹ najczêstsze, obliczone na 30-40% g³uchoty uwarunkowanej genetycznie. Przyjmuje siê, ¿e wskutek
tych mutacji zwi¹zanych z bia³kiem - koneksyn¹ 26 - dochodzi do zaburzenia recyklingu jonów potasu w kr¹¿eniu endolimfy w œlimaku, co stanowi krytyczny moment w odbieraniu dŸwiêków [17]. Niektórzy autorzy
donosz¹ o mo¿liwym zró¿nicowanym wieku wyst¹pienia u dzieci niedos³uchu spowodowanego mutacjami w genach koduj¹cych
koneksynê, to znaczy, ¿e nie w ka¿dym przypadku ujawni siê on bezpoœrednio po urodzeniu [15,18], co wykazano równie¿ we
w³asnym materiale; st¹d autorzy cytowanego doniesienia wskazuj¹ na potrzebê równoczesnego z badaniem przesiewowym s³uchu wykonywania badañ molekularnych
identyfikuj¹cych niedos³uch o pod³o¿u genetycznym oraz d³ugotrwa³e sprawowanie
nadzoru audiologicznego [18]. S¹ równie¿
w piœmiennictwie doniesienia wskazuj¹ce,
i¿ niektóre mutacje w genie GJB2 przebiegaj¹ce z ³agodnym niedos³uchem (np. M34T,
V37I) cechuj¹ siê ryzykiem progresji zmian
[11,19].
W badaniach w³asnych mutacje w obu
allelach genu GJB2 wykryto u 42/176
(23,8%) dzieci z niedos³uchem zmys³owonerwowym (4 dzieci jest w trakcie diagnostyki); w sposób zdecydowany przewa¿a³a
delecja 35delG wystêpuj¹ca w stanie homozygotycznym (37 dzieci).
Spoœród czynników œrodowiskowych,
wrodzone zaka¿enie wirusem cytomegalii
jest najczêstsz¹, nie genetyczn¹ przyczyn¹
niedos³uchu zmys³owo-nerwowego [1,57,17]. W wynikach analizowanych badañ
w³asnych stwierdziliœmy wy¿szy odsetek
dzieci z niedos³uchem w przebiegu zaka¿enia wirusem cytomegalii, ni¿ uwarunkowanego genetycznie, gdy¿ potwierdzenie
zaka¿enia CMV uzyskano u 97/176 (55%)
dzieci. Nie przeprowadzono analizy co do
czêstoœci wystêpowania stopnia nasilenia
niedos³uchu i wystêpowania jednostronnego lub obustronnego niedos³uchu w obydwu
grupach (niedos³uch zwi¹zany z mutacjami
w genie GJB2 i w przebiegu zaka¿enia
CMV), ani szczegó³owej charakterystyki
poprawy uzyskanej po zastosowanym kompleksowym leczeniu, gdy¿ bêdzie to przedmiotem kolejnego doniesienia.
Pierwsze informacje o wspó³istnieniu
zaka¿enia CMV z niedos³uchem pochodz¹
z lat 60. ubieg³ego stulecia, jednak do chwili
obecnej nie uda³o siê ustaliæ czynników predykcyjnych, które pozwoli³yby w przybli¿eniu okreœliæ:
- dlaczego u czêœci dzieci z wrodzonym
zaka¿eniem CMV niedos³uch ujawnia siê
bezpoœrednio po urodzeniu, a u innych dopiero po miesi¹cach, a nawet latach;
- dlaczego istnieje zró¿nicowanie w
stopniu niedos³uchu od jednostronnego do
g³êbokiego obustronnego;
Przegl¹d Lekarski 2011 / 68 / 1
- dlaczego u czêœci zaka¿onych CMV
niemowl¹t niedos³uch jest izolowany, bez
towarzysz¹cych objawów ze strony innych
narz¹dów i/lub uk³adów;
- czy niedos³uch bêdzie postêpowa³?
Przesiew noworodkowy nie identyfikuje
wszystkich dzieci zagro¿onych niedos³uchem w przebiegu wrodzonego zaka¿enia
cytomegalowirusowego, podczas gdy 2265% dzieci z zaka¿eniem objawowym i 623% z zaka¿eniem bezobjawowym po urodzeniu, podczas dalszej obserwacji rozwija
niedos³uch [6]. Badacze z Birmingham w
USA uwa¿aj¹, ¿e rozsiane uk³adowe zaka¿enie CMV po urodzeniu oraz wysokiego
stopnia wydalanie wirusa w moczu u noworodka predysponuj¹ do wyst¹pienia w przysz³oœci niedos³uchu [3]. Grosse i wsp. informuj¹, ¿e 14% dzieci z wrodzon¹ cytomegali¹ rozwinie ró¿ne rodzaje niedos³uchu, w
tym 3-5% obustronny umiarkowany do g³êbokiego. Inna grupa badaczy uwa¿a, ¿e
wœród wszystkich dzieci z obustronnym niedos³uchem umiarkowanym do g³êbokiego,
15-20% przypadków nale¿y wi¹zaæ z zaka¿eniem CMV [7]. W badaniach Foulon i wsp.
niedos³uch wykryto u 22% dzieci z zaka¿eniem wrodzonym CMV [5]. Zdecydowanie
wy¿szy odsetek niedos³uchu u dzieci z cytomegali¹ w materiale w³asnym (55%) nale¿y wi¹zaæ z faktem, i¿ jest to materia³ selekcjonowany, gdy¿ Klinika Niemowlêca jest
oœrodkiem referencyjnym w zakresie diagnostyki i leczenia tego zaka¿enia. Z kolei
w pracy bêd¹cej w druku, opracowanej
przez zespó³ Instytutu Fizjologii i Patologii
S³uchu w Warszawie, udzia³ zaka¿enia cytomegalowirusowego w grupie dzieci z niedos³uchem uznano za ma³o istotny czynnik
ryzyka dla niedos³uchu - czêstoœæ wystêpowania homozygotyczej mutacji 35delG u
pacjentów z zaka¿eniem CMV jest porównywalna z grup¹ pacjentów bez czynników
ryzyka [16].
Trudnoœci w identyfikacji dzieci z zaka¿eniem cytomegalowirusowym s¹ spowodowane tym, ¿e 90% z nich nie prezentuje po
urodzeniu klinicznych objawów zaka¿enia,
¿e niewiele wiemy o zapaleniu ucha wewnêtrznego w przebiegu cytomegalii ze
wzglêdu na brak dobrego modelu zwierzêcego oraz, ¿e brak jest badañ u doros³ych
odnosz¹cych siê do wp³ywu zaka¿enia na
strukturê koœci skalistych. Potrzebne s¹ równie¿ dalsze badania celem wyjaœnienia, czy
czynniki genetyczne predysponuj¹ do wyst¹pienia zale¿nego od CMV niedos³uchu u
dzieci zaka¿onych oraz czy czynniki genetyczne mog¹ wyjaœniæ dlaczego niektóre
dzieci z wrodzonym zaka¿eniem CMV rozwijaj¹ niedos³uch a inne nie [6].
W obserwacjach Ross i wsp. prowadzonych przez przesz³o 20 lat w 2 szpitalach w
Birmingham w Stanach Zjednoczonych z
udzia³em du¿ej grupy dzieci oraz z grup¹
kontroln¹, badacze wykazali, ¿e czêstoœæ
wystêpowania mutacji w genie GJB2 by³a
znacz¹co wy¿sza w grupie z zaka¿eniem
CMV i niedos³uchem (21%) w porównaniu
z grup¹ dzieci z zaka¿eniem CMV bez niedos³uchu (3%, p=0,017) i z grup¹ dzieci bez
zaka¿enia (3,9%, p=0,016). Na podstawie
uzyskanych danych autorzy stawiaj¹ pytanie, czy mutacje w genie GJB2 (w stanie
hetero- lub homozygotycznym,) mog¹ sta-
nowiæ „wzmacniacz” wzrostu ryzyka utraty
s³uchu u dzieci z wrodzonym zaka¿eniem
CMV [23].
We w³asnej grupie obserwowanych pacjentów z niedos³uchem zmys³owo-nerwowym u 21 dzieci wykryto równoczesne zaka¿enie wirusem cytomegalii oraz mutacje
w genie GJB2.
Wyniki leczenia s¹ trudne do oceny ze
wzglêdu na zbyt krótki okres obserwacji. W
grupie dzieci z niedos³uchem przewodzeniowym spektakularne efekty w postaci wyleczenia uzyskano po zastosowaniu drena¿u
jam bêbenkowych. Tak¿e poprawê s³yszenia uzyskano po zabiegach operacyjnych u
pacjentów z wadami twarzoczaszki. Na uwagê wœród dzieci z niedos³uchem zmys³owonerwowym i zaka¿eniem wirusem cytomegalii zas³uguje poprawa s³yszenia sporadycznie uzyskiwana po zastosowanym leczeniu przeciwwirusowym, zaœ przewa¿nie po
leczeniu kompleksowym (przeciwwirusowe,
aparaty s³uchowe, wszczepy œlimakowe).
Identyfikacja niedos³uchu we wczesnym
okresie niemowlêcym pozwoli³a na wczesne
rozpoczêcie leczenia, w tym w ka¿dym przypadku rozpoczêcie rehabilitacji mowy. Wszczepy œlimakowe wykorzystywane by³y z
regu³y przy braku postêpu w leczeniu zachowawczym, przewa¿nie w 1 lub 2 roku
¿ycia.
KoniecznoϾ wczesnej kompleksowej
interwencji podkreœlaj¹ wszyscy autorzy
zajmuj¹cy siê problematyk¹ niedos³uchu u
dzieci. Zwracaj¹ równoczeœnie uwagê na
potrzebê czêstszego wykonywania badañ
obrazowych, jak tomografia komputerowa
czy badanie przy zastosowaniu rezonansu
magnetycznego, które maj¹ nie tylko znaczenie diagnostyczne, ale mog¹ byæ pomocne przy podejmowaniu decyzji leczniczych
[4,11,13,20].
Podsumowanie
Przedstawiony materia³ kliniczny jest
kompleksowym opracowaniem dotycz¹cym
diagnostyki i leczenia niedos³uchu u niemowl¹t wraz ze wskazaniem czynników ryzyka wyst¹pienia niedos³uchu na du¿ej grupie niemowl¹t. Przeprowadzenie badañ by³o
mo¿liwe dziêki udzia³owi kilku specjalistycznych oœrodków. Zwraca uwagê wysoka wykonalnoœæ badañ przesiewowych s³uchu w
oœrodkach neonatologicznych, wynosz¹ca
w badanej grupie 97, 63%. Odsetek dzieci,
u których nastêpnie nie potwierdzono niedos³uchu (wynik fa³szywie dodatni) oraz
tych, u których wynik badania przesiewowego by³ prawid³owy, a nastêpnie rozpoznano
u nich niedos³uch (wynik fa³szywie ujemny)
by³ identyczny i wynosi³ 6,6%. W pierwszej
sytuacji wynik negatywny badania przesiewowego móg³ wynikaæ z ciê¿kiego stanu klinicznego po urodzeniu, w drugiej sytuacji z
powodu póŸniejszego ujawnienia siê niedos³uchu; w 50% u dzieci z wynikiem fa³szywie ujemnym rozpoznano wrodzone zaka¿enie wirusem cytomegalii. W odniesieniu
do wyników badañ prowadzonych w Klinice
Niemowlêcej w poprzednich latach, g³ówne
przyczyny niedos³uchu zmys³owo-nerwowego to zaka¿enie cytomegalowirusowe oraz
mutacje w genie GJB2. W sposób zdecydowany natomiast stwierdzono wczeœniejsze rozpoczynanie leczenia interwencyjne57
go, co wynika z wczeœniejszego ni¿ w minionych latach potwierdzenia u niemowl¹t
niedos³uchu. Zwraca uwagê znacz¹cy
wzrost liczby dzieci, u których wykonano
wszczep œlimakowy. Na podstawie wieloletnich w³asnych doœwiadczeñ uwa¿amy, i¿ u
noworodków z pozytywnym wynikiem badania przesiewowego s³uchu nale¿y zalecaæ
wykonywanie badañ w kierunku zaka¿enia
wirusem cytomegalii i badañ molekularnych
w kierunku mutacji genowych.
Wnioski
1. Wczesna identyfikacja niemowl¹t z
niedos³uchem pozwala na wczeœniejsze rozpoczêcie kompleksowego leczenia i poprawê s³uchu.
2. Znaczny odsetek dzieci z niedos³uchem w przebiegu wrodzonego zaka¿enia
wirusem cytomegalii wskazuje na potrzebê
wykonywania badañ identyfikuj¹cych to zaka¿enie u noworodków z nieprawid³owym
wynikiem badania przesiewowego s³uchu.
3. Wszczep œlimakowy jest obecnie w
Polsce standardow¹ metod¹ leczenia w czêœciowej i pe³nej g³uchocie u dzieci, tak¿e
najm³odszych.
Piœmiennictwo
1. Barbi M., Binda S., Caroppo S. et al.: Neonatal
screening for congenital cytomegalovirus infection
and hearing loss. J. Clin. Virol. 2006, 35, 206.
2. Benito-Orejas J.J., Ramirez B., Morris D. et al.:
Comparison of two-step transient evoked otoacustic
emissions (TEOAE) and automated auditory
brainstem response (AABR) for universal newborn
hearing screening programs. Int. J. Pediatr.
Otorhinolaryngol. 2008, 72(8), 1193.
3. Boppana S.B., Fowler K.B., Pass R.F. et al.: Congenital cytomegalovirus infection: the association
between virus burden in infancy and hearing loss. J.
58
Pediatr. 2005, 146, 817.
4. Chilosi A.M., Comparini A., Scusa M.F. et al.:
Neurodevelopmental disorders in children with severe
to profound sensorineural hearing loss: a clinical
study. Dev. Med. Child Neurol. 2010, 52(9), 856.
5. Foulon J., Naessens A., Foulon W. et al.: A 10-year
prospective study of sensorineural hearing loss in
children with congenital cytomegalovirus infection. J.
Pediatr. 2008, 153(1), 84.
6. Fowler K.B., Boppana S.B.: Congenital cytomegalovirus (CMV) infection and hearing deficit. J. Clin.
Virol. 2006, 35, 226.
7. Grosse S.D., Ross D.S., Dollard S.C.: Congenital
cytomegalovirus (CMV) infection as a cause of permanent bilateral hearing loss: a quantitative assessment. J. Clin. Virol. 2008, 41, 57.
8. Iwanicka-Pronicka K., Radziszewska-Konopka M.,
Wybranowska A. et al.: Analysis of specificity and
sensitivity of Polish Universal Newborn Hearing
Screening Program. Otolaryngol. Pol. 2008, 62, 88.
9. Kenna M.A., Feldman H.A., Neault M.W. et al.:
Audiologic phenotype and progression in GJB2
(connexin 26) hearing loss. Arch. Otolaryngol. Head
Neck Surg. 2010, 136, 81.
10. Kenna M.A., Rehm H.L., Robson C.D. et al.: Additional clinical manifestations in children with sensorineural hearing loss and biallelic GJB2 mutations:
who should be offered GJB2 testing? Am. J. Med.
Genet. A. 2007, 143A, 1560.
11. Lee K.H., Larson D.A., Scott G. et al.: Audiologic
and temporal bone imaging findings in patients with
sensorineural hearing loss and GJB2 mutations.
Laryngoscope 2009, 119, 554.
12. Mazurczak T., Wiszniewski W., NowakowskaSzyrwiñska E. i wsp.: Wykorzystanie analizy DNA
w diagnostyce celowanej postaci g³uchoty. Identyfikacja mutacji del 135 G w genie GJB2. Ekspertyza
naukowa. Instytut Matki i Dziecka. Warszawa 2002.
13. McClay J.E., Booth T.N., Parry D.A. et al.: Evaluation of pediatric sensorineural hearing loss with magnetic resonance imaging. Arch. Otolaryngol. Head
Neck Surg. 2008, 134, 945.
14. Milewska-Bobula B., Œwiercz E., RadziszewskaKonopka M. i wsp.: Znaczenie realizacji Programu
Powszechnych Przesiewowych Badañ S³uchu u
Noworodków dla wczesnego wykrywania niedos³uchu
Przegl¹d Lekarski 2011 / 68 / 1
u niemowl¹t na podstawie wyników badañ prowadzonych w Klinice Niemowlêcej Instytutu "Pomnik
- Centrum Zdrowia Dziecka" w latach 1996-1999 i
2002 i 2006. Postêpy Neonatologii 2007, 2, 69.
15. Morris V.W., Arnos K.S., Hanks W.D. et al.: Does
universal newborn hearing screening identify all children with GJB2 (connexin 26) deafness? Penetrance of GJB2 deafness. Ear Hear 2006, 27, 732.
16. Mueller-Malesiñska M., Pollak A., Lechowicz U. i
wsp.: Ocena wagi niegenetycznych czynników
ryzyka w zaburzeniach s³uchu badaniem mutacji
genu GJB2 (w druku).
17. Nance W.E., Lim G.B., Dodson K.M.: Importance
of congenital cytomegalovirus infection as a cause
for pre-lingual hearing loss. J. Clin. Virol. 2006, 35,
221.
18. Orzan E., Murgia A.: Connexin 26 deafness is not
always congenital. Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol.
2007, 71, 501.
19. Pollak A., Skórka A., Mueller-Malesiñska M. et
al.: M34T and V37I mutations in GJB2 associated
hearing impairment: evidence for pathogenicity and
reduced penetrance. Am. J. Med. Genet A. 2007,
143A), 2534.
20. Propst E.J., Blaser S., Stockley T.L. et al.: Temporal bone imaging in GJB2 deafness. Laryngoscope 2006, 116, 2178.
21. Rodrigues G.R., Lewis D.R., Fichino S.N.: Steadystate auditory evoked responses in audiological diagnosis in children: a comparison with brainstem
evoked auditory responses. Braz. J. Otorhinolaryngol. 2010, 76, 96.
22. Ross D.S., Holstrum W.J., Gaffney M. et al.: Hearing screening and diagnostic evaluation of children
with unilateral and mild bilateral hearing loss. Trends
Amplif. 2008, 12, 27.
23. Ross Sh.A., Novak Z., Kumbla R.A. et al.: GJB2
and GJB6 mutations in children with congenital cytomegalovirus infection. Ped. Research 2007, 61,
687.
24. Wada T., Kubo T., Aiba T. et al.: Further examination of infants referred from newborn hearing screening. Acta Otolaryngol. Suppl. 2004, 554, 17.
B. Milewska-Bobula i wsp.