01 Grzeszczak - pogladowa.p65

Władysław Grzeszczak
PRACA POGLĄDOWA
Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii Śląskiej Akademii Medycznej w Zabrzu
Wczesne markery nefropatii cukrzycowej
Early markers of diabetic nephropathy
Władysław Grzeszczak
Urodził się w 1953 roku w Czechowicach-Dziedzicach, prof. zw. dr hab. med., specjalista chorób wewnętrznych, specjalista
nefrolog, specjalista diabetolog. W 1978 r. otrzymał z wyróżnieniem dyplom lekarza medycyny. W 1982 r. uzyskał tytuł
naukowy doktora nauk medycznych, a w 1986 r. stopień naukowy doktora habilitowanego, zaś w 1993 r. tytuł profesora.
W latach 1978–1980 pracował jako lekarz rejonowy w Obwodzie Lecznictwa Kolejowego w Katowicach, od 1980 roku jest
pracownikiem Śląskiej Akademii Medycznej. Do 1991 r. pracował pod kierunkiem prof. dr. hab. Franciszka Kokota. Od 1991
r. Kierownik Katedry i Kliniki Chorób Wewnętrznych i Zawodowych (obecnie Diabetologii i Nefrologii). Od 1993 r. członek
Senatu Śląskiej Akademii Medycznej, zaś od 1996 r. prorektor ds. klinicznych. W 1983 r. doprowadził do uruchomienia i do
1991 r. prowadził program transplantacji nerek. Zorganizował Oddział Dializoterapii chorych z niewydolnością nerek leczonych nerkozastępczo metodą hemodializ i dializy otrzewnowej. Utworzył największy w kraju oddział leczenia nerkozastępczego dla chorych z nefropatią cukrzycową. Stworzył od podstaw pracownię badań genetycznych. W swoim dorobku
naukowym posiada blisko 600 prac opublikowanych w czasopismach krajowych i zagranicznych. Promotor 44 przewodów
doktorskich, opiekun 2 przewodów habilitacyjnych oraz 2 przewodów profesorskich. Recenzent licznych prac doktorskich
i habilitacyjnych. Jest autorem wielu wystąpień prezentowanych na zjazdach krajowych i zagranicznych (w tym na Zjazdach
Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego i Nefrologicznego). Członek licznych polskich towarzystw naukowych
(m.in. członek Zarządu Głównego Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego od 1995 r., od 2001 r. wiceprezes ZG PTD)
oraz zagranicznych: ADA — American Diabetes Association, ASN — American Society of Nephrology, EDTA-ERA —
European Dialisis and Transplant Assciation European Renal Association, EASD — European Association for the Study of
Diabetes, Światowego Towarzystwa Nefrologicznego, ESCI, wiceprezydent Grupy Nadciśnieniowej EASD. Przewodniczący
komitetu organizacyjnego wielu zjazdów i sympozjów (V Zjazdu PTD, sześciu Sympozjów Diabetologicznych w Wysowej-Zdroju), Zjazdu Europejskiego Klubu Dializ Otrzewnowych oraz Grupy Nadciśnieniowej EASD. Do 1998 r. był konsultantem
regionalnym ds. diabetologii w regionie nr 5 (woj. katowickie, opolskie, częstochowskie i bielsko-bialskie).
Abstract
Diabetic nephropathy is a microvascular complication of
both type 1 and type 2 diabetes. Diabetic nephropathy is
associated with end-stage renal disease and premature
death from cardiovascular disease. Diabetic nephropathy at
least in part, is genetically determined. This late diabetic
microvascular complication is also partially determined by
enviromental factors.
This review article presents early markers of diabetic nephropathy. Early markers can be clinical, based on cellular phenotype or genetic (potentially). Among clinical
Wstęp
Cukrzycowa choroba nerek rozpoczyna się w momencie pojawienia się hiperglikemii i/lub zapoczątkowania naturalnej historii cukrzycy. Przez wiele lat (u większości pacjentów do końca życia) przebiega ona w spo-
Adres do korespondencji: prof. dr hab. med. Władysław Grzeszczak
Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii Śl. AM
ul. 3 Maja 13/15, 41–800 Zabrze
tel. +48 (0 prefiks 32) 271 25 11, faks +48 (0 prefiks 32) 271 46 17
Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna 2003, 3, 5, 381–394
Copyright © 2003 Via Medica, ISSN 1643–3165
markers microalbuminuria, family history of nephropathy,
family history of hypertension and/or insulin resistance,
increased GFR and nocturnal hypertension (non-dipping
status) and others were presented. Among cellular phenotypes increased Na+/Li+ countertransport, cell cycle
regulatory proteins (decreased p16) were presented.
Many new genetic markers were presented in the third
part of this review.
key words: diabetic nephropathy, early markers, clinical
markers, cellular phenotypes, genetic markers
sób utajony, bez jakichkolwiek objawów klinicznych.
U części chorych na cukrzycę typu 1 i 2 (30–40%) dochodzi do rozwoju jawnej klinicznie nefropatii cukrzycowej.
Nefropatia cukrzycowa jest definiowana jako stale
utrzymujące się wydalanie albumin z moczem przekraczające 0,3 g/d. (klinicznie obecność jawnego białkomoczu) u chorych na cukrzycę typu 1 lub 2, przy nieobecności innych chorób nerek [1, 2]. Zgodnie z tą definicją nefropatię cukrzycową rozpoznaje się w momencie, kiedy zarówno zmiany morfologiczne (obecne
stwardnienie kłębuszków nerkowych, zmiany hialinizacyjne w naczyniach krwionośnych), jak i czynnościowe
(postępujące zmniejszanie się filtracji kłębuszkowej) są
już bardzo zaawansowane. Zwykle już wtedy z nefropa-
www.ddk.viamedica.pl
381
Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna rok 2003, tom 3, nr 5
tią cukrzycową współwystępują nadciśnienie tętnicze
i retinopatia cukrzycowa.
Nefropatia cukrzycowa powstaje na skutek uszkodzenia włośniczek kłębuszka nerkowego, które jest wynikiem utrzymującego się podwyższonego stężenia
glukozy we krwi i innych zmian patologicznych (genetycznych i niegenetycznych) u chorych na cukrzycę
typu 1 lub 2.
U chorych na cukrzycę typu 1 czy 2 zmiany obecne
w nerkach polegają na: postępującym nadmiernym gromadzeniu się macierzy (substancji pozakomórkowej)
w przestrzeni mezangialnej (w bezpośredniej łączności
z błoną podstawną włośniczek kłębuszka nerkowego)
i śródmiąższowej (w bezpośredniej łączności z błoną
podstawną cewek nerkowych). Zmiany te prowadzą do
szkliwienia tętniczek kłębuszka nerkowego i całych kłębuszków nerkowych oraz włóknienia śródmiąższu.
Nefropatia cukrzycowa jest zwykle objawem uogólnionego uszkodzenia naczyń. Współistnieje z retinopatią i innymi naczyniopochodnymi uszkodzeniami narządów.
Należy podkreślić, że zanim pojawi się jawna nefropatia cukrzycowa występują już patologiczne i kliniczne przesłanki wskazujące na podwyższone ryzyko rozwoju tego powikłania. Dla zobrazowania tego zjawiska
Mogensen i wsp. [3] opracowali klasyfikację etapów
cukrzycowej choroby nerek. U chorych na cukrzycę
typu 1 następuje systematyczne przechodzenie przez
poszczególne fazy. U chorych na cukrzycę typu 2 przebieg nie jest już aż tak systematyczny, jak u chorych na
cukrzycę typu 1. Niemniej jednak zanim rozwinie się
jawna klinicznie nefropatia cukrzycowa chorzy muszą
przejść przez etap mikroalbuminurii. Wyniki badań Mogensena [3] oraz własnych [4] wykazały, że u osób
zdrowych wydalanie albumin z moczem wynosi poniżej 30 mg/d. (średnio < 10 mg/d.). Mikroalbuminuria
(określana również jako wczesne stadium nefropatii
cukrzycowej) jest rozpoznawana wtedy, gdy wydalanie
albumin z moczem wynosi 30–300 mg/d. (20–200 µg/min)
[5–7]. Obecność mikroalbuminurii u chorych na cukrzycę typu 1 wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju nefropatii cukrzycowej, zaś u chorych na cukrzycę typu 2 świadczy zarówno o zwiększonym ryzyku
rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych, jak i o nefropatii cukrzycowej.
Wczesne markery nefropatii
cukrzycowej
Do wskaźników nefropatii cukrzycowej u chorych na
cukrzycę należą: markery kliniczne, markery komórkowe oraz markery genetyczne.
382
Markery kliniczne nefropatii cukrzycowej
Do wskaźników klinicznych nefropatii cukrzycowej
należą: mikroalbuminuria, rodzinne występowanie nefropatii cukrzycowej, rodzinne występowanie nadciśnienia tętniczego i/lub insulinooporności, a także wzrost
filtracji kłębuszkowej, brak nocnego spadku ciśnienia
tętniczego i inne.
Mikroalbuminuria
W wielu wcześniej wykonanych badaniach wykazano, że pojawiająca się mikroalbuminuria jest czynnikiem wskazującym na rozwój nefropatii cukrzycowej.
W badaniach przeprowadzonych w latach 80. u chorych na cukrzycę typu 1 wykazano, że po 6–14 latach
od rozpoznania mikroalbuminurii aż u 80% badanych
pojawia się jawny białkomocz [8]. Jednak w przeprowadzonych później badaniach zakwestionowano te
obserwacje. Caramori i wsp. [9] sugerują, że mikroalbuminuria jest raczej markerem, a nie czynnikiem prognostycznym rozwoju nefropatii. Autorzy swoje stanowisko oparli na fakcie, że u części chorych z mikroalbuminurią występują już zaawansowane zmiany cukrzycowe w nerkach [10]. Mikroalbuminuria nie jest
więc w tej sytuacji czynnikiem prowadzącym do rozwoju nefropatii. Nefropatia u części chorych występuje już
wcześniej. Z kolei u pacjentów z mikroalbuminurią
i niewielkimi zmianami w nerkach mikroalbuminuria nie
musi być czynnikiem powodującym rozwój nefropatii.
Mikroalbuminuria będzie dobrym predykatorem rozwoju jawnej nefropatii wówczas, gdy u wielu chorych
z mikroalbuminurią rozwinie się jawny białkomocz. Jednak w ostatnio przeprowadzonych badaniach wykazano, że po ponad 10 latach tylko u 18,2–30% chorych
na cukrzycę typu 1 z towarzyszącą mikroalbuminurią
dochodzi do rozwoju jawnego białkomoczu [9]. Należy
podkreślić, że u 20–43% osób następuje powrót do
fazy normoalbuminurii [9]. U chorych na cukrzycę typu 2
z mikroalbuminurią ryzyko rozwoju jawnego białkomoczu wynosi 2,24–8,85% rocznie [9].
Należy również zauważyć, że czas trwania cukrzycy
u chorych, u których obserwowano progresję mikroalbuminurii do jawnego białkomoczu, jest krótszy niż
u pacjentów z mikroalbuminurią [9].
Autorzy z Joslin [11] podjęli próbę odpowiedzi na
pytanie, jakie czynniki warunkują progresję lub regresję mikroalbuminurii u chorych na cukrzycę typu 1.
W tym celu w okresach dwuletnich kilkukrotnie oznaczali wydalanie albumin z moczem u 386 chorych na
cukrzycę typu 1 z mikroalbuminurią stwierdzaną w badaniu przesiewowym. W czasie 6-letniej obserwacji progresję do proteinurii odnotowano u 19% badanych.
Jest to liczba wyraźnie mniejsza niż w cytowanych
uprzednio badaniach epidemiologicznych. Regresja
www.ddk.viamedica.pl
Władysław Grzeszczak, Wczesne markery nefropatii cukrzycowej
mikroalbuminurii o 50% w stosunku do jej wyjściowej
wartości dotyczyła 58% pacjentów. W analizie wieloczynnikowej prawdopodobieństwo redukcji mikroalbuminurii zwiększały istotnie: stężenie cholesterolu całkowitego < 198 mg%, stężenie triglicerydów < 145 mg%,
skurczowe ciśnienie tętnicze < 115 mm Hg oraz stężenie hemoglobiny HbA1c < 8,0%. Współwystępowanie
jednocześnie trzech czynników ochronnych zwiększało 3-krotnie szansę ograniczenia albuminurii. Ponadto
u osób młodych, z niedawno stwierdzoną mikroalbuminurią szansa jej ustąpienia w trakcie prowadzonej obserwacji jest większa. Uzyskane dane świadczą o dynamicznym charakterze uszkodzenia nerek w okresie mikroalbuminurii, które może być w znacznym stopniu odwracalne. Wczesna intensyfikacja kontroli glikemii, skuteczna kontrola ciśnienia tętniczego oraz redukcja hipercholesterolemii i hipertriglicerydemii w ramach wieloczynnikowej interwencji mogą nie tylko zapobiec rozwojowi nefropatii, ale odwrócić wczesne etapy uszkodzenia kłębuszków nerkowych występujące w przebiegu
cukrzycy.
Mikroalbuminuria przestała być dobrym parametrem
określającym ryzyko progresji do jawnej nefropatii (czy
to z powodu poprawy wyrównania glikemii, czy ciśnienia tętniczego, czy też wcześniejszego przewartościowania jej znaczenia [12]), jednak jak dotąd jest markerem tego schorzenia.
Rodzinne występowanie nefropatii cukrzycowej
W przeprowadzonych badaniach wykazano, że w rodzinach, w których dwoje lub więcej dzieci cierpi z powodu cukrzycy typu 1, ryzyko rozwoju nefropatii jest
nawet 4-krotnie większe, jeżeli przynajmniej u jednego
z chorujących na cukrzycę dziecka rozwinęła się nefropatia cukrzycowa, niż wtedy, gdy u żadnego dziecka
w rodzinie nie stwierdzono nefropatii cukrzycowej (83% vs.
17%; p < 0,001) [13, 14]. W innych badaniach, obejmujących 110 rodzin, w których przynajmniej jeden rodzic
i jedno dziecko choruje na cukrzycę typu 1, wykazano,
że jeżeli u probanda występowała nefropatia cukrzycowa, to ryzyko rozwoju nefropatii u jego dziecka wynosi
aż 71,5%, podczas gdy, jeżeli u probanda nie występowała nefropatia cukrzycowa, ryzyko to wynosi jedynie
25,4% (p < 0,001) [15]. Około 50-procentowa różnica
dotycząca częstości występowania nefropatii pomiędzy
grupą badanych, wśród których rozwinęła się, a grupą
osób bez nefropatii cukrzycowej sugeruje, że w patogenezie tej patologii bierze udział jeden gen predysponujący chorych na cukrzycę typu 1 do rozwoju nefropatii
cukrzycowej [15]. Obserwacje rodzinnie dotyczące ryzyka rozwoju nefropatii cukrzycowej potwierdzono również w badaniu DCCT (Diabetes Control And Complications Trial) [16]. Innym badaniem objęto rodziny 372
chorych z próby DCCT. Wykazano, że ryzyko rozwoju
znamiennej mikroalbuminurii (wydalanie albumin z moczem > 40 mg/d.) było 5,4 razy większe (95% przedział
ufności: 2,2–13,7; p < 0,001) u chorych dodatkowo
obciążonych wywiadem rodzinnym [16].
Rodzinne występowanie nadciśnienia tętniczego
i/lub insulinooporności
Wykazano, że rodzice dzieci chorych na cukrzycę
typu 1, u których rozwinęła się nefropatia cukrzycowa,
charakteryzują się wyższym ciśnieniem tętniczym, a także i wyższym ryzykiem rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych [17] niż rodzice dzieci chorych na cukrzycę
typu 1, u których nie rozwinęła się nefropatia. Krolewski
i wsp. [18] porównali chorych na cukrzycę typu 1,
u których rozwinęła się nefropatia cukrzycowa (33 osoby),
z chorymi, u których to schorzenie nie rozwinęło się
(56 osób). Jeżeli rodzice badanych cierpieli na nadciśnienie tętnicze, to ryzyko rozwoju nefropatii cukrzycowej
u dzieci było 3,7 razy większe (95% przedział ufności:
1,4–10,1) niż u badanych, u których rodziców nie występowało nadciśnienie tętnicze [18].
Również inni autorzy potwierdzili, że predyspozycja
do nadciśnienia tętniczego zwiększa ryzyko rozwoju nefropatii cukrzycowej u chorych na cukrzycę typu 1 [19].
Viberti i wsp. [20] zbadali 26 rodziców 17 potomków
chorych na cukrzycę typu 1, u których występował jawny
białkomocz, i porównali ich z rodzicami 17 chorych na
cukrzycę, u których nie pojawił się białkomocz. Zarówno wartości skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia
tętniczego były znamiennie wyższe u rodziców osób
z grupy 1 niż z grupy 2 (odpowiednio: 161 ± 27/94 ±
± 14 mm Hg i 146 ± 21/86 ± 11 mm Hg). Średnia
różnica dotycząca ciśnienia skurczowego wynosiła aż
15 mm Hg (95% przedział ufności: 3,3–26,7 mm Hg),
zaś rozkurczowego 8 mm Hg (95% przedział ufności:
0,8–15,2 mm Hg). Różnice te nie zależały od wieku badanych, płci oraz stopnia otyłości. Na tej podstawie autorzy pracy stwierdzili, że wyższe ciśnienie tętnicze u rodziców bez cukrzycy może być wskaźnikiem ryzyka rozwoju
nefropatii cukrzycowej u dzieci chorych na cukrzycę.
Earle i wsp. [17] zbadali 61 chorych na cukrzycę typu 1,
u których rozwinęła się nefropatia cukrzycowa, i 61 chorych na cukrzycę typu 1 bez nefropatii cukrzycowej. Earle
i wsp. [17] w swoich badaniach wykazali, że wśród chorych na cukrzycę typu 1 występowanie u rodziców chorób
układu sercowo-naczyniowego zwiększa ryzyko pojawienia się nefropatii cukrzycowej. Z kolei występowaniu nefropatii cukrzycowej towarzyszy podwyższone ryzyko rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego [17].
Strojek i wsp. [21] udowodnili, że ciśnienie tętnicze
jest znamiennie wyższe u dzieci chorych na cukrzycę
typu 2 z nefropatią niż u pacjentów bez nefropatii.
Albuminuria, choroby układu sercowo-naczyniowego i nadciśnienie tętnicze mogą być powiązane z gene-
www.ddk.viamedica.pl
383
Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna rok 2003, tom 3, nr 5
tyczną predyspozycją do insulinooporności. Wykazano,
że u osób z nefropatią cukrzycową częściej występuje insulinooporność [22]. Badanie przeprowadzono u 14 chorych z mikroalbuminurią oraz u 14 pacjentów z prawidłowym wydalaniem albumin z moczem. U wszystkich
w badaniu zastosowano klamrę metaboliczną. W grupie chorych z mikroalbuminurią tkankowe zużycie glukozy wynosiło 7,86 mg/kg/min, zaś u osób bez mikroalbuminurii — 9,04 mg/kg/min (p < 0,05) [22]. Badanie to sugeruje, że zaburzenia insulinowrażliwości dodatkowo zwiększają ryzyko rozwoju powikłań nerkowych i sercowych.
Wzrost filtracji kłębuszkowej
Wzrost filtracji kłębuszkowej (GFR, glomerular filtration rate) jest wczesnym markerem progresji do mikroalbuminurii [9, 23].
Rudberg i wsp. [23] przebadali 75 chorych na cukrzycę typu 1. Wydalanie albumin z moczem, GRF, ciśnienie tętnicze oraz stężenie HbA1c określali co 2 lata,
przez kolejne 8 lat. Autorzy wykazali, że wyjściowa filtracja kłębuszkowa u chorych na cukrzycę typu 1, u których rozwinęła się mikroalbuminuria lub jawny białkomocz, była znamiennie wyższa (p = 0,01) niż w grupie
osób bez tych zaburzeń. Ryzyko rozwoju nefropatii
u chorych z GRF początkowo wyższym od 125 ml/min
wynosi 53%. U chorych z GFR wyjściowo niższym od
125 ml/min ryzyko rozwoju nefropatii było równe tylko
5%. Za pomocą wieloczynnikowej analizy regresji autorzy wykazali, że GFR jest niezależnym czynnikiem
ryzyka rozwoju neuropatii, co potwierdzili również inni
badacze [9].
Brak nocnego spadku ciśnienia tętniczego
W badaniach przeprowadzonych przez Lurbe i wsp.
[24] wykazano, że wzrost ciśnienia tętniczego w nocy
poprzedza rozwój mikroalbuminurii u chorych na cukrzycę typu 1. Autorzy wykazali, że u chorych na cukrzycę typu 1 z mikroalbuminurią zarówno ciśnienie skurczowe, jak i rozkurczowe w czasie snu było znamiennie
wyższe (121,1 ± 3,3 mm Hg i 69,3 ± 2,5 mm Hg) niż
u chorych z normoalbuminurią (114,2 ± 1,8 mm Hg i 60,1 ±
± 1,2 mm Hg; p < 0,05).
Z kolei Lurbe i wsp. [25] przez 5 lat obserwowali
75 chorych na cukrzycę typu 1 z normoalbuminurią bez
nadciśnienia. U 18,6% badanych rozwinęła się mikroalbuminuria. Autorzy wykazali, że jej rozwój był poprzedzony brakiem nocnego spadku ciśnienia tętniczego
(obniżenie wartości ciśnienia skurczowego w nocy poniżej 0,9 średnich wartości w ciągu dnia). Stwierdzono
o 70,2% mniejsze ryzyko rozwoju mikroalbuminurii
u chorych z nocnymi spadkami ciśnienia tętniczego. Lurbe i wsp. [25] sugerują, że u chorych na cukrzycę typu 1
wzrost ciśnienia skurczowego w nocy jest czynnikiem
384
przyspieszającym wzrost wydalania albumin z moczem.
Innymi słowy, prawidłowy nocny spadek skurczowego
ciśnienia tętniczego prowadzi do zahamowania progresji mikroalbuminurii. Wyniki badań potwierdzili także inni
autorzy [26]. Należy dodać, że brak nocnego spadku
ciśnienia tętniczego jest również czynnikiem ryzyka rozwoju mikroalbuminurii i powikłań sercowo-naczyniowych u chorych na cukrzycę typu 2 [27]. Nielsen i wsp.
[27] przeprowadzili badanie obejmujące 110 chorych
na cukrzycę typu 2 (55 z nefropatią cukrzycową i 55 bez
nefropatii cukrzycowej) oraz 22 osoby zdrowe. Autorzy
wykazali, że średni spadek ciśnienia w nocy w grupie
z nefropatią wynosił 6,6 ± 1,5 mm Hg, w grupie bez
nefropatii 11,1 ± 1,4 mm Hg, zaś w grupie kontrolnej
17,6 ± 1,7 mm Hg. W grupie chorych z nefropatią 42%
osób charakteryzowało się prawidłowym spadkiem ciśnienia w nocy, w grupie bez nefropatii — 58%, natomiast
w grupie kontrolnej — 86% (p = 0,01).
Inne markery kliniczne nefropatii cukrzycowej
Określenie filtracji kłębuszkowej za pomocą 51Cr
EDTA. Określenie GFR tą metodą jest bardzo wiarygodne. Jest ona uznawana za wzorzec w określaniu czynności nerek. Metodę tę trudno zastosować, ponieważ
wymaga spełnienia specjalnych warunków oraz wykorzystania radioizotopów.
Określenie kreatyniny i klirens kreatyniny endogennej. Określenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi
jest badaniem tanim i powszechnie dostępnym. Stężenie kreatyniny nie jest dobrym wskaźnikiem wczesnych
zmian nerkowych zarówno u chorych na cukrzycę, jak
i u osób cierpiących z powodu innych schorzeń. Nie
wykazano liniowej zależności pomiędzy stężeniem kreatyniny a GFR. Opierając się jedynie na oznaczeniu tego
stężenia, nie można wykryć spadku GFR o 10–50%.
Z kolei, oznaczając stężenie kreatyniny, niedoszacowuje
się obniżenia GFR u osób starszych i niedożywionych.
Określenie klirensu kreatyniny endogennej jest tanie
i zapewnia dokładniejszą ocenę GFR, o ile zbiórka moczu jest pełna.
Oznaczenie cystatyny C. Cystatyna C jest proponowana jako nowy marker filtracji kłębuszkowej. Należy
ona do nieglikowanych białek z rodziny blokerów cysteiny. Osoczowa cystatyna C spełnia wszystkie kryteria
dobrego wskaźnika GFR. Cystatyna C jest:
— białkiem o niskiej masie cząsteczkowej (13359 Da),
— filtrowana przez kłębuszki nerkowe,
— reabsorbowana i katabolizowana przez komórki
cewek nerkowych,
— produkowana przez większość komórek jądrzastych,
— substancją o stałym stężeniu w surowicy.
Synteza cystatyny C nie zmienia się u osób ze współistniejącym stanem zapalnym, nie zależy też od masy
www.ddk.viamedica.pl
Władysław Grzeszczak, Wczesne markery nefropatii cukrzycowej
ciała. Cystatyna C chroni komórki tkanki łącznej przed
destrukcją pod wpływem enzymów wewnątrzkomórkowych. Nie wykazano rytmu dobowego tego markera.
Wykazano, że u chorych na cukrzycę typu 1 stężenie
cystatyny C ściśle koreluje z GFR określonym za pomocą
51
CrEDTA czy też 125J iothalamate [28]. Tan i wsp.
[28] stwierdzili, że cystatyna C jest nowym, wczesnym
wskaźnikiem zaburzeń czynności nerek, lepszym i czulszym niż oznaczenie stężenia kreatyniny lub szacowanie klirensu kreatyniny metodą Cockrofta-Goulta [28].
W innych badaniach potwierdzono sugestię przedstawioną przez wyżej wymienionych autorów [29–33].
Alfa1-mikroglobulina. Jest to glikoproteina o ciężarze cząsteczkowym 26 000–31 000 Da. We krwi występuje w formie wolnej lub jako kompleks z IgA i albuminami. Ponieważ białko to ma małą masę cząsteczkową,
jej forma niezwiązana jest filtrowana w kłębuszkach nerkowych i reabsorbowana zwrotnie w cewkach proksymalnych. Stężenie a1-mikroglobuliny wzrasta u chorych
z zaburzoną czynnością cewek proksymalnych.
W badaniach obejmujących chorych na cukrzycę
zarówno typu 1, jak i 2 wykazano, że zawartość a1-mikroglobuliny w moczu tych pacjentów jest podwyższona w porównaniu z osobami zdrowymi. U chorych na
cukrzycę typu 2 wydalanie a1-mikroglobuliny z moczem
koreluje z wydalaniem mikroalbuminy oraz ze stężeniem
HbA1c. Jej wydalanie maleje w momencie poprawy wyrównania glikemii.
Hang i wsp. [34] przeprowadzili badania u 590 chorych na cukrzycę typu 2. Wykazali, że wzrostowi wydalania albumin z moczem towarzyszy zwiększenie wydalania a1-mikroglobuliny.
Średnie wydalanie a1-mikroglobuliny z moczem
u chorych z normoalbuminurią wynosi 1,08 mg/mmol
kreatyniny, u osób z mikroalbuminurią — 1,43 mg/mmol
kreatyniny, zaś u pacjentów z makroalbuminurią —
4,43 mg/mmol kreatyniny [34]. Za wartość patologiczną
należy przyjąć 1,7 mg/mmol kreatyniny.
Alfa1-mikroglobulina jest lepszym niż albumina markerem zaburzonej czynności cewek proksymalnych [34].
Aby stwierdzić, że a1-mikroglobulina jest skuteczniejszym wskaźnikiem służącym do wykrywania i monitorowania wczesnych zmian w nerkach w przebiegu cukrzycy, należy przeprowadzić kolejne badania.
Ludzki czynnik wzrostu tkanki łącznej (hCTGF lub
hCCN2). To 349-aminokwasowe białko [35], wyizolowane
pierwszy raz z komórek endotelialnych pępowiny. Jest
czynnikiem chematoktycznym i mitogennym dla fibroblastów oraz mediatorem miażdżycy. U osób zdrowych wydalanie z moczem hCCN2 wynosi 7,1 mg/mg kreatyniny,
podobnie u chorych z mikroalbuminurią. U chorych z nefropatią wydalanie z moczem jest 6-krotnie większe [36].
Utlenione cząsteczki LDL (oxy-LDL). Ich obecność
stwierdzono w uszkodzonych w przebiegu cukrzycy kłę-
buszkach nerkowych. Mogą one przyczyniać się do nasilenia stresu oksydacyjnego, syntezy fibronektyny oraz
wzrostu macierzy pozakomórkowej.
Pucci i wsp. [33] u 531 chorych na cukrzycę typu 2
oznaczyli stężenie oxy-LDL we krwi i wykazali, że stężenie u osób zdrowych wynosiło 49,0 ± 11,1 j./l i nie
różniło się od stężenia uzyskanego u chorych na cukrzycę typu 2 (55,6 ± 25,3 j./l). Stwierdzili także, że stężenie oxy-LDL u chorych na cukrzycę z normoalbuminurią wynosiło 44,0 ± 20,3 j./l, u pacjentów z mikroalbuminurią — 60,8 ± 8 j./l, zaś u osób z makroalbuminurią
— 63,1 ± 27,4 j./l.
Na podstawie przeprowadzonych badań można
stwierdzić, że w przyszłości oxy-LDL będzie wczesnym
markerem zmian nerkowych.
Sinistryna znakowana fluoresceiną. Jest to nowy
marker uszkodzenia nerek u chorych na cukrzycę.
W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach wykazano, że sinistryna może posłużyć jako wskaźnik uszkodzenia nerek. W badaniach przeprowadzonych na
szczurach (zdrowych i z upośledzoną czynnością nerek) wykazano ścisłą korelację pomiędzy stężeniem sinistryny a GFR (r = 0,995). W następnych badaniach
nie zanotowano objawów toksycznych i działań niepożądanych [37].
Biorąc pod uwagę wyniki przeprowadzonych badań, należy stwierdzić, że określenie filtracji kłębuszkowej z zastosowaniem FITC — sinistryny będzie
łatwe, bardzo wygodne i dokładne. Zatem sinistryna
będzie mogła stanowić marker wczesnych zmian nerkowych [37].
Stężenie prekalikreiny w osoczu. Jaffa i wsp. [38]
przebadali 636 chorych na cukrzycę typu 1 (uczestników badania DCCT). Wykazali, że u chorych z ciśnieniem tętniczym powyżej 140/90 mm Hg stężenie prekalikreiny było znacznie wyższe niż u pacjentów z ciśnieniem niższym od 140/90 mm Hg, odpowiednio 1,53 ±
± 0,07 i 1,27 ± 0,02 j./ml; p = 0,0001. Autorzy ci stwierdzili, że stężenie prekalikreiny zwiększa się wraz ze wzrostem wydalania albumin z moczem. U chorych z normoalbuminurią wynosiło 1,27 ± 0,02 j./ml, u osób z mikroalbuminurią — 1,38 ± 0,05 j./ml, zaś u chorych z makroalbuminurią — 1,45 ± 0,08 j./ml. Na podstawie przeprowadzonych badań Jaffa i wsp. [38] stwierdzili, że osoczowe
stężenie prokalikreiny może być wskaźnikiem progresji
nefropatii cukrzycowej.
Markery komórkowe nefropatii cukrzycowej
Do potencjalnych wskaźników komórkowych nefropatii cukrzycowej należą: aktywność wymiennika sodowo-litowego [18, 39], aktywność przeciwtransportera sodowo-wodorowego, zaburzony wzrost komórek oraz zaburzenia czynności białek regulujących
cykl komórkowy.
www.ddk.viamedica.pl
385
Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna rok 2003, tom 3, nr 5
Aktywność wymiennika sodowo-litowego
oraz przeciwtransportera sodowo-wodorowego
Wymiennik sodowo-litowy reprezentuje działanie osoczowe wymiennika sodowo-wodorowego. Dotychczas
opisano 8 izoform przeciwtransportera sodowo-wodorowego (NHE, sodium-hydrogen exchanger). NHE 1 jest
pierwszym sklonowanym przeciwtransporterem sodowowodorowym i białkiem o masie cząsteczkowej 110 KD.
Jego aktywność zależy od wewnątrzkomórkowego pH.
Transporter ten chroni komórkę przed wzrostem w jej
wnętrzu jonów wodorowych. Wykazano, że NHE bierze również udział w regulacji stanu objętości komórek
i w przekazywaniu sygnałów w odpowiedzi na różne
czynniki mitogenne [40]. Aktywność erytrocytarnego wymiennika sodowo-litowego koreluje z ekspresją NHE 3
w cewce proksymalnej [41]. Prawdopodobnie wzrost aktywności transportu sodowo-litowego wiąże się ze zwiększeniem ekspresji tropomiozyny w erytrocycie. W erytrocycie znajdują się dwie izoformy tropomiozyny: TPMN
i TPM5b. U osób zdrowych stosunek TPMN/TPM5b wynosi około 3,5, u chorych na cukrzycę typu 2 bez mikroalbuminurii — 3,5 ± 0,2, zaś u pacjentów z makroalbuminurią — 3,9 ± 0,2 (p < 0,02). Podwyższony stosunek
tropomiozyny występuje tylko u chorych z mikroalbuminurią. Przeprowadzone badanie sugeruje, że przyczyną
wzrostu aktywności transportu sodowo-litowego jest
wzmożona ekspresja tropomiozyny. Być może wzrost
stosunku tropomiozyn będzie dobrym markerem uszkodzenia nerek [42].
Krolewski i wsp. [18] wykazali, że maksymalna szybkość transportu sodowo-litowego u chorych, z nefropatią cukrzycową wynosiła 0,51 ± 0,04 mmol/l komórek/h,
zaś u pacjentów bez nefropatii cukrzycowej 0,38 ±
± 0,02 mmol/l komórek/h (p < 0,05). Sugeruje to, że
zwiększone ryzyko rozwoju nefropatii występuje u chorych z uwarunkowaną genetycznie podwyższoną aktywnością kotransportu sodowo-litowego. U chorych na cukrzycę z niewydolnością nerek aktywność kotransportu
sodowo-litowego jest wzmożona (0,6 mmol/l komórek/h),
podczas gdy u pacjentów z niewydolnością nerek na
innym tle wynosiła tyle, ile u osób zdrowych — odpowiednio 0,24 i 0,20 mmol/l komórek/h [43].
Celem badań Carra i wsp. [39] była próba odpowiedzi na pytanie, czy obecność podwyższonej szybkości
kotransportu sodowo-litowego poprzedza rozwój jawnej
nefropatii lub wiąże się z obecnością charakterystycznych zmian w nerkach? Autorzy wykazali, że wzrost ten
poprzedza rozwój nefropatii cukrzycowej i wiąże się
z hiperfiltracją nerkową. Dlatego też sugerują oni, że
kotransport sodowo-litowy może być wczesnym wskaźnikiem nefropatii cukrzycowej.
U chorych na cukrzycę typu 1 z nefropatią aktywność
wymiennika sodowo-wodorowego jest podwyższona
w wielu komórkach [44]. Lurbe i wsp. [45] oraz Hout
386
i wsp. [46] wykazali, że u chorych na cukrzycę typu 1
z nefropatią aktywność NHE jest zwiększona. Stwierdzono także, że u chorych z nefropatią ciśnienie tętnicze jest wyższe niż u pacjentów bez nefropatii. W tej
sytuacji nie jest wykluczone, że nadciśnienie tętnicze
stanowi pomost pomiędzy wzmożoną aktywnością NHE
a nefropatią cukrzycową u chorych na cukrzycę typu 1.
W przeprowadzonych badaniach rodzinnych wykazano, że przynajmniej częściowo aktywność NHE jest
zdeterminowana genetycznie, a częściowo jest niezależna od wyrównania metabolicznego [47]. W badaniach stwierdzono, że aktywność NHE u rodzica i u potomka są bardzo zbliżone [47].
Wydaje się, że wzmożona aktywność NHE 1 w komórkach prowadzi do nasilenia proliferacji komórek
mięśni gładkich. NHE 1 jest odpowiedzialny za wzrost
pH wewnątrzkomórkowego i tym samym prowadzi do
nasilenia proliferacji [40]. Należałoby jeszcze wyjaśnić,
czy wzrost aktywności NHE jest niezbędny do progresji proliferacji.
Zaburzony wzrost komórek
Lurbe i wsp. [45] wykazali, że u chorych na cukrzycę
typu 1 z nefropatią wbudowywanie tymidyny do DNA
przez fibroblasty jest wzmożone, a wbudowanie 14cL-leucyny przez fibroblasty nie odbiega u tych chorych od
wartości stwierdzonych u osób bez nefropatii. Sugeruje
to, że fibroblasty chorych na cukrzycę typu 1 z nefropatią
charakteryzują się nieprawidłowym fenotypem wzrostowym, co przejawia się wzmożoną hiperplazją, ale nie
hipertrofią. Należy zauważyć, że wzmożone wbudowywanie tymidyny do DNA fibroblastów może być potencjalnym markerem progresji mikroalbuminurii i jawnej
nefropatii, jednak wymaga to przeprowadzenia dalszych
badań.
Zaburzenia czynności białek regulujących cykl
komórkowy
Wzrost komórek jest regulowany nie tylko przez cykliny G1 i zależne od cyklin kinazy (CDK, cyclin-dependent kinase), ale również przez liczne blokery kinaz zależnych od cyklin (CDK I).
We wczesnej fazie G1 istotną rolę odgrywają cykliny
typu D — D1, D2 i D3. Aktywność cyklin D determinuje
czas trwania fazy G1 ludzkich fibroblastów. Cykliny typu D
i cykliny CDK4,6 tworzą kompleks, który fosforyluje
i inaktywuje białka retinoblastoma. Podwyższone stężenie cyklin D1 skraca czas trwania fazy G1 i przyspiesza
progresję. Kiedy komórka (fibroblast) jest w czasie spoczynku, białka retinoblastoma są w stanie tylko częściowej fosforylacji. Wówczas hamują one przejście do fazy
G1/S. Fosforylacja białek retinoblastoma powoduje ich
inaktywację i przejście w cyklu komórkowym do fazy S.
Fosforylacja białek retinoblastoma przez kompleks cyklin
www.ddk.viamedica.pl
Władysław Grzeszczak, Wczesne markery nefropatii cukrzycowej
wpływa również na uwolnienie EZF (czynnik transkrypcyjny) i w konsekwencji tego aktywację genów biorących
udział w syntezie DNA. W badaniach przeprowadzonych
na fibroblastach pochodzących ze skóry chorych na cukrzycę typu 1 z nefropatią cukrzycową wykazano wzmożoną fosforylację białek retinoblastoma, wzmożoną ekspresję cykliny D1 i kompleksu cyklin D1/CDK4,6 [48].
Wydaje się, że badanie powyższych parametrów może
być użytecznym wskaźnikiem w diagnostyce chorych
z podwyższonym ryzykiem rozwoju nefropatii.
Batlle [44] sugeruje, że u chorych na cukrzycę z nefropatią można zaobserwować nadmiar stymulatorów
proliferacji lub obniżenie stężenia ich blokerów [49].
Danesh i wsp. [48] badali ekspresję cykliny D1 oraz
aktywność kinazy cykliny D1/CDK4, a także fosforylację
białka retinoblastoma. Autorzy wykazali, że u chorych
na cukrzycę typu 1 z nefropatią cukrzycową fosforylacja
białek retinoblastoma w fibroblastach jest wzmożona.
Zwiększona jest również ekspresja cyklin D1 oraz aktywność kinazy D1/CDK4. Na podstawie przeprowadzonego badania Danesh i wsp. [48] uznali, że określenie
tej aktywności może być przydatne podczas identyfikowania chorych z ryzykiem rozwoju nefropatii.
Batlle [44] oraz Danesh i wsp. [48] wykazali, że
aktywność białka p16 (INK4A) (jest to bloker zależnych od cyklin kinaz) [50, 51] u chorych na cukrzycę
typu 1 z nefropatią jest obniżona. Autorzy sugerują,
że wykazanie niskiej aktywności białka p16 może być
wskaźnikiem ryzyka rozwoju nefropatii u chorych na
cukrzycę typu 1.
Markery genetyczne nefropatii cukrzycowej
W badaniach morfologicznych nerek przeprowadzonych u rodziców i ich dzieci wykazano, że charakter
oraz rozległość zmian w nerkach są bardzo podobne.
Jeśli pogrubienie błony podstawnej stwierdzono u rodzica, występowało ono również u dziecka. Autorzy sugerują, że w patogenezie uszkodzenia kłębuszków nerkowych u chorych na cukrzycę typu 1 ważną rolę odgrywają niepoznane do tej pory czynniki genetyczne [52].
Spośród genów kandydatów, które potencjalnie mogłyby być markerami ryzyka rozwoju nefropatii cukrzycowej, poniżej omówiono tylko te, w przypadku których
wykazano wpływ nasilający lub zmniejszający ryzyko rozwoju nefropatii.
Geny mające znaczenie w etiologii
cukrzycy typu 1 i 2
Wykazano 2-krotny wzrost ryzyka rozwoju nefropatii
u chorych na cukrzycę typu 1, nosicieli antygenu HLA-A2 [53]. Prawdopodobnie HLA-A2 jest czynnikiem
zwiększającym cytotoksyczność T limfocytów skierowanych przeciw nerkowemu śródmiąższowi. Z kolei w pojedynczych badaniach wykazano wzrost ryzyka rozwoju
nefropatii u chorych na cukrzycę typu 1 z obecnością
antygenów HLA-DR3 i HLA-DR4 [54].
Chorzy na cukrzycę typu 1, u których występuje polimorfizm w regionie genu insuliny (VNTP w okolicy 5’ genu
insuliny), są bardziej podatni na rozwój nefropatii [55, 56].
Mechanizm tego zjawiska nie jest jasny. Jedna z hipotez
zakłada, że rozwój nefropatii wiąże się z polimorfizmem
genów leżących w okolicy genu insuliny. Według innej
hipotezy chorzy na cukrzycę typu 1 charakteryzujący się
polimorfizmem genów regionu insuliny są szczególnie predysponowani do rozwoju powikłań nerkowych.
Wykazano, że allele genów na chromosomach 20
i 12 położonych w pobliżu genów dla MODY1 i MODY3
u osób rasy białej mogą być odpowiedzialne za zwiększone ryzyko występowania nefropatii cukrzycowej.
Stwierdzono również, że mutacja HNF-1a, będąca przyczyną MODY5, wiąże się z szybszym postępem niewydolności nerek u chorych na cukrzycę [57]. Jednak nie
wszyscy autorzy potwierdzają wyniki tych obserwacji [58].
Geny układu renina-angiotensyna [59, 60]
U chorych na cukrzycę typu 1 wykazano znamienną
różnicę dotyczącą występowania polimorfizmu M235T
genu angiotensynogenu między chorymi z nefropatią
a pacjentami bez tego schorzenia. Podobnej zależności
nie wykazano u chorych na cukrzycę typu 2 [61–72].
W grupie chorych na cukrzycę typu 1 stwierdzono
znamiennie większą częstość występowania polimorfizmu D genu enzymu konwertującego u chorych z nefropatią w porównaniu z pacjentami bez nefropatii. Podobnej
zależności nie wykazano u chorych na cukrzycę typu 2.
Wyniki przeprowadzonych badań wskazują na znaczenie polimorfizmu I/D genu enzymu konwertującego
w rozwoju nefropatii cukrzycowej, szczególnie u chorych na cukrzycę typu 1 oraz u chorych na cukrzycę
typu 2 rasy azjatyckiej [73–79]. Prawdopodobnie allel D
bierze udział w patogenezie nefropatii u chorych na cukrzycę typu 2 trwającą krótko [80].
Moczulski i wsp. [78] w bardzo oryginalnym badaniu
wykazali, że u chorych na cukrzycę typu 1 na odcinku
20 cM, obejmującym również gen receptora 1 dla angiotensyny II (AT1), znajduje się miejsce odpowiedzialne za
rozwój nefropatii cukrzycowej. Dokładne określenie tego
miejsca wymaga dalszych badań.
Badając gen receptora insuliny, wykazano u chorych
na cukrzycę typu 1 ścisłą zależność pomiędzy polimorfizmem RsaI genu receptora insuliny (7–8 egzon) a częstością występowania wczesnego, jawnego białkomoczu u badanych chorych.
Hermann i wsp. [81] wykazali potencjalny wpływ polimorfizmu Ala 12 genu PPAR-g na rozwój nefropatii
u chorych na cukrzycę typu 2. Wykazano, że obecność
allelu Ala 12 genu PPAR-g zmniejsza ryzyko rozwoju
nefropatii cukrzycowej [82].
www.ddk.viamedica.pl
387
Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna rok 2003, tom 3, nr 5
W badaniach obejmujących chorych na cukrzycę
typu 1 stwierdzono znamiennie częstsze występowanie
genotypu H1/H2 genu ANP niż u pacjentów z nefropatią
cukrzycową [83].
W badaniach przeprowadzonych u chorych na cukrzycę typu 1 wykazano związek pomiędzy polimorfizmem genu śródbłonkowej syntazy tlenku azotu a ryzykiem rozwoju nefropatii [84].
W badaniach własnych autorzy dowiedli, że polimorfizm genu endoteliny 1 może brać udział w patogenezie
nefropatii cukrzycowej [85].
Zaobserwowano wzmożone ryzyko rozwoju nefropatii u chorych na cukrzycę typu 1, u których występował Hind III (RFLP, restriction fragment lenght polymorphism) polimorfizm COL4A1 genu kolagenu typu IV.
U homozygot wzrastało ryzyko wystąpienia mikroalbuminurii, zaś u heterozygot jawnego białkomoczu [85].
Polimorfizm w egzonie 45 tego genu (glutamina 1318
histamina) wiąże się z większym ryzykiem rozwoju nefropatii [86].
Deckert i wsp. [87] sugerują, że niektóre polimorfizmy genów kodujących enzymy biorące udział w syntezie siarczanu heparanu mogą wpływać na wzrost ryzyka
rozwoju nefropatii cukrzycowej. Wykazano, że polimorfizm Bam HI, zlokalizowany w genie odpowiedzialnym
za wiązanie łańcuchów siarczanu heparanu, powoduje
pogorszenie wiązania łańcuchów siarczanu heparanu
i usunięcie go z błony podstawnej, co wiąże się z podwyższonym ryzykiem rozwoju nefropatii [87]. Liu i wsp.
[88] wykazali, że polimorfizm TT + TG genu proteoglikanu siarczanu heparanu (HSPG, heparan sulfate-proteoglycan) zwiększa ryzyko rozwoju nefropatii.
Stwierdzono także, że polimorfizm genu reduktazy
aldozy (PstI RFLP w 1 intronie: Bam HI RFLP w miejscu 3’)
może wpływać na zwiększenie podatności na rozwój
nefropatii. Wykazano, że u chorych na cukrzycę typu 1
z genotypem Z-2 nefropatia cukrzycowa występuje
znamiennie częściej, natomiast u chorych na cukrzycę
typu 1 z genotypem Z+2 rzadziej [89–91]. Polimorfizm
Z-2/C-106 charakteryzuje się wyższą aktywnością transkrypcyjną w porównaniu z haplotypem protekcyjnym
Z+2/C-106. Być może to wzmożona aktywność transkrypcyjna prowadzi do wzrostu ryzyka rozwoju nefropatii u chorych na cukrzycę typu 1 [92]. W populacji chińskiej wykazano, że polimorfizm C/T genu reduktazy
aldozy wiąże się z rozwojem ciężkiej mikroangiopatii [93].
Wielu autorów sugeruje wzrost ryzyka rozwoju nefropatii u chorych na cukrzycę typu 1 nosicieli allelu apo-E2
[94–96]. Eto i wsp. [97] wykazali, że obecność allelu E2
zwiększa, zaś obecność allelu E4 zmniejsza ryzyko rozwoju nefropatii. Ryzyko rozwoju nefropatii u chorych na
cukrzycę typu 2 wzrasta ponad 10-krotnie u pacjentów
z allelem E2, zaś maleje o ponad 83% u nosicieli allelu E4
[97–98]. Wiąże się to prawdopodobnie z faktem, że apo-E2
388
jest bogatsze w triglicerydy, w tym w remnanty lipoprotein (które wpływają na czynność komórek mezangium).
Remnanty lipoprotein istotnie przyspieszają progresję
nefropatii cukrzycowej [99]. Prawdopodobnie obecność
polimorfizmu TT lub TG genu HSPG i polimorfizmu apoE
E2/2 lub E 2/3 wywiera synergistyczny wpływ na rozwój
nefropatii [88].
W badaniach przeprowadzonych przez Neugebauera i wsp. [100] wykazano, że u chorych na cukrzycę
typu 2 z nefropatią cukrzycową znamiennie częściej występuje zmutowany allel genu reduktazy metylotetrahydrofolanu [100]. W badaniach własnych autorzy wykazali, że polimorfizm C677T prowadzi do szybszej progresji niewydolności nerek [101, 102], co potwierdzili
naukowcy z Lublina [103].
W badaniach przeprowadzonych przez Młynarską
i wsp. [104] stwierdzono związek polimorfizmu genu inhibitora aktywatora plazminogenu 1 z rozwojem nefropatii.
W badaniach własnych autorzy wykazali znamiennie
większą częstość występowania polimorfizmu H63D
genu hemochromatozy u chorych na cukrzycę typu 2
z nefropatią. Zwiększenie ryzyka rozwoju nefropatii
u nosicieli tego allelu wynosiło aż 80% [105].
U chorych na cukrzycę typu 2 stwierdzono brak zależności pomiędzy polimorfizmem Xba1SNP w 2 intronie tego genu a rozwojem nefropatii u osób z populacji
hiszpańskiej [106]. W populacji chińskiej wykazano
związek między ryzykiem rozwoju nefropatii cukrzycowej a obecnością allelu Xba1(–) [107]. W badaniu rozkładu polimorfizmu genu GLUT1 przeprowadzonym
w populacji polskiej, obejmującym dużą grupę chorych
na cukrzycę typu 2, nie zaobserwowano istotnej różnicy
dotyczącej częstości występowania polimorfizmu Xba1(+)
związanego z obecnością nefropatii u chorych na cukrzycę typu 2 [108].
U chorych na cukrzycę typu 1 w populacji kaukaskiej
stwierdzono związek pomiędzy nefropatią a polimorfizmem GLUT1 Xba1(+) [109], w populacji duńskiej takiej zależności nie wykazano [110]. Krolewski i wsp. [86]
w swoich badaniach wykazali związek między obecnością SNP (single nucleofiele polymorphism) w genie
GLUT1 a ryzykiem rozwoju nefropatii cukrzycowej u chorych na cukrzycę typu 1 [111]. W ostatnio przeprowadzonych badaniach potwierdzono informacje o istotnym
znaczeniu polimorfizmów A(-2718)T GLUT1. Wykazano,
że polimorfizm TT GLUT 1 występuje częściej u chorych
z nefropatią, a AA u chorych bez nefropatii [112].
Pinizzotto i wsp. [113] stwierdzili, że ryzyko rozwoju
nefropatii u chorych na cukrzycę typu 2 rośnie u osób
charakteryzujących się polimorfizmem PON2 Ala/Gly-148 (OR = 2,53) i PON2 Cys/Ser-311 (OR = 2,67).
W badaniach przeprowadzonych przez Beer i wsp.
[114] wykazano znamienną zależność pomiędzy polimorfizmem PON2 148 i 311 a czynnością drobnych naczyń
www.ddk.viamedica.pl
Władysław Grzeszczak, Wczesne markery nefropatii cukrzycowej
u chorych na cukrzycę typu 2 rasy białej (p = 0,002 dla
acetylocholiny; p= 0,015 dla nitroprusydku sodu i p = 0,002
dla lokalnego wzrostu temperatury).
Conway i wsp. [115] przeanalizowali powiązanie między polimorfizmem A579G genu kaldesmoniny a ryzykiem rozwoju nefropatii u chorych na cukrzycę typu 2.
W badaniu TDT stwierdzono częstsze przekazywanie od
heterozygotycznych rodziców alleli G dzieciom z nefropatią. Kierunek zmian był podobny jak w badaniu
z grupą kontrolną.
Ilość mRNA dla czynnika pobudzającego wzrost
śródbłonka (VEGF, vascular endothelial growth factor)
zwiększa się u chorych z retinopatią i nefropatią. Summers i wsp. [116] zbadali chorych na cukrzycę typu 1,
określając dwa polimorfizmy genu VEGF: C460T i G405C.
Autorzy wykazali, że u chorych na cukrzycę typu 1
z nefropatią uzyskano wzrost częstości występowania
genotypu +405 CC (p = 0,0032) w porównaniu z grupą
kontrolną. Inni autorzy sugerują znaczącą rolę VEGF
w patogenezie nefropatii cukrzycowej.
W latach 2000 i 2001 wykazano, że wariant Q (Gln 90)
glikoproteiny PC1 wiąże się z receptorami insulinowymi
i zmniejsza efektywne przekazywanie sygnału do komórki, w porównaniu z wariantem K [117, 118]. Wiąże
się to z narastaniem insulinooporności i szybszą progresją nefropatii cukrzycowej u chorych na cukrzycę
typu 1 [119]. Cosmo i wsp. [120] wykazali, że u tych
chorych ryzyko rozwoju nefropatii cukrzycowej wzrasta
w przypadku współwystępowania polimorfizmów ACE
D/D z PC-1 Q121.
Autorzy stwierdzili, że genotypy C/C i C/T w intronie
4 genu CASR (calcium-sensing receptors) występowały
częściej u chorych z nefropatią cukrzycową niż u pacjentów z normoalbuminurią (OR = 1,75; 95% przedział
ufności: 1,15–2,66), co wskazuje na związek pomiędzy
polimorfizmem w intronie 4 CASR a genetyczną predyspozycją do nefropatii cukrzycowej. Wyniki powyższych
badań podobnie jak rolę CASR w patofizjologii nefropatii cukrzycowej należy jednak potwierdzić w próbach
obejmujących inne populacje chorych [121].
W badaniach przeprowadzonych w populacji tureckiej wykazano, że gen odpowiadający za rozwój nefropatii cukrzycowej u chorych na cukrzycę typu 2 jest
zlokalizowany w obrębie 18 chromosomu (q22,3–23),
pomiędzy markerami D18S469 i D18S58. Współczynnik
LOD wynosi aż 6,1. Związek tego markera z ryzykiem
rozwoju nefropatii wykazano również u Indian Pima.
W regionie tym, który ma wielkość około 8,5 cM, określono obecność przynajmniej jednego „genu kandydata” dla rozwoju nefropatii cukrzycowej (ZNF 236 lub
Kruppel – like zinc – finger gene 236). Obecnie trwają
badania mające na celu znalezienie genu odpowiadającego za rozwój nefropatii w powyższym regionie.
Różnice dotyczące budowy genów dla chemokin i ich
receptorów mogą wpływać na naturalny przebieg nefropatii cukrzycowej u chorych na cukrzycę typu 1 [122].
W patogenezie rozwoju nefropatii cukrzycowej istotną
rolę odgrywają czynniki genetyczne. Mało prawdopodobne jest, aby defekt pojedynczego genu był odpowiedzialny za rozwój nefropatii. Być może kilka genów
w połączeniu z czynnikami metabolicznymi prowadzi do
rozwoju nefropatii.
Podsumowanie
Nefropatia cukrzycowa powstaje na skutek uszkodzenia włośniczek kłębuszka nerkowego, które jest wynikiem utrzymującego się podwyższonego stężenia glukozy we krwi i innych zmian patologicznych (genetycznych i niegenetycznych) u chorych na cukrzycę typu 1
lub 2.
Nefropatia cukrzycowa jest zwykle objawem uogólnionego uszkodzenia naczyń. Współistnieje z retinopatią i innymi naczyniopochodnymi uszkodzeniami narządów.
Należy podkreślić, że zanim pojawi się jawna nefropatia cukrzycowa występują już patologiczne i kliniczne
przesłanki wskazujące na podwyższone ryzyko rozwoju
tego powikłania.
Do wskaźników nefropatii cukrzycowej u chorych na
cukrzycę należą: markery kliniczne, komórkowe oraz
genetyczne.
Do markerów klinicznych nefropatii cukrzycowej zalicza się: mikroalbuminurię, rodzinne występowanie nefropatii cukrzycowej, rodzinne występowanie nadciśnienia tętniczego i/lub insulinooporności, a także wzrost
filtracji kłębuszkowej, brak nocnego spadku ciśnienia
tętniczego oraz inne.
Do potencjalnych markerów komórkowych nefropatii
cukrzycowej należą: aktywność wymiennika sodowo-litowego [18, 39], aktywność przeciwtransportera sodowowodorowego, zaburzony wzrost komórek oraz zaburzenia czynności białek regulujących cykl komórkowy.
W niniejszej pracy przedstawiono również nowe
wskaźniki genetyczne nefropatii cukrzycowej. Genetyczna podatność do rozwoju nefropatii cukrzycowej zależy
od wielu genów.
Mimo że znane są liczne wczesne markery nefropatii
cukrzycowej, dotychczas nie udało się znaleźć jednego
lub kilku wskaźników wcześnie i jednoznacznie wskazujących na występowanie choroby lub przewidujących
możliwość jej pojawienia się.
Odkrycie bardzo dobrych markerów nefropatii cukrzycowej stanie się ogromnym wyzwaniem najbliższych lat.
www.ddk.viamedica.pl
389
Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna rok 2003, tom 3, nr 5
Streszczenie
Nefropatia cukrzycowa jest późnym powikłaniem dotyczącym małych naczyń zarówno u chorych na cukrzycę typu 1,
jak i 2. W przebiegu nefropatii cukrzycowej dochodzi do
rozwoju przewlekłej niewydolności nerek. Towarzyszy jej
wzrost ryzyka wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych
oraz zwiększone ryzyko przedwczesnej śmierci.
W niniejszej pracy opisano wczesne wskaźniki nefropatii
cukrzycowej. Podzielono je na trzy grupy: markery kliniczne, markery komórkowe i markery genetyczne. Do klinicznych wskaźników nefropatii cukrzycowej należą m.in.:
mikroalbuminuria, rodzinne występowanie nefropatii cukrzycowej, rodzinne występowanie nadciśnienia tętniczego
i/lub insulinooporność, wzrost filtracji kłębuszkowej, brak
nocnego spadku ciśnienia tętniczego. Do komórkowych
markerów nefropatii cukrzycowej zalicza się: wzrost aktywności wymiennika sodowo-litowego, wzrost aktywności przeciwtransportera sodowo-wodorowego, zaburzenia wzrostu
komórek oraz zaburzenia czynności białek regulujących cykl
komórkowy. W trzeciej części pracy opisano liczne nowe
wskaźniki genetyczne.
słowa kluczowe: nefropatia cukrzycowa, wczesne
markery, markery kliniczne, markery komórkowe,
markery genetyczne
Piśmiennictwo
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
390
Breyer J.A. Diabetic nephropathy in insulin-dependent patients. Am. J. Kidney Dis. 1992; 20: 533–547.
Ritz E., Stefański A. Diabetic nephropathy in type 2 diabetes. Am. J. Kidney Dis. 1996; 27: 167–194.
Mogensen C.E. Prediction of clinical diabetic nephropathy
in IDDM patients. Alternatives to microalbuminuria? Diabetes 1999; 39: 761–767.
Strojek K., Grzeszczak W., Kardaszewicz A., Bartnik M.,
Chwastek A., Zakliczyński M. Wydalanie albumin z moczem
w populacji osób zdrowych. Przegląd Lekarski 1996; 53:
862–865.
Mogensen C.E. Microalbuminuria, blood pressure and diabetic renal disease; origin and development of ideas. Diabetologia 1999; 42: 263–285.
Mogensen C.E., Keane W.F., Bunnett P.H. Prevention of
diabetic renal disease with special reference to microalbuminuria. Lancet 1995; 346: 1080–1084.
Steele A.W. Kidney disease. W: Gerstein H.C., Haynes R.B.B,
Decker B.C. (red.) Evidence-based diabetes care. Inc —
Hamilton, London 2001: 429–465.
Parving H.H., Oxenbol B., Brochner-Mortensen J. Early
detection of patients at risk of developing diabetic nephropathy: A longitudinal study of urinary albumin excretion. Acta
Endocrinol. 1982; 100: 550–555.
Caramori M.L., Fioretto P., Mauer M. The need for early predictors of diabetic nephropathy risk: Is albumin excretion
rate sufficient? Diabetes 2000; 49: 1399–1408.
Bain S.C., Chowdhury T.A. Genetics of diabetic nephropathy and MA. J. R. Soc. Med. 2000; 93: 62–66.
Perkers K. Regression of microalbuminuria in type 1 diabetes. N. Engl. J. Med. 2003; 348: 2285.
Ritz E. Albuminuria and vascular damage — the vicious
twins. N. Engl. J. Med. 2003; 348: 23.
Borch-Johnsen K., Norgaard K., Hommel E. Is diabetic nephropathy an inherited complications? Kidney Int. 1992; 41:
719–722.
14. Seaquest E.R., Goetz F.C. Rich S., Barbosa J. Familial clustering of diabetic kidney disease. Evidence for genetic susceptibility to diabetic nephropathy. N. Engl. J. Med. 1989;
320: 1161–1165.
15. Quinn J.M., Angelico M.C., Warran J.H., Krolewski A.L. Familial factors determine the development of diabetic nephropathy
in patients with IDDM. Diabetology 1996; 39: 940–945.
16. Diabetes Control And Complications Trial Research Group:
Clustering of long term complications in families with diabetes in the Diabetes Control and Complications Trials. Diabetes 1997; 46: 1829–1839.
17. Earle K., Walker J., Hill C., Viberti G. Familial clustering of cardiovascular disease in patient with insulin-dependent diabetes and nephropathy. N. Engl. J. Med. 1992; 326: 673–677.
18. Krolewski A.S., Canessa M., Warran J.H. Predisposition to
hypertension and susceptibility to renal disease in insulin-dependent mellitus. N. Eng. J. Med. 1998; 318: 140–145.
19. Brazilay J., Warram J.H., Bak M. Predisposition to hypertension: Risk factors for nephropathy and hypertension in IDDM.
Kidney Int. 1992; 41: 723–730.
20. Viberti G.C., Keen H., Wiesman M.J. Raised arterial pressure in parents of proteinuric insulin-dependent diabetics.
Br. J. Med. 2000; 93: 62–66.
21. Strojek K., Grzeszczak W., Morawin E. i wsp. Nephropathy
of type II diabetes: evidence for hereditary factors? Kidney
Int. 1997; 51: 1602–1607.
22. Vip J., Mattock M.B., Morocutti A. Insulin resistance in insulin-dependent diabetic patients with MA. Lancet 1993; 342:
883–887.
23. Rundberg S., Persson B., Dahlquist G. Increased glomerular filtration rate as a predictor of diabetic nephropathy: am
8 year prospective study. Kidney Int. 1992; 41: 822–828.
24. Lurbe A., Redon J., Pascual J.M. Altered blood pressure during sleep in normotensive with type 1 diabetes. Hypertension 1993; 21: 227–235.
25. Lurbe E., Redon J., Kesani A. Increase in nocturnal blood
pressure and progression to microalbuminuria in type 1 diabetes. N. Eng. J. Med. 2002; 347: 797–805.
26. Duvnjak L., Vuckovic S., Car N., Metelko Z. Relationship between night/day diastolic blood pressure ratio and microvascular complications in normoalbuminuric, normotensive type 1
diabetic persons. Diabetes 2003; supl. 1: A185.
27. Nielsen F.S., Rossing P., Bang L.E. On the mechanisms of
blunted nocturnal decline in arterial blood pressure in NIDDM
patients with diabetic nephropathy. Diabetes 1995; 44: 783–789.
28. Tan G.D., Lewis A.V., James T.J., Altmann P., Taylor R.P.,
Levy J.C. Clinical usefulness of cystatin C for the estimation
of glomerular filtration rate in type 1 diabetes. Diabetes Care
2002; 11: 2004–2009.
29. Jenkins M.A., Brown D.J., Ierino F.L., Ratnaike S.I. Cystatin C
for estimation of glomerular filtration rate in patients with
spinal cord injury. Ann. Clin. Biochem. 2003; 40: 346–348.
30. Christensson A., Ekberg J., Grubb A., Ekberg H., Lindstrom V.,
Lilja H. Serum cystatin C is more sensitive and more accurate marker of glomerular filtration rate than enzymatic measurements of creatinine in renal transplantation. Nephron
Physiol. 2003; 94: 19–27.
31. El Gewad G.A., Abrahamsson K., Norten L., Hijalmas C. Cystatin C — A superior marker of glomerular filtration rate in
cystatin children and adolescents with continents ileal reservoir. Saudi. Med. 2003; 24: S46.
32. Wasen S., Isoaho R., Mattila K., Vahlberg T., Kivela S.L.,
Irjala K. Serum cystatin C in the aged: relationships with
health status. Am. J. Kidney Dis. 2003; 42 (1): 36–43.
33. Pucci L., Lucchesi D., Triscornia S. i wsp. Cystatin C the
estimation of GFR in diabetes. Diabetes 2003; supl. 1: A484.
34. Hong C.Y., Hughers K., Chia K.S., Ng V., Ling S.L. Urinary
a1-microglobulin as a marker of nephropathy in type 2 diabetic Asian subjects in Singapore. Diabetes Care 2003; 2:
338–342.
www.ddk.viamedica.pl
Władysław Grzeszczak, Wczesne markery nefropatii cukrzycowej
35. Bradham D.M., Igarashi A., Potter R.L., Grotendorst G.R.
Connective tissue growth factor: A cysteine-rich mitogen
secreted by human vascular endothelin cells is related to
the SRC-induce dimmediate early gene product CEF-10.
J. Cell Biol. 1991; 114: 1285–1294.
36. Rieser B.L., Cortes P., DeNichilo M. i wsp. Urinary CCN2
(CTGF) as a possible predictor of diabetic nephropathy:
preliminary report. Kidney Int. 2003; 64: 451–458.
37. Kraemer U., Gretz N., Kloetzer H.M., Pill J. FITC-sinistrin:
novel marker to determine kidney function (GFR). Diabetes
2003; supl. 1: A481.
38. Jaffa A.A., Durano-Arvizn R., Zheng D. i wsp. DCCT/EDIC
Study Group Plasma prekallikrein A risk marker for hypertension and nephropathy in type 1 diabetes. Diabetes 2003;
52: 1215–1221.
39. Carr S., Mbanya J.C., Thomas T. Increase in glomerular
filtration rate in patients with insulin dependent diabetes and
elevated erythrocyte sodium — lithium countertransport.
N. Engl. J. Med. 1990; 322: 500–505.
40. Takawaki S., Kuro-o M., Hiroi Y. Activation of Na+/H+ antiport (NHE1) gene expression during growth hypertrophy and
proliferation of the rabbit cardiovascular system. J. Mol. Cell
Cardiol. 1995; 27: 729–742.
41. Lurbe M., Fioretto P., Mauer M. Growth phenotype of cultured skin fibroblasts from IDDM patients with and without
nephropathy and overactivity of the Na+/H+ antiporter. Kidney Int. 1996; 50: 1684–1693.
42. Advani A., Marshall S., Dunn S., Thomas T. Altered tropomyosin protein expression in type 2 diabetes and microalbuminuria. Diabetes 2003; supl. 1: A183.
43. Trelewicz P., Gumprecht J., Żukowska-Szczechowska E.,
Grzeszczak W., Moczulski D., Liszka M. Aktywność kotransportu sodowo-litowego w erytrocytach u chorych na cukrzycę typu 1 powikłaną nefropatią w stadium niewydolności
nerek. Pol. Arch. Med. Wewn. 1997; 97: 527–533.
44. Batlle D. Clinical Cellular markers of diabetic nephropathy.
Kidney Int. 2003; 63: 2319–2330.
45. Lurbe M., Fioretto P., Mauer M. Growth fenotype of cultured
skin fibroblasts from IDDM patients with nephropathy and
overactivity of the Na+/H+ antiporter. Kidney Int. 1996; 50:
1684–1693.
46. Hout S.J., Aronson P.S. Na+/H+ exchanger its role in essential hypertension and diabetes mellitus. Diabetes Care 1991;
14: 521–535.
47. Travisan R., Fioretto P., Barbarosa J., Mauer M. Insulin-dependent diabetic sibling pairs are concordant for sodium-hydrogen antiporter activity. Kidney Int. 1999; 55: 2383–2389.
48. Dansh F.R., Ye M., Salami S. Temporal profile of serum-induced
S-phase entry and retinoblastoma protein phosphorylation in
human skin fibroblasts. Kidney Int. 1999; 56: 1282–1285.
49. LaPointe M., Battle D. Cultured skin fibroblasts as an in vitro
model to assess phenotypic features in subjects with diabetic nephropathy. Am. J. Kidney 2001; 38: 646–648.
50. Chan F., Zhang J., Shapiro D., Winoto D. Identification of
human and mouse p19, a novel CDK4 and CDK6 inhibitor
with homology to p16 INK4a. Mol. Cell Biol. 1991; 15: 2682–
–2688.
51. Coleman K., Wautlet B.S., Morrisey D. Identification of CDK4
sequences involved in cyclin D1 and p16 binding. J. Biol.
Chem. 1997; 272: 18869–18874.
52. Nosadini R., Brocco E., Faronato P., Sfriso A., Mudlo B.,
Frogato F. Clustering of abnormalities in albumin excretion
rate (AER) in families of type 2 diabetic patients. Diabetologia 1996; supl. 39: A298.
53. Watts G.F., Tonb N., Gant V., Vilson I., Show K.M. The immunogenetics of early nephropathy in insulin — dependent
diabetes: association between the HLA-2 antigen and albuminuria. Q. J. Med. 1992; 83: 461–471.
54. Pyke D.T.R. Diabetic retinopathy in identical twins. Diabetes
1973; 22: 613–618.
55. Doria A., Warram J.H., Krolewski A.S. Genetic susceptibility to
nephropathy in insulin dependent diabetes: from epidemiology
to molecular genetics. Diabetes Metab. Rev. 1995; 11: 1–28.
56. Raffel L.J., Vadheim L.M., Roth M.P., Klein R., Mass S.E.,
Rotter J.I. The 5’ insulin gene polymorphism and the genetics of vascular complications in type I (insulin-dependent)
diabetes mellitus. Diabetologia 1991; 34: 680–683.
57. Indner T.H., Njolstad P.R., Horikawa Y. A novel syndrome of
diabetes mellitus, renal dysfunction and genital malformation associated with a partial deletion of the pseudo-POU
domain of hepatocyte nuclear factor-1b. Hum. Mol. Genet.
1999; 8: 2001–2008.
58. Iwasaki N., Babazono T., Tomonaga O., Ogata M., Yokokawa H., Iwamoto Y. Mutations in the hepatocyte nuclear factor-1b (MODY5) gene are not a major factor contributing to
end-stage renal disease in Japanese people with diabetes
mellitus. Diabetologia 2001; 44: 127–128.
59. Barbosa J., Saner B. Do genetics play a role in the pathogenesis of diabetic microangiopathy? Diabetologia 1984;
27: 487–492.
60. Jeunemaitre X., Rigat B., Charru A., Houot A.M., Soubrier F.,
Corvol P. Sib pair linkage analysis of renin gene haplotypes
in human essential hypertension. Hum. Genet. 1992; 88:
301–306.
61. Gaillard I., Clauser E., Corvol P. Structure of human angiotensinogen gene. DNA 1989; 8: 87–99.
62. Caulfield M., Lavender P., Farrall M. Linkage of the angiotensinogen gene to essential hypertension. N. Engl. J. Med.
1994; 330: 1629–1633.
63. Hata A., Namikawa C., Sasaki M., Sato K., Nakamura T.,
Tamura K. Angiotensinogen as a risk factor for essential
hypertension in Japan. J. Clin. Invest. 1994; 93: 1285–1287.
64. Azizi M., Hallouin M.C., Jeunemaitre X., Guyene T.T., Menard J.
Influence of the M235T polymorphism of human angiotensinogen (AGT) on plasma AGT and renin concentrations after
ethinylestradiol administration. J. Clin. Endocr. Metab. 2000;
85: 4331–4337.
65. Tarnow L., Cambien F., Rossing P., Nielsen F.S., Hansen B.V.,
Ricard S. Angiotensinogen gene polymorphism in patients
with diabetic nephropathy. Diabetes 1996; 45: 367–369.
66. Fogarty D.G., Harron J.C., Hughes A.E., Nevin N.C., Doherty C.C., Maxwell A.P. A molecular variant of angiotensinogen is associated with diabetic nephropathy. Diabetes 1996;
45: 1204–1208.
67. Zychma M.J., Żukowska-Szczechowska E., Lącka B.I.,
Trautsolt W.H., Szydłowska I., Górczynska S. Angiotensinogen M235T, chymase gene CMA/B polymorphisms are not
associated with nephropathy in type II diabetes. Nephrol.
Dial. Transplant. 2000; 15: 1965–1970.
68. Grzeszczak W., Zychma M., Łącka B., Żukowska-Szczechowska E. Angiotensin I-converting enzyme gene polymorphisms: relation to nephropathy in patients with non-insulin
dependent diabetes mellitus. J. Am. Soc. Nephrol. 1998; 9:
1664–1669.
69. Chowdhury T.A., Dronsfield M.J., Kumar S., Gough S.L.C.,
Gibson S.P., Khatoon A. Examination of two genetic polymorphisms within the renin-angiotensin system: no evidence
for an association with nephropathy in IDDM. Diabetologia
1996; 39: 1108–1114.
70. Ringel J.B., Kunz R., Distler A., Sharma A.M. Genetic variants of the renin-angiotensin system, diabetic nephropathy
and hypertension. Diabetologia 1997; 40: 193–199.
71. Rigat B., Hubert C., Alhenc-Gelas F., Cambien F., Corvol P.,
Soubrier F. An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin
I-converting enzyme gene accounting for half the variance of
serum enzyme levels. J. Clin. Invest. 1990; 86: 1343–1346.
72. Schmidt S., Giesel R., Bergis K.H., Strojek K., Grzeszczak
W., Ganten D. Angiotensinogen gene M235T polymorphism
is not associated with diabetic nephropathy. Nephrol. Dial.
Transpl. 1996; 11: 1755–1761.
www.ddk.viamedica.pl
391
Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna rok 2003, tom 3, nr 5
73. Mattei M.G., Hubert C., Alhenc-Gelas F., Foeckel N., Corvol P.,
Soubrier F. Angiotensin-I converting enzyme gene is on chromosome 17. Cytogenet. Cell Genet. 1989; 51: 1041–1043
(streszczenie).
74. Ueda S., Elliot H.L., Morton J.J., Connell J.M.C. Enhanced
pressor response to angiotensin I in normotensive men with
the deletion genotype (DD) for angiotensin converting enzyme.
Hypertension 1995; 25: 1266–1269.
75. Van Der Kleij F.G.H., De Jong P.E., Henning R.H., De Zeeuw D.,
Navis G. Enhanced responses of blood pressure, renal function, and aldosterone to angiotensin I in the DD genotype
are blunted by low sodium intake. J. Am. Soc. Nephrol. 2002;
13: 1025–1033.
76. Chowdhury T.A., Dyer P.H., Kumar S., Gough S.C.L., Gibson S.P., Rowe B.R. Lack of association of angiotensin II
type 1 receptor gene polymorphism with diabetic nephropathy in insulin — dependent diabetes mellitus. Diabet. Med.
1997; 14: 837–840.
77. Parving H., Jacobsen P., Tarnow L., Rossing P., Lecrf L.,
Poirer O. Effect of deletion polymorphism of angiotensin converting enzyme gene on progression of diabetic nephropathy during inhibition of angiotensin converting enzyme: observational follow up study. Br. Med. J. 1996; 313: 591–594.
78. Moczulski D., Rogus J.J., Antonellis A., Warram J.H.,
Krolewski A. Major susceptibility locus for nephropathy in
type 1 diabetes on chromosome 3q. Results of novel discordant sib-pair analysis. Diabetes 1998; 47: 1164–1169.
79. Penno G., Chaturvedi N., Talmud P.J., Controneo P., Manto A.,
Nannipieri M. Effect of angiotensin converting enzyme (ACE)
gene polymorphism on progression of renal disease and
the influence of ACE inhibition in IDDM patients. Diabetes
1998; 47: 1507–1511.
80. Canani L., Costa L., Gross J. The Association of angiotensin
converting enzyme (ACE) insertion/deletion (I.D) polymorphism and the presence of diabetic nephropathy (DN) in
patients with type 2 diabetes mellitus (DM) according to the
duration of diabetes. Diabetes 2003; supl. 1: A479.
81. Herrmann S.M., Ringel J., Wang J.G., Staessen J.A., Broud E.
Peroxisome proliferator — activated receptor d2 polymorphism Pro 12 Ala is associated with nephropathy in type 2
diabetes. The Berlin Diabetes Mellitus (BeDiaM) Study. Diabetes 2002; 51: 2653–2657.
82. Caramori M.L., Canani L.H., Costa L., Luiz J. The peroxisome proliferation-activated receptor-g 2 (PPAR-g) Pro12Ala
polymorphism is associated with decreased risk of advanced
diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes mellitus (DM2). Diabetes 2003; supl. 1: A49.
83. Roussel R., Jeunemaitre X., Hadjadj S., Marre M. Atrial natriuretic peptide gene (ANP) and nephropathy in type 1 diabetes. Diabetes 2002; supl. 2: A189.
84. Zanchi A., Wantman M., Moczulski D.K., Warram J.H. Genetic susceptibility to diabetic nephropathy in IDDM is related to polymorphism in the endothelial nitric oxide synthase
(eNOS) gene. Diabetes 1998; supl. 47: A52.
85. Saucha W., Grzeszczak W., Skwarna B. Polimorfizm genu
endoteliny-1 i receptora endoteliny typu A a rozwój nefropatii
u chorych na cukrzycę typu 2. Diab. Dośw. Klin. 2002; 2: 221–230.
86. Krolewski A., Tryggvason K., Warram J., Laffel L., Houseman D.
Diabetic nephropathy and polymorphism in the gene coding for
the alpha 1 chain of collagen IV. Kidney Int. 1990; 37: 510–512.
87. Deckert T., Feldt-Rasmussen B., Borch-Johnsen K., Jensen T,
Kafoed-Enevoldsen A. Albuminuria reflects widespread vascular damage: the Steno hypothesis. Diabetologia 1989; 32:
219–226.
88. Liu L., Xiang K., Zheng T., Zhang R., Li M., Li J. Synergistic
effect between HSPG and ApoE gene polymorphism in type
2 diabetic nephropathy. Diabetes 2003; supl. 1: A188.
89. Hansen P.M., Chowdhury T.A., Deckert T., Hellgren A., Bain S.C,
Pociot F. Genetic variation of the heparan sulphate proteoglycan gene (perlecan gene). Association with albumin excretion in IDDM patients. Diabetes 1997; 46: 1658–1659.
392
90. Patel A., Ratanachaiyarang S., Millward B.A., Demaine A.G.
Polymorphisms of the aldose reductase locus (ALR2) and
susceptibility to diabetic microvascular complications.
Adv. Exp. Med. Biol. 1993; 325: 328–332.
91. Heesom A.E., Hibberd M.L., Millward A., Demaine A.G. Polymorphism in the 5’-end of the aldose reductase gene is
strongly associated the development of diabetic nephropathy in type I diabetes. Diabetes 1997; 46: 287–291.
92. Shah V.O., Scavini M., Nikolic J., Sun Y., Vai S., Griffith J.K.
Z-2 microsatellite allele is linked to increased expression of
the aldose reductase gene in diabetic nephropathy. J. Clin.
Endocrinol. Metab. 1998; 83: 2886–2891.
93. Yang B., Millward B.A., Demaine A.G. Evidence for functional differences between the microvascular complications
Z-2/C-106 susceptibility and Z+2/T-106 protective promoter
region polymorphisms of the aldose reductase gene. Diabetes 2002; supl. 2: A36.
94. Wang Y., Ng M.C.I., Lee S.C., So W.Y., Tong P.C.Y., Cockram C.S. The association between a CA repeat and promoter polymorphism of aldose reductase gene and diabetic
complications. Diabetes 2002; supl. 2: A184.
95. Chowdhury T.A., Kumar S., Dyer P.H., Gough S.L.C., Dronsfield M.J., Gibson S.P. Association of apolipoprotein e2
allele with diabetic nephropathy in subjects with insulin
dependent diabetes mellitus. Diabetes 1997; 47: 278–280.
96. Werle E., Fiehn W., Hasslacher C. Apolipoprotein E polymorphism and renal function in German type 1 and type 2
diabetic patients. Diabetes Care 1998; 21: 994–998.
97. Eto M., Saito M., Kume Y. i wsp. Apolipoprotein E genetic
polymorphism, remnant lipoproteins and nephropathy in type
2 diabetic patients. Am. J. Kid. Dis. 2002; 40: 243–251.
98. Araki S.I., Koya D., Makiishi T., Kashiwagi A., Haneda M.
ApoE polymorphism and the progression of diabetic nephropathy in Japanese subjects with type 2 diabetes mellitus:
results of the prospective observational follow-up study. Diabetes 2003; supl. 1: A183.
99. Boizel R., Benhamou P.Y., Corticelli P., Valenti K., Bosson J.L.,
Halimi S. ApoE polymorphism and albuminuria in diabetes
mellitus: a role for LDL in the development of nephropathy
in NIDDM? Nephrol. Dial. Transpl. 1998; 13: 72–75.
100. Neugebauer S., Baba T., Watanabe T. Methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphism as a risk factor for diabetic nephropathy in NIDDM patients (letter). Lancet 1998;
354: 454–459.
101. Zychma M., Gumprecht J., Grzeszczak W., Żukowska-Szczechowska E., ESRDSG The methylenetetrahydrofolate reductase gene C677T polymorphism, plasma homocysteine and
falate in end-stage disease dialysis and non-dialysis patients.
Nephron 2002; 92: 235–239.
102. Bluthner M., Bruntgens A., Schmidt S., Strojek K., Grzeszczak W., Ritz E. Association of methylenetetrahydrofolate
reductase gene polymorphism and diabetic nephropathy in
type 2 diabetes? Nephrol. Dial. Transplant. 1999; 14: 56–57.
103. Buraczyńska M., Książek P., Bednarek-Skublewska A.,
Nowicka T., Książek A. The C677T methylenetethrahydrofolate reductase gene polymorphism in diabetic nephropathy patients. Nephrol. Dial. Transplant. 2002; supl. 1: A218.
104. Młynarska A., Witas H.W., Młynarski R. PAI-1 gene polymorphism may be involved in retinopathy and microalbuminuria in children with type 1 diabetes. Diabetologia 1998;
supl. 1: A295.
105. Moczulski D., Grzeszczak W., Gawlik B. Role of haemochromatosis 282 Y and H63D mutatiens in HFE gene in development of type 2 diabetes and diabetic nephropathy. Diabetes Care 2001; 24: 1184–1191.
106. Gutierrez C., Vedrell J., Pastor R., Broch M., Llor C., Simon I.
GLUT1 gene polymorphism in non-insulin-dependent diabetes mellitus: genetic susceptibility relationship with cardiovascular risk factors and microangiopathic complications
in a Mediterranean population. Diabetes Res. Clin. Pract.
1998; 41: 113–120.
www.ddk.viamedica.pl
Władysław Grzeszczak, Wczesne markery nefropatii cukrzycowej
107. Liu Z.H., Guan T.J., Li L.S. Glucose transporter (GLUT1) allele (XbaI-) associated with nephropathy in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Kidney Int. 1999; 55: 1843–1848.
108. Grzeszczak W., Moczulski D., Zychma M., Żukowska-Szczechowska E., Trautsolt W., Szydłowska I. Role of GLUT1 gene
in susceptibility to diabetic nephropathy in type 2 diabetes.
Kidney Int. 2001; 59: 631–636.
109. Hodgkinson A.D., Millward B.A., Demaine A.G. Polymorphisms
of the glucose transporter (GLUT1) gene are associated with
diabetic nephropathy. Kidney Int. 2001; 59: 985–989.
110. Tarnow L., Grarup N., Hansen T., Parwing H.H., Pedersen O.
Diabetic microvascular complications are not associated
with two polymorphisms in the GLUT-1 and PC-1 genes regulating glucose metabolism in Caucasian type 1 diabetic
patients. Nephrol. Dial. Transplant. 2001; 16: 1653–1656.
111. Ng D.P.K., Canani L., Araki S., Smiles A., Moczulski D.,
Warram J.H. Minor effect of GLUT1 polymorphisms on susceptibility to diabetic nephropathy in type 1 diabetes. Diabetes 2002; 51: 2264–2269.
112. Hodgkinson A., Page T., Millward B., Damaine A. Polymorphism in the flanking region of the glucose transporter gene-1
is associated with nephropathy in patients with type 1 diabetes mellitus. Diabetes 2003; supl. 1: A186.
113. Pinizzotto M., Castillo E., Fiaux M., Temler E., Gaillard R.C.
Paraoxonase 2 polymorphisms are associated with nephropathy I type II diabetes. Diabetologia 2001; 44: 104–107.
114. Beer S., Golay S., Izzo P. i wsp. Microvascular dysfunction
is associated with PON2 148 and PON2 311 polymorphisms
in type 2 diabetes. Diabetes 2003; supl. 1: A248.
115. Convay B.R., Fogarty D., Murphy M., Brady H.R., Maxwell A.P.
An A-579G polymorphism in the promotor region of the
116.
117.
118.
119.
120.
121.
122.
caldesmon gene is associated with diabetic nephropathy.
Nephrol. Dial. Transplant. 2002; supl. 1: 25.
Summers A., Fraser D., Bell D., Bloodworth L., Ralph S.,
Mathieson P. VEGF polymorphisms and diabetic nephropathy. Nephrol. Dial. Transplant. 2002; supl. 1: 25.
Costanzo B.V., Trischitta V., Di Paola R., Spampinato D.,
Pizuti A., Vigneri R. The Q allele variant (Gln121) of membrane
glycoprotein PC-1 interacts with insulin receptor and inhibits signaling more effectively than the common K allele variant (Lys121). Diabetes 2001; 50: 831–836.
Gu H.F., Almgren P., Lindholm E., Frittitta L., Pizzuti A.,
Trischitta V. Association between the human glycoprotein
PC-1 gene and elevated glucose and insulin levels in
a paired-siblings analysis. Diabetes 2000; 49: 1601–1603.
De Cosmo S., Argiolas A., Miscio G. A PC-1 aminoacid-variant (K121Q) is associated with faster progression of renal
disease in patients with type 1 diabetes and albuminuria.
Diabetes 2000; 49: 521–524.
De Cosmo S., Miscio G., Zucaro L., Margaglione M., Argiolas A., Thomas S. The role of PC-1 and ACE genes in diabetic nephropathy in type 1 patients: evidence for a polygenic control of kidney disease progression. Nephrol. Dial.
Transplant. 2002; 17: 1402–1407.
Pasierb M., Moczulski D., Pawlak J., Górczyńska-Kosiorz S.,
Żukowska-Szczechowska E., Grzeszczak W. Zależność
predyspozycji do nefropatii cukrzycowej od polimorfizmu
w genie CASR. Diab. Dośw. Klin. 2002; 2: 295–298.
Mlynarski W., Smiles A., Bochenski J., Wolkow P., Warram J.,
Krolewski A. Sequence differences in genes encoding
chomokines and their receptors may contribute to end-stage
renal disease in type 1 diabetes. Diabetes 2003; supl. 1: A483.
www.ddk.viamedica.pl
393