Rozwój API

Process considerations during
API development
Pharmaceutical Technology Europe
Mahesh S.Phansalkar
Nandita P. Shetgirl
Opracowały:
Barbara Budnik
Magda Bukowska
Celem pracy chemików w R&D:
• wysoka jakość
• łatwa walidacja
• łatwość w przenoszeniu skali
Proces musi być:
•
•
•
•
•
powtarzalny
wydajny
ekonomiczny
bezpieczny
przyjazny dla środowiska
WaŜne elementy to:
Dokumentacja:
• Kwalifikacja i kalibracja wag i odwaŜników,
wskaźników temperatury, materiały odniesienia
• Szczegółowe protokoły z czynności kwalifikacyjnych i
kalibracyjnych
• Inne doświadczenia i obserwacje
• Przebieg procesu
• Dane analityczne
Rozwój API
•
•
•
•
•
•
•
Naruszenie patentu
Niezgodności w surowcach (jakość i zaopatrzenie)
Niestabilne/niebezpieczne surowce
Kosztowne surowce
Niebezpieczne dla środowiska reakcje
Niskie wydajności reakcji
Trudny do osiągnięcia stopień czystości (enancjomery, formy
polimorficzne)
• Powiększanie skali
• Stabilność dotycząca produktów i produktów pośrednich
• Trudne do przeprowadzenia procesy (dostosowanie do
fabryki)
Koszty
• Surowce
• Materiały pakujące
• Praca
Zwiększenie wydajności
Inna droga syntezy
Inne reagenty (tańsze)
Optymalizacja procesu
(skrócenie cyklu)
– Ponowne uŜycie
materiałów
(np. regeneracja
rozpuszczalników)
–
–
–
–
Przyjazność środowisku
• Recycling
• Rozpuszczalniki i
produkty, które nie
przereagowały
• Neutralizacja odpadów
Rozpuszczalniki
• Klasa I
Benzen, tetrachlorek wegla,1,2-dichloroetan, 1,1dichloroetan, 1,1,1-trichloroetan
• Klasa II
Toluen, dichlorometan, chloroform, etylenoglikol
• Klasa III
Aceton, etanol, 1-butanol, kwas mrówkowy
Dostosowanie do warunków fabryki
Zamiast
Odparowywać
rozpuszczalnik do sucha
Chromatografia
kolumnowa
NaleŜy
Krystalizacja lub
wytracanie a następnie
filtracja lub sączenie
Krystalizacja lub
selektywne strącanie
Trudności z:
• roztworami lepkimi, które trzeba
transportować
• reakcjami wymagającymi niskich
temperatur lub wysokiego ciśnienia
Bezpieczeństwo
• MSDS (material safety data sheets)
• Oszacowanie ryzyka i podjęcie odpowiednich
kroków
• Większość reakcji egzotermiczna
• Oznaczenie DSC (differential scanning
calorimetry)
• Niebezpieczeństwo wybuchu, rozkładu,
powstania zanieczyszczeń
• Thermal grawimetric analisis, adiabatic
calorymetry
• Dust explosion
Sprawdzeni sprzedawcy
• Audyty
• Certyfikaty analiz CoA i MSDS
• Potwierdzenie rzetelności dostawcy
Symulowanie środowiska fabryki
• Podobne materiały konstrukcyjne (MOC)
• Kształt naczyń, typ mieszadła, ilość przegród,
stopnia D:L
• Ta sama sekwencja ładowania surowców
• Podobne parametry mieszania (moc/j. masy
reakcyjnej, prędkość)
• Podobne media filtrujące
• Parametry suszenia, suszarki
• Odpowiednie procedury pobierania próbek
czynniki podnoszenia skali
• Proces wymaga więcej czasu bo większa
objętość materiałów
• KaŜdy etap procesu przenosi się osobno:
mieszanie, suszenie, wirowanie
• Dodawanie surowców
• Filtracja
• Suszenie
• Utrzymanie temperatury procesu
Określenie CPP
• Temp, ph, czas trwania procesu
• Parametry surowców (stopień zanieczyszczenia,
zawartość wody)
•
•
•
•
•
•
•
•
Krytyczne obserwacje
Zmiana koloru, stanu skupienia
R-cja endo- i egzotermiczne, sublimacja
Pienienie się, dymienie
Typ reakcji- łagodna energiczna
Stopień filtracji
Charakterystyka przepływu płynów
Natura produktu (klejący, krystaliczny, lepki, półstały)
Zgodność chemiczna
NaleŜy zbadać zgodność chemiczną
reagentów z elementami fabryki (z czym
styka się produkt- filtry, uszczelki, rury
przesyłające produkt)
→w wyniku reakcji mogą powstawać
zanieczyszczenia
Proces czyszczenia
• Dobór rozpuszczalnika
• Obserwacja procesu czyszczenia
• Analiza popłuczyn
• Ustalenie krótkoterminowej stabilności
produktów R&D i prod. pośrednich
• „ZamroŜenie” specyfikacji (by nie zmieniać
wymagań)
• Standardy procesu
• Testy na stabilność
• Enancjoselektywność
– Inny izomer zanieczyszczenie
– Ryzyko epimeryzacji
– Dokładna kontrola procesu
Polimorficzne formy
• RóŜne właściwości
Rozpuszczalność, biodostępność,
gęstość nasypowa
• Polimorfizm
– UŜyty rozpuszczalnik
– Temperatura
– Droga syntezy
– Warunki przechowywania
• Fourier Transform Infrared Spectroscopy
• X-Ray Powder Diffraction
• Differential Scanning Calorimetry
Podsumowanie
• Dokumentacja
• Koszty
• Przyjazność
środowisku/toksyczno
ść
• Bezpieczeństwo
materiały/proces
• Zgodność chemiczna
• CPP
• Procedury mycia
• Dostosowanie
procesu do warunków
fabryki
• Stabilność surowce/produkty
• Formy polimorficzne/
enancjomery
Im dokładniej i im więcej czynników w
laboratorium R&D weźmiemy pod
uwagę tym łatwiej będzie nam
przystosować proces do warunków
fabryki. Otrzymamy wydajny proces i
produkty o wysokiej czystości
Dziękujemy za uwagę