Hemostatyczne czynniki ryzyka choroby niedokrwiennej serca (cz. V

Krzysztof Chiżyński
Klinika Kardiologii Instytutu Kardiologii Akademii Medycznej w Łodzi
Hemostatyczne czynniki ryzyka
choroby niedokrwiennej serca (cz. V).
Znaczenie kliniczne polimorfizmów
w genie PAI-1
Hemostatic risk factors in ischaemic heart disease (p. V).
The role of PAI-1 polymorphism in clinical practice
In 1995 Wiman suggested that homozygous allele A
individuals (4G/4G) were associated with elevated
levels of PAI-1 and with the development of coronary artery disease. In British population there were
25% 4G/4G homozygous people with and they had
30% elevated level of PAI-1. Erikson et al. reported
that the prevalence of 4G allele is significantly higher
in patients with myocardial infarction before the age
of 45 years than in population-based controls. However, both the ECTIM study and several other studies
have reported that the 4G/5G genetic polymorphism
in the promoter of PAI-1 gene is associated with differences in plasma PAI-1 activity but not with risk of
myocardial infarction.
Key words: 4G/5G PAI-1 polymorphism, ischemic
heart disease, myocardial infarction
U dzieci i młodzieży, których ojcowie przebyli zawał
w młodym wieku, oprócz podwyższonych stężeń cholesterolu całkowitego oraz cholesterolu frakcji LDL, triglicerydów, apolipoproteiny B i lipoproteiny (a) obserwowano podwyższenie stężenia PAI-1 i fibrynogenu, co
sugeruje fakt, że zaburzenia fibrynolizy i krzepnięcia
mogą mieć podłoże dziedziczne [1]. Również Cesari [2]
w badaniach dotyczących bliźniąt zwraca uwagę, że na
stężenie PAI-1 istotnie wpływa podłoże genetyczne.
Wykazano, że istnieje związek pomiędzy występowaniem polimorficznych postaci genu PAI-1 a stężeniem
i aktywnością PAI-1 w surowicy. Jedną z najczęściej badanych postaci genu PAI-1 jest polimorfizm typu 4G/5G,
zlokalizowany w promotorze genu, w którym każdy
z alleli może posiadać sekwencję czterech lub pięciu nukleotydów guanozynowych (4G lub 5G) [3]. Mamy więc
homozygoty 4G/4G i 5G/5G oraz heterozygoty 4G/5G.
W 1995 roku Wiman zaproponował hipotezę, że u osób
homozygotycznych pod względem allelu 4G (4G/4G) występuje wyższe stężenie PAI-1 i częściej rozwija się choroba niedokrwienna serca [4]. W populacji brytyjskiej
około 25% osób jest homozygotami 4G, czemu towarzyszy podwyższone stężenie PAI-1 — o około 30% [5]. Polimorfizm 4G/5G wpływa na ekspresję PAI-1 w warunkach fizjologicznych, ale zwiększona ekspresja w przypadku homozygot 4G może być neutralizowana, na przykład poprzez wzrost zdolności do magazynowania tego
białka przez płytki krwi i komórki endotelialne, dopóki
nie przekroczy pewnej wartości progowej.
Nie zaobserwowano różnicy w częstości genotypów
związanych z polimorfizmem 4G/5G genu PAI-1 u osób
z chorobami mózgowo-naczyniowymi i u osób zdrowych,
mimo że występowała niewielka różnica w aktywności
osoczowego PAI-1 pomiędzy pacjentami z przebytym
udarem mózgu i osobami zdrowymi [6]. We wszystkich
przypadkach śmiertelnych, jakie nastąpiły w ciągu 1–3
miesięcy (ale już nie po 6 miesiącach) od czasu wystąpienia udaru lub zawału mózgu uwidocznił się wyraźny związek ze stężeniem PAI-1 [6]. U chorych z zakrzepicą żył głę-
Adres do korespondencji: dr med. Krzysztof Chiżyński
Klinika Kardiologii IK AM, Szpital im. Sterlinga
ul. Sterlinga 1/3, 91–425 Łódź, e-mail: [email protected]
Copyright „ 2001 Via Medica, ISSN 1425–3674
[email protected]
63
Forum Kardiologów 2001, tom 6, nr 2
bokich homozygoty 4G/4G charakteryzowały się wyższym
o około 40% stężeniem osoczowego PAI-1 w porównaniu z osobami o genotypie 5G/5G [7]. Badania obejmujące dużą populację pacjentów (ok. 15 000 osób) z żylną lub
tętniczą zakrzepicą nie wykazały jednak różnic w częstości poszczególnych alleli pomiędzy chorymi i zdrowymi [8].
Nie stwierdzono więc, że wśród tej grupy pacjentów częściej występują homozygoty 4G/4G. Niestety, nie badano
korelacji pomiędzy częstością poszczególnych alleli a stężeniem osoczowego PAI-1. Mimo największego na świecie rozprzestrzenienia cukrzycy typu 2 wśród Indian ze
szczepu Pima, mieszkających nad rzeką Gila w Arizonie,
częstość chorób sercowo-naczyniowych jest w tej grupie
zdecydowanie niższa niż w grupach analogicznych, na
przykład rasy kaukaskiej [9]. Co charakterystyczne, stężenie osoczowego PAI-1 w tej grupie Indian jest porównywalne ze stężeniem obserwowanym u zdrowych Indian
Pima czy też u osobników rasy kaukaskiej, którzy nie są
chorzy na cukrzycę [10]. Wysoką częstość alleli 4G obserwowano u Indian, u których dodatkowo wystąpiła retinopatia [11]. Badając genotyp PAI-1 w cukrzycy typu 2, wykazano pośredni związek pomiędzy poziomem białka
a polimorfizmem 4G/5G [10]. U osób z allelami 5G występowało niższe stężenie osoczowego PAI-1 niż u nosicieli
alleli 4G (16,0 ng/ml i 22,2 ng/ml) [12].
Szczególnie duże zainteresowanie budzi rola polimorfizmu regionu promotorowego PAI-1 jako czynnika
ryzyka wystąpienia zawału serca. Osseigerning i wsp. [13]
uważają, że wpływa on na rozwój zawału poprzez oddziaływanie na tworzenie się zmian zakrzepowych,
zwłaszcza jeśli już istnieją zmiany miażdżycowe. Na istnienie związku pomiędzy częstością allelu 4G a zawałem
serca wskazują również Eriksson i wsp. [14], którzy stwierdzili, że u mężczyzn poniżej 45 rż. występowaniu allelu
4G towarzyszył 2-krotny wzrost ryzyka zakrzepicy tętnic
wieńcowych. W wieloośrodkowych badaniach ECTIM
(Etude CasTemoins de l’Infarctus du Myocarde) genetycznej ocenie poddano chorych z zawałem serca. Wykazano związek pomiędzy polimorfizmem genu PAI-1 typu
4G/5G a aktywnością PAI-1 w surowicy (homozygoty 4G/
/4G charakteryzowały się wyższą aktywnością PAI-1 niż
homozygoty 5G/5G i heterozygoty 4G/5G). Nie było jednak zależności pomiędzy częstością allelu 4G a obecnością zawału serca [15].
We wszystkich omawianych dotąd badaniach nad
polimorfizmem nie wykazano bezpośredniego związku
między jego występowaniem a mechanizmem regulacji
ekspresji na poziomie molekularnym. Związek ten, jak
dotąd, jest wyłącznie hipotetyczny. Zgromadzone dotychczas dane statystyczne obrazują jedynie stopień korelacji
między istnieniem danego polimorfizmu a zwiększoną
aktywnością –– rzadziej stężeniem — PAI-1 w osoczu.
64
W 1995 roku Wiman zaproponował hipotezę, że
u osób homozygotycznych w stosunku do allelu 4G
(4G/ 4G) występuje wyższe stężenie PAI-1 i częściej
rozwija się choroba niedokrwienna serca. W populacji brytyjskiej około 25% osobników jest homozygotami 4G, czemu towarzyszy podwyższony poziom
PAI-1 o około 30%. Polimorfizm 4G/5G wpływa na
ekspresję PAI-1 w warunkach fizjologicznych, ale
zwiększona ekspresja w przypadku homozygot 4G
może być neutralizowana poprzez na przykład
zwiększoną zdolność do magazynowania tego białka przez płytki krwi i komórki endotelialne, dopóki
nie przekroczy pewnej wartości progowej. Eriksson
i wsp. stwierdzili, że u mężczyzn poniżej 45 rż. występowaniu allelu 4G towarzyszył 2-krotny wzrost ryzyka zakrzepicy tętnic wieńcowych. W wieloośrodkowych badaniach ECTIM genetycznej ocenie poddano chorych z zawałem serca. Wykazano związek
pomiędzy polimorfizmem genu PAI-1 typu 4G/5G
a aktywnością PAI-1 w surowicy (homozygoty 4G/4G
charakteryzowały się wyższą aktywnością PAI-1 niż
homozygoty 5G/5G i heterozygoty 4G/5G ). Nie było
jednak zależności pomiędzy częstością allelu 4G
a obecnością zawału serca.
Słowa kluczowe: polimorfizm 4G/5G PAI-1, choroba
niedokrwienna serca, zawał serca
Praca finansowana przez AM w Łodzi z pracy własnej
nr 502–11–527
PIŚMIENNICTWO
1. Rallidis L.S., Megalou A.A., Papageorgakis N.H., Trikas A.G.,
Chatzidimitriou G.I., Tsitouris G.K. Plasminogen activator
inhibitor 1 is elevated in the children of men with premature myocardial infarction. Thromb. Haemost. 1996; 76:
417–421.
2. Cesari M., Sartori M.T., Patrassi G.M., Vettore S., Rossi G.P.
Determinants of plasma levels of plasminogen activator
inhibitor-1: A study of normotensive twins. Arterioscler.
Thromb. Vasc. Biol. 1999; 19: 316–320.
3. Dawson S., Hamsten A., Wiman B., Henney A., Humphries S.
Genetic variation at the plasminogen activator inhibitor-1
locus is associated with altered levels of plasma plasminogen activator inhibitor-1 activity. Arterioscler. Thromb.
1991; 11: 183–190.
4. Wiman B. Plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1) in plasma: its role in thrombotic disease. Thromb. Haemost. 1995;
74: 71–76.
5. Humphries S.E., Panahloo A., Montgomery H.E., Green F.,
Yudkin J. Gene-environment interaction in the determination of levels of haemostatic variables involved in thrombosis and fibrinolysis. Thromb. Haemost. 1997; 78: 457–461.
6. Catto A.J., Carter A.M., Stickland M., Bamford J.M., Davies
J.A., Grant P.J. Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) 4G/
/5G promoter polymorphism and levels in subjects with cerebrovascular disease. Thromb. Haemost. 1997; 77: 730–734.
7. Grubic N., Stegnar M., Peternel P., Kaider A., Binder B.R. A novel g/a and the 4g/5g polymorphism within the promoter of the
[email protected]
Znaczenie kliniczne polimorfizmów w genie PAI-1
plasminogen activator inhibitor-1 gene in patients with deep
vein thrombosis. Thromb. Res 1996; 84: 431–443.
8. Ridker P.M., Hennekens C.H., Lindpaintner K., Stampfer
M.J., Miletich J.P. Arterial and venous thrombosis is not
associated with the 4g/5g polymorphism in the promoter
of the plasminogen activator inhibitor gene in a large cohort of us men. Circulation 1997; 95: 59–62.
9. McCormack L.J., Nagi D.K., Stickland M.H., Mohamed-Ali
V., Yudkin J.S., Knowler W.C., Grant P.J. Promoter (4G/5G)
plasminogen activator inhibitor-1 genotype in Pima Indians:
relationship to plasminogen activator inhibitor-1 levels and
features of the insulin resistance syndrome. Diabetologia
1996; 39: 1512–1518.
10. Nagi D.K., Knowler W.C., Hanson R.L., Ali V.M., Yudkin J.S.:
Plasminogen activator inhibitor (PAI-1) and non-insulindependent diabetes in Pima Indians, south Asians and Europeans. Populations at varying risk of NIDDM and coronary
artery disease. Thromb. Haemost. 1996; 75: 921–927.
11. Nagi D.K., McCormack L.J., Mohamed-Ali V., Yudkin J.S.,
Knowler W.C., Grant P.J. Diabetic retinopathy, promoter
(4G/5G) polymorphism of PAI-1 gene, and PAI-1 activity in
Pima Indians with type 2 diabetes [patrz komentarz]. Diabetes Care 1997; 20: 1304–1309.
[email protected]
12. Mansfield M.W., Stickland M.H., Grant P.J. Environmental
and genetic factors in relation to elevated circulating levels
of plasminogen activator inhibitor-1 in Caucasian patients
with non-insulin-dependent diabetes mellitus. Thromb.
Haemost. 1995;74: 842–847.
13. Osseigerning N., Mansfield M.W., Stickland M.H., Wilson I.J.,
Grant P.J. Plasminogen activator inhibitor-1 promoter 4g/5g
genotype and plasma levels in relation to a history of myocardial infarction in patients characterized by coronary angiography. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1997; 17: 33–37.
14. Eriksson P., Kallin B., van’t Hooft F.M., Bavenholm P., Hamsten A. Allele-specific increase in basal transcription of the
plasminogen-activator inhibitor 1 gene is associated with
myocardial infarction. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1995; 92:
1851–1855.
15. Ye S., Green F.R., Scarabin P.Y., Nicaud V., Bara L., Dawson
S.J., Humphries S.E., Evans A., Luc G., Cambou J.P. The 4G/
/5G genetic polymorphism in the promoter of the plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) gene is associated with
differences in plasma PAI-1 activity but not with risk of myocardial infarction in the ECTIM study. Etude CasTemoins
de I’infarctus du Myocarde. Thromb. Haemost. 1995; 74:
837–841.
65