Leczenie refluksu żołądkowo-przełykowego poprawia kontrolę

Obojski A
Leczenie refluksu żołądkowo-przełykowego poprawia kontrolę astmy (przeciw)
27
Leczenie refluksu żołądkowo-przełykowego poprawia
kontrolę astmy (przeciw)
Treatment of gastroesophageal reflux improves asthma control (contra)
ANDRZEJ OBOJSKI
Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Geriatrii i Alergologii AM we Wrocławiu
Streszczenie
Summary
Choroba refluksowa przełyku jest definiowana jako obecność objawów podmiotowych, z towarzyszącym (lub nie) uszkodzeniem błony
śluzowej przełyku, spowodowanych zarzucaniem treści żołądkowej.
Choroba refluksowa przełyku często współwystępuje z astmą i może
pogarszać jej przebieg. Mechanizm pogorszenia kontroli astmy
u chorych z chorobą refluksową jest złożony i obejmuje: bezpośrednie
drażnienie błony śluzowej dróg oddechowych treścią żołądkową (mikroaspiracje), przełykowo-oskrzelowy odruch wagalny i lokalny odruch
aksonalny przełykowo-oddechowy. Wpływ leczenia GERD na kontrolę
astmy jest niejednoznaczny. Obok badań sugerujących korzystny efekt
znane są także liczne badania negatywne, wykazujące brak wpływu
leczenia inhibitorami pompy protonowej na nadreaktywność oskrzeli,
funkcję płuc oraz nasilenie objawów astmy.
Gastroesophageal reflux disease is defined by the presence of subjective symptoms which are accompanied (or not) by the damage of esophageal mucosa. Gastroesophageal reflux disease often coexists with
asthma and deteriorates asthma control. The mechanism of asthma
control deterioration in subjects with gastroesophageal reflux disease
is complex and includes: direct bronchial mucosa irritation with stomach content (microaspiration), esophageal-bronchial vagal reflex and
esophageal-airway local axon reflex. The impact of GERD treatment
on asthma control remains ambiguous. There are studies suggesting
positive effects, however there are also numerous studies with negative results, showing no impact of proton-pump inhibitors on airway
hyperresponsiveness, lung function and asthma symptoms.
Słowa kluczowe: refluks żołądkowo-przełykowy, astma, kaszel
przewlekły
© Alergia Astma Immunologia 2011, 16 (1): 27-30
www.alergia-astma-immunologia.eu
Przyjęto do druku: 7.02.2011
Wykaz skrótów
GERD (gastroesophageal reflux disease) – choroba refluksowa przełuku
ER (extraesophageal reflux) – refluks pozaprzełykowy
LPR (laryngopharyngeal reflux) – refluks krtaniowogardłowy
Choroba refluksowa przełyku (GERD) jest definiowana jako
obecność objawów podmiotowych, z towarzyszącym (lub
nie) uszkodzeniem błony śluzowej przełyku, spowodowanych
zarzucaniem treści żołądkowej do przełyku. Występuje ona
w postaci trzech zasadniczych zespołów chorobowych [1,2].
Pierwszy to zespół objawowy, który obejmuje występowanie zgagi, uczucia zarzucania treści żołądkowej do przełyku
i gardła, bólu w nadbrzuszu i zaburzeń snu. Objawy mają być
uciążliwe i pogarszać jakość życia, co oznacza, że powinny
występować przynajmniej raz w tygodniu. Rozpoznanie
zespołu objawowego opiera się na wywiadzie lekarskim,
a wykonywanie gastroskopii służy wykluczeniu zespołu prze-
Keywords: gastroesophageal reflux, asthma, chronic cough
Adres do korespondencji / Address for correspondence
Andrzej Obojski
Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Geriatrii i Alergologii AM
we Wrocławiu
ul. Traugutta 57/59; 50-417 Wrocław
tel.: 602 172 422
e-mail: [email protected]
IPP – inhibitory pompy protonowej
UACS (upper airway cough syndrome) – kaszel związany
z górnymi drogami oddechowymi
biegającego z uszkodzeniem błony śluzowej. Kolejny zespół
to choroba refluksowa przebiegająca z uszkodzeniem przełyku w postaci zapalenia błony śluzowej, przełyku Barretta,
zwężeń i w końcu raka gruczołowego. Rozpoznanie tej postaci refluksu wymaga wykonania badania endoskopowego,
połączonego z pobraniem fragmentów błony śluzowej do
oceny histopatologicznej. Trzeci zespół określany jest mianem
zespołu pozaprzełykowego i obejmuje zaburzenia o udowodnionym lub postulowanym związku z refluksem żołądkowo-przełykowym. Obecnie za udokumentowane zespoły pozaprzełykowe przyjmuje się: zespół kaszlowy, zespół krtaniowy
(krtaniowo-gardłowy), zespół astmatyczny i zespół nadżerek
28
zębowych. Choroba refluksowa przełyku może także występować bezobjawowo (z reguły w początkowym okresie)
i jest wtedy rozpoznawana przypadkowo, podczas badania
endoskopowego górnego odcinka przewodu pokarmowego, wykonywanego z innych przyczyn. W patomechanizmie
refluksu żołądkowo-przełykowego bierze się pod uwagę niewydolność zwieracza dolnego przełyku, przepuklinę rozworu
przełykowego oraz nadprodukcję kwaśnej treści żołądkowej.
Typowe objawy refluksu przełykowego obejmują zgagę,
wsteczne zarzucanie treści pokarmowej i puste odbijania.
Objawy te nasilają się po obfitych posiłkach, często tłustych,
a także w pozycji leżącej i przy pochylaniu się. Ból może być
wiodącym i jedynym objawem u części chorych. Zlokalizowany jest w nadbrzuszu lub klatce piersiowej i niejednokrotnie
wymaga różnicowania z bólem stenokardialnym. Do rzadszych i jednocześnie groźnych objawów należą zaburzenia
połykania oraz krwawienie.
Objawy pozaprzełykowe, wyodrębnione jako oddzielny wariant choroby refluksowej, określane są jako refluks
pozaprzełykowy (ER). Jak wspomniano, obejmują m.in.:
zespół kaszlowy, refluks krtaniowo-gardłowy (LPR) i zespół
astmatyczny. Objawy refluksu krtaniowo-gardłowego mogą
towarzyszyć objawom choroby refluksowej przełyku lub,
częściej, występują samodzielnie. Symptomatologia LPR jest
nieswoista i obejmuje chrypkę, przewlekły kaszel, dysfonię,
ból gardła, ściekanie wydzieliny śluzowej po tylnej ścianie
gardła i konieczność ciągłego oczyszczania gardła (odchrząkiwanie), dysfagię ustno-gardłową (globus) i laryngospazm
[3,4]. Rozpoznawanie LPR wymaga wykazania obecności refluksu żołądkowo-przełykowego i wykonania laryngoskopii,
najlepiej przed i po leczeniu inhibitorami pompy protonowej.
Nieprawidłowości w obrazie laryngoskopowym w przebiegu
refluksu krtaniowo-gardłowego obejmują rumień i obrzęk
błony śluzowej (obrzęk fałdów głosowych, pseudosulcus vocalis, rozlany obrzęk krtani), obliterację kieszonki krtaniowej,
hyperplazję i ziarniniaki błony śluzowej oraz zaleganie gęstego śluzu. Należy zwrócić uwagę, że chorzy z LPR często nie
zgłaszają zgagi, co może prowadzić do niedodiagnozowania
choroby [4].
Przyczynę refluksową kaszlu należy rozważać u chorego
cierpiącego na kaszel przewlekły, tj. trwający od co najmniej
8 tygodni, z towarzyszącymi typowymi objawami przełykowymi refluksu. W przypadku zespołu kaszlowego uważa się,
że brak współwystępowania objawów przełykowych zmniejsza prawdopodobieństwo refluksowej etiologii kaszlu. Wiąże
się to z potwierdzoną wysoką ujemną wartością predykcyjną
objawowego zespołu przełykowego w rozpoznawaniu kaszlu przewlekłego o podłożu refluksowym. Zalecanym postępowaniem diagnostycznym w podejrzeniu pozaprzełykowej
postaci choroby refluksowej przełyku w formie kaszlu przewlekłego jest próbne dwumiesięczne leczenie inhibitorami
pompy protonowej dwa razy na dobę. Ujemna wartość predykcyjna tego testu jest także wysoka, jednak wynik ujemny
nie wyklucza możliwości refluksu o charakterze niekwaśnym.
Astma często współwystępuje z GERD [5]. Wykazano, że
refluks żołądkowo-przełykowy u chorych na astmę występuje
częściej niż w populacji ogólnej [6] i w populacjach chorych
cierpiących na inne choroby niż astma. Przyjmuje się, że choro-
Alergia Astma Immunologia 2011, 16 (1): 27-30
ba refluksowa przełyku wpływa niekorzystnie na przebieg astmy, kontrolę choroby, jakość życia i częstość zaostrzeń [7-9].
W badaniu ankietowym Field i wsp. wykazali, że 77% chorych na astmę podawało zgagę. Doświadczało z tego powodu pogorszenia kontroli astmy i wymagało częstszego
stosowania leków rozszerzających oskrzela [10]. Podobne
obserwacje przedstawili Harding i wsp.: w populacji astmatyków 88% chorych podawało objawy refluksu. Objawy
podmiotowe były tu weryfikowane badaniem pH przełyku,
w wyniku czego potwierdzono zarzucanie treści żołądkowej
u 72% chorych, co stanowiło 59% całej populacji chorych
na astmę. Wśród chorych na astmę ujawniono także występowanie refluksu bezobjawowego, jednak niezbyt częste
(5% badanych). Stwierdzono również korelację pomiędzy zarzucaniem treści żołądkowej do przełyku i występowaniem objawów astmy. Do najczęstszych objawów należał kaszel [11].
Choroba refluksowa przełyku jest uznawana za jedną z przyczyn rozwoju trudnej i ciężkiej astmy. W badaniu Irwin i wsp.
częstość refluksu w grupie chorych na astmę trudną i ciężką
była wysoka i wynosiła 81%, przy czym leczenie refluksu
przynosiło poprawę kontroli astmy u tych chorych. Wykazano
także, że przebieg trudnej ciężkiej astmy może być związany
z refluksem bezobjawowym, jednak zjawisko to występowało
znacząco rzadziej i dotyczyło 16% populacji chorych z astmą
trudną i ciężką [12].
Mechanizm pogorszenia kontroli astmy u chorych z chorobą refluksową jest złożony. Za najistotniejsze uważa się
bezpośrednie drażnienie błony śluzowej dróg oddechowych
treścią żołądkową zarzucaną do oskrzeli (mikroaspiracja
kwaśnej treści) [13]. Mechanizm drażnienia jest związany najprawdopodobniej z pobudzeniem wrażliwych na kapsaicynę
zakończeń nerwów czuciowych oskrzeli. Innym potencjalnie
ważnym mechanizmem jest przełykowo-oskrzelowy odruch
wagalny, wyzwalany drażnieniem zakończeń bezmielinowych
włókien nerwowych w obrębie przełyku. W konsekwencji dochodzi do wagalnej aktywacji przywspółczulnej, wyrażającej
się skurczem mięśni gładkich oskrzeli, wzrostem wydzielania
śluzu i kaszlem [14]. Stymulacja nerwów aferentnych przełyku
wyzwala również, na drodze lokalnego odruchu aksonalnego, uwalnianie z zakończeń nerwowych aktywnych prozapalnie tachykinin, przede wszystkim substancji P i neurokininy A.
Mechanizm związany z drażnieniem nerwów przełyku tłumaczy wystąpienie objawów oddechowych u pacjentów,
u których refluks krtaniowo-oskrzelowy i mikroaspiracja treści pokarmowej nie występuje. Niezależnie od mechanizmu,
na drodze którego dochodzi do pogorszenia kontroli astmy
u chorych na chorobę refluksową przełyku, w odpowiedzi
oskrzeli zawsze dominuje nasilenie zapalenia neurogennego.
Pomimo teoretycznych przesłanek leczenie refluksu przełykowego u chorych na astmę przynosi niepewne rezultaty,
a jego efektywność w badaniach klinicznych nie jest jednoznaczna. Przykładem jest badanie Laggett i wsp. przeprowadzone w grupie 68 chorych na astmę ciężką i trudną. U chorych, u których wykonano badanie pH przełyku, odnotowano
występowanie objawów GERD lub objawów astmy zależnych
od GERD u 75% badanych. Rejestracja pH przyniosła dodatni
rezultat u 55% chorych w zakresie dalszej części przełyku
i u 34,6% w zakresie proksymalnej części przełyku. Leczenie
podjęte omeprazolem (40 mg/dobę), uzupełniające klasyczne
Obojski A
Leczenie refluksu żołądkowo-przełykowego poprawia kontrolę astmy (przeciw)
leczenie astmy, nie przyniosło pozytywnego rezultatu. Występowanie GERD było identyczne w grupie chorych na astmę,
którzy odpowiedzieli na leczenie i w grupie chorych, którzy
leczeniu się nie poddali [15]. W kolejnym randomizowanym,
podwójnie zaślepionym i kontrolowanym placebo badaniu
u chorych z astmą umiarkowaną do ciężkiej, cierpiących z powodu objawów GERD, także nie wykazano spodziewanych
efektów po leczeniu lanzoprazolem w dawce 30 mg dwa
razy dobę. Podawanie leku nie zmniejszyło objawów astmy
i zużycia salbutamolu, nie poprawiło funkcji płuc mierzonej
FEV1, FVC i PEF, a także nie miało wpływu na ocenę objawów
astmy dokonywanej przez badacza. Jedynym pozytywnym
wynikiem (zmienna drugorzędowa) było zmniejszenie częstości zaostrzeń w grupie leczonych, szczególnie u chorych,
którzy przyjmowali leki kontrolujące astmę z co najmniej
dwóch różnych grup [16]. W badaniu Kiljander i wsp., randomizowanym, podwójnie zaślepionym, w układzie krzyżowym, chorzy otrzymywali omeprazol w dawce 40 mg/dobę
lub placebo. GERD stwierdzono u 53% chorych, przy czym
1/3 badanych pozostawała bezobjawowa. Leczenie inhibitorem pompy protonowej miało pozytywny wpływ na objawy
ze strony układu pokarmowego, ale nie miało statystycznie
istotnego wpływu na objawy płucne. W objawach dziennych
astmy nie nastąpiła poprawa, choć jednocześnie zaobserwowano niewielką poprawę objawów nocnych. W oparciu
o pomiar intensywności objawów stwierdzono, że jedynie
35% chorych odpowiedziało na leczenie. W całej grupie
badanych nie wykazano korzystnego wpływu omeprazolu
na funkcję płuc, mierzoną FEV1 [17]. W badaniu przeprowadzonym przez członków American Lung Association Asthma
Clinical Research Centers [18] wzięto pod uwagę chorych na
astmę niekontrolowaną, pomimo leczenia wziewnymi glikokortykosteroidami, ale bez towarzyszących objawów (lub
z minimalnymi) GERD. Chorych leczono ezomeprazolem lub
placebo dwa razy na dobę przez 24 tygodnie i u wszystkich
pacjentów wykonano pH-metrię przełyku przed rozpoczęciem leczenia. Częstość występowania GERD, potwierdzonego badaniem pH-metrycznym, wyniosła 40%, wskazując
na istotny problem występowania bezobjawowej choroby
refluksowej przełyku u chorych na astmę. Leczenie ezomeprazolem nie przyniosło spodziewanych efektów. W grupie
leczonej aktywnie nie odnotowano zmniejszenia ilości epizodów źle kontrolowanej astmy, nadreaktywności oskrzeli (mierzonej w teście prowokacji metacholiną), nocnych wybudzeń,
dziennych objawów astmy, podobnie jak nie odnotowano
poprawy funkcji płuc i jakości życia. W kolejnym badaniu,
wykonanym kilka lat wcześniej przez Boeree i wsp., oceniono
wpływ leczenia wysokimi dawkami omeprazolu (dwa razy 40
mg) na przebieg nadreaktywności oskrzeli u chorych na astmę lub POCHP. Badani, pomimo leczenia glikokortykosteroidami wziewnymi, charakteryzowali się występowaniem silnej
nadreaktywności oskrzeli, mierzonej w teście prowokacyjnym
z metacholiną. Wszyscy chorzy przed rozpoczęciem leczenia
mieli potwierdzoną, przy pomocy badania pH-metrycznego,
chorobę refluksową przełyku, a większość z nich prezentowała także objawy kliniczne choroby refluksowej [19]. Leczenie
omeprazolem przyniosło doskonały efekt w zakresie choroby
refluksowej, nie miało jednak żadnego wpływu na nadreaktywność oskrzeli, funkcję płuc (FEV1, VC, PEF) oraz nasilenie
29
objawów chorób obturacyjnych płuc. Podobne negatywne
wyniki uzyskano w badaniu Ford i wsp., w którym chorych
na astmę niekontrolowaną, z obecnością objawów nocnych
i potwierdzonym jednocześnie w badaniu pH-metrycznym
i endoskopowym objawowym GERD, leczono omeprazolem
[20]. Pomimo korzystnego wpływu leczenia na objawy refluksu żołądkowo-przeływkowego nie uzyskano pozytywnej
odpowiedzi w zakresie astmy. Nie odnotowano poprawy
objawów dziennych i nocnych astmy, funkcji płuc ani zmniejszenia zapotrzebowania na rozszerzające oskrzela doraźnie
przyjmowane leki.
Pomimo postępu wiedzy relacje pomiędzy astmą i GERD
nadal pozostają nie w pełni wyjaśnione. Dalszych badań
wymagają złożone zależności, w szczególności wzajemne
oddziaływania obu chorób oraz wpływ leczenia. Potwierdzono częstsze występowanie GERD u chorych na astmę oraz
możliwy niekorzystny wpływ refluksu na jej przebieg. Wpływ
leczenia GERD na kontrolę astmy jednak nie jest jednoznaczny. Obok badań wykazujących korzystny efekt znane są także
liczne przykłady badań negatywnych. Przyczyn niepowodzenia leczenia, pomimo teoretycznych mocnych podstaw takiego postępowania, może być wiele. W codziennej praktyce
klinicznej należy dążyć do różnicowania odmiennych w swej
symptomatologii i przebiegu zespołów pozaprzełykowych
choroby refluksowej przełyku. Dotyczy to przede wszystkim
zespołu kaszlowego, krtaniowego i astmatycznego. Nie
każdy kaszlący pacjent z potwierdzonym GERD ma astmę,
podobnie jak nie w każdym przypadku GERD refluks jest odpowiedzialny za kaszel przewlekły. Często należy poszukiwać
innych przyczyn kaszlu, w tym najczęstszej – kaszlu związanego z górnymi drogami oddechowymi (UACS). Nie należy zapominać, że większość chorych ma nie jedną a kilka przyczyn
kaszlu przewlekłego. U chorych z potwierdzoną astmą wpływ
towarzyszącego GERD na kontrolę choroby obturacyjnej także nie zawsze musi być negatywny. Brak kontroli astmy może
wiązać się z innymi przyczynami, niezależnymi od refluksu.
W takim wypadku podanie inhibitora pompy protonowej
nie przyniesie spodziewanego efektu. W opublikowanej
w 2001 roku metaanalizie, która uwzględniła 12 z wykonanych dotychczas 22 randomizowanych, kontrolowanych
badań [21], trwających od tygodnia do 6 miesięcy, autorzy
w końcowym wniosku uznali, że nie ma przekonujących
dowodów na to, że leczenie choroby refluksowej przełyku
poprawia kontrolę astmy. Poprawa kontroli astmy, jeśli występowała w analizowanych badaniach, dotyczyła pojedynczych
i różnych punktów końcowych, przy czym nie wykazano
w sposób konsekwentny wpływu leczenia na funkcję płuc
(FEV1, PEF), dzienne objawy astmy, objawy nocne lub siłę leczenia. Kolejne badania u chorych na astmę i GERD także nie
przyniosły pozytywnych rozstrzygnięć. Z omówionych prac na
szczególną uwagę zasługują opublikowane rok temu wyniki
badania American Lung Association Asthma Clinical Research
Centers [18], które przekonują, że leczenie bezobjawowego
refluksu przełykowego inhibitorami pompy protonowej
u chorych na astmę niekontrolowaną nie poprawia kontroli
astmy. Wniosek jest następujący: chorzy z bezobjawowym
GERD nie mają wskazań do leczenia IPP w celu poprawy kontroli astmy. U chorych z objawowym GERD i niekontrolowaną
astmą sytuacja przedstawia się inaczej. Wskazania do postę-
30
Alergia Astma Immunologia 2011, 16 (1): 27-30
powania leczniczego w przypadku chorych na objawowy refluks żołądkowo-przełykowy i jednocześnie niekontrolowaną
astmę wynikają przede wszystkim z powodu choroby układu
pokarmowego. Nie jest wykluczone, że część chorych w wyniku leczenia GERD odniesie korzyść także w zakresie kontroli
astmy. Będzie to dodatkowym wskazaniem do utrzymania
terapii przeciwrefluksowej. W braku poprawy wyników le-
czenia astmy decyzja dotycząca kontynuacji terapii pozostaje
uzależniona od przebiegu choroby przełyku. Możliwy brak
odpowiedzi na leczenie zarówno astmy, jak i GERD wskazuje
na konieczność ponownej oceny klinicznej chorego i poszukiwania przyczyn niepowodzenia leczenia, przede wszystkim
refluksu o charakterze niekwaśnym.
Piśmiennictwo
1.
Talar-Wojnarowska R. Choroba refluksowa przełyku. (w) Choroby wewnętrzne. Szczeklik A (red). Medycyna Praktyczna,
Kraków 2005.
12.
Irwin RS, Curley FJ, French CL. Difficult-to-control asthma. Contributing factors and outcome of a systematic management
protocol. Chest 1993; 103: 1662-1669.
2.
Vakil N, van Anten SV, Kahrilas P, Dent J, Jones R. Global Consensus Group. The Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease: a global evidence-based consensus.
Am. J. Gastroenterol. 2006; 101: 1900-1920.
13.
Ricciardolo FLM, Gaston B, Hunt J. Acid stress in the pathology
of asthma. J Allergy Clin Immunol 2004; 113: 610-619.
14.
Harding SM. Acid reflux and asthma. Curr Opin Pulm Med 2003;
9: 42-45.
15.
Leggett JJ, Johnston BT, Mills M, Gamble J, Heaney LG. Prevalence of Gastroesophageal Reflux in Difficult Asthma: Relationship
to Asthma Outcome. Chest 2005; 127: 1227-1231.
16.
Littner MR, Leung FW, Ballard ED, Huang B, Samra NK. Effects
of 24 Weeks of lansoprazole therapy on asthma symptoms,
exacerbations, quality of life, and pulmonary function in adult
asthmatic patients with acid reflux symptoms. Chest 2005; 128:
1128-1135.
17.
Kiljander TO, Salomaa ERM, Hietanen EK, Terh EO. Gastroesophageal Reflux in Asthmatics: A Double-Blind, Placebo-Controlled Crossover Study With Omeprazole. Chest 1999; 116: 12571264.
18.
The American Lung Association Asthma Clinical Research Centers. Efficacy of Esomeprazole for Treatment of Poorly Controlled Asthma. N Engl J Med 2009; 360: 1487-1499.
19.
Boeree MJ, Peters FTM, Postma DS, Kleibeuker JH. No effects
of high-dose omeprazole in patients with severe airway hyperresponsiveness and (a)symptomatic gastrooesophageal reflux.
Eur Respir J 1998; 11: 1070-1074.
20.
Ford GA, Oliver PS, Prior JS, Butland RJA, Wilkinson SP. Omeprazole in the treatment of asthmatics with nocturnal symptoms
and gastro-oesophageal reflux: a placebo-controlled cross-over
study. Postgrad Med J 1994; 70: 350-354.
21.
Coughlan JL, Gibson PG, Henry RL. Medical treatment for reflux
oesophagitis does not consistently improve asthma control:
a systematic review. Thorax 2001; 56: 198-204.
3.
Barry DW, Vaezi MF. Laryngopharyngeal reflux: more questiones
than answers. Cleve Clin J Med 2010; 77: 327-334.
4.
Gregory N, Postma MD, Halum SL. Laryngeal and pharyngeal
complications of gastroesophageal reflux disease. GI Motility
online (2006) doi:10.1038/gimo46
5.
Bisaccioni C, Aun MV, Cajuela E, Kalil J, Agondi RC, GiavinaBianchi P. Comorbidities in severe asthma: frequency of rhinitis,
nasal polyposis, gastroesophageal reflux disease, vocal cord
dysfunction and bronchiectasis. Clinics; 2009; 64: 769-773.
6.
Nordenstedt H, Nilsson M, Johansson S, Wallander MA, Johnsen
R, Hveem K and Lagergren J. The relation between gastroesophageal reflux and respiratory symptoms in a population-based
study. The Nord-Trøndelag Health Survey. Chest 2006; 129:
1051-1056.
7.
8.
Masclee AAM, Spinhoven P, Schmidt JT, Zwindermane AH,
Rabe KF and Bel EH. Risk factors of frequent exacerbations in
difficult-to-treat asthma. Eur Respir J 2005; 26: 812-818.
Cheung TK, Lam B, Lam KF, Ip M, Ng C, Kung R, and Wong BCY.
Gastroesophageal reflux disease is associated with poor asthma
control, quality of life, and psychological status in Chinese asthma patients. Chest 2009; 135: 1181-1185.
9.
Harding SM, Guzzo MR, Richter JE. 24-h esophageal pH testing
in asthmatics respiratory symptom correlation with esophageal
acid events. Chest 1999; 115: 654-659.
10.
Field SK, Underwood M, Brant R, Cowie RL. Prevalence of gastroesophageal reflux symptoms in asthma. Chest 1996; 109:
316-322.
11.
Harding SM, Guzzo MR, Richter JE. 24-h esophageal pH testing
in asthmatics: respiratory symptom correlation with esophageal
acid events. Chest 1999; 115: 654-659.